2 et 3. Notions d’immunologie: Système immunitaire Flashcards
1
Q
Antigène
A
Toute substance reconnue comme étrangère par le système immunitaire d’un organisme animal
2
Q
Système immunitaire
A
Ensemble des cellules et organes impliqués dans la réponse immunitaire
3
Q
Immunologie
A
Science qui étudie les réactions d’un organisme animal vis-à-vis des substances reconnues comme étrangères (antigènes)
4
Q
Réponse immunitaire
A
Acquisition de propriétés nouvelles par un organisme animal suite à une immunisation
5
Q
Immunisation
A
Mise en contact du système immunitaire avec un antigène
6
Q
Quelle est la première expérience
A
Réponse à médiation humorale
7
Q
Exp 1: jour 0 (2)
A
- Prélèvement chez un cobaye adulte normal d’un échantillon de sang (sérum)
- Injection à l’animal par voie intraveineuse (i.v.) d’une protéine étrangère, la S.A.H. (sérum albumine humaine)
8
Q
Exp 1: jour 0 observations (2)
A
- Le sérum de l’animal mis en présence de l’antigène (S.A.H.) dans un tube ne donne aucune réaction visible
- L’animal remis dans sa cage après l’injection ne présente aucune réaction anormale
9
Q
Exp 1: trois semaines plus tard (2)
A
- Nouveau prélèvement chez le même cobaye d’un échantillon de sang (sérum)
- Seconde injection à l’animal, par voie intraveineuse (i.v.), de la même protéine étrangère (S.A.H.)
10
Q
Exp 1: trois semaine plus tard observations (3)
A
- Le sérum de l’animal mis en présence de l’antigène (S.A.H.) donne un précipité blanchâtre dans le tube
- L’animal remis en cage après l’injection montre des signes d’agitation, puis des spasmes bronchiques et une détresse respiratoire
- Les symptômes s’intensifient et l’animal meurt en quelques minutes
11
Q
Exp 1: interpretations (4)
A
- Choc anaphylactique
- L’injection à un animal d’une protéine étrangère (inoffensive) a provoqué chez lui l’apparition de propriétés
- In vitro: par la capacité du sérum, contenant des anticorps d’isotype IgG anti-S.A.H., à précipiter avec cette protéine étrangère
- In vivo: In vivo, par l’apparition d’une réaction d’hypersensibilité médiée par des anticorps d’isotype IgE anti-S.A.H., fatale pour l’animal dans les conditions expérimentales utilisées ici - À l’aide de contrôles appropriés, il est possible de démontrer que l’acquisition de ces propriétés nouvelles est spécifique de la substance injectée à l’animal au début de l’expérience.
- De plus, cette propriété nouvelle spécifique a pu être mise en évidence à partir du sérum de l’animal: il s’agit donc d’une réponse à médiation humorale médiée par des anticorps.
12
Q
Quelle est l’experience 2?
A
Réponse à médiation cellulaire
13
Q
Exp 2: jour 0 (1)
A
Utilisation de deux cobayes adultes normaux; l’un est injecté avec du B.C.G.1 et l’autre est non injecté
14
Q
Exp 2: jour 0 observations (1)
A
Les deux animaux, remis dans leur cage après l’injection, ne présentent aucune réaction anormale
15
Q
Exp 2: 6 semaines plus tard (1)
A
Injection aux deux mêmes cobayes de la tuberculine2 par voie intra-dermique (i.d.)
16
Q
Exp 2: 6 semaines plus tard observations (2)
A
- Chez le cobaye qui n’a pas été préalablement injecté avec le B.C.G., cette injection ne provoque aucune réaction
- Chez le cobaye qui a déjà reçu le B.C.G., on observe au site d’injection de la tuberculine une réaction qui se manifeste par une rougeur et une induration, atteignant un maximum environ 48h après l’injection et disparaissant progressivement sans laisser de traces
17
Q
Exp 2: 10 jours plus tard (1) (après 6 semaines)
A
Injection aux deux mêmes cobayes de bacilles tuberculeux virulents
18
Q
Exp 2: 10 jours plus tard (1) (après 6 semaines) observations (2)
A
- Chez le cobaye qui n’a pas été préalablement injecté avec le B.C.G., cette injection entraînera une infection tuberculeuse et, éventuellement, la mort de l’animal
- Le cobaye ayant déjà reçu le B.C.G. survivra
19
Q
Exp 2: interpretations (3)
A
- Les observations décrivent le phénomène de résistance à la tuberculose. L’injection à un animal d’une substance étrangère, en l’occurrence le B.C.G., a provoqué chez l’animal l’apparition de propriétés nouvelles, mises en évidence par une réaction locale à la tuberculine et par une résistance à l’infection tuberculeuse
- À l’aide de contrôles appropriés, il est possible de démontrer que l’acquisition de ces propriétés nouvelles est spécifique au bacille injecté à l’animal au début de l’expérience
- De plus, cette propriété nouvelle spécifique ne peut être mise en évidence à partir du sérum de l’animal, mais uniquement à partir des cellules lymphoïdes: il s’agit d’une réponse à médiation cellulaire
20
Q
Diversité de la réponse immunitaire adaptative
A
Un animal peut acquérir des propriétés nouvelles et spécifiques vis-à-vis d’antigènes selon deux mécanismes distincts: la réponse humorale et la réponse cellulaire
21
Q
Réponse humorale
A
- Produits se retrouvent en circulation sous forme de protéines qui reconnaissent spécifiquement les antigènes extra cellulaires (ANTICORPS)
- Lymphocytes B (différenciation dans la moelle osseuse chez les mammifères) sont les précurseurs des plasmocytes, lesquels sécrètent des protéines, les anticorps, capables de réagir spécifiquement avec les antigènes qui ont induit leur synthèse
22
Q
Réponse cellulaire
A
- Des lymphocytes T sensibilisés de manière spécifique vis-à-vis des antigènes sont retrouvés en circulation dans l’organisme
- Derrière le polymorphisme des réactions immunitaires adaptatives, on retrouve un dénominateur commun: l’acquisition de propriétés nouvelles et spécifiques (humorales ou cellulaires) vis-à-vis de substances qui sont reconnues comme étrangères (antigènes)
23
Q
Humoral immunity
A
B lymphocytes secrete antibodies that eliminate extracellular microbes. In cell-mediated immunity, T lymphocytes either activate macrophages to destroy phagocytosed microbes or kill infected cells
24
Q
Immunité inné et adaptative
A
Évènement qui se produisent suite à l’introduction d’antigène dans l’organisme
25
Immunité innée (3)
1. Réponse non-spécifique (premier événement)
2. Seule réactions chez les invertébrés (pas d'immunité spécifique)
3. L’efficacité des mécanismes de défense contre l’infection est variable selon l’agent microbien en cause. Pour celle raison, l’immunité spécifique adaptative doit entrer en jeu dans un deuxième temps pour le contrôle efficace de plusieurs agents microbiens
26
Première ligne de défense immunité innée (3)
1. Inflammation: augmentation de la perméabilité vasculaire (tumor, rubor, calor, dolor) et attirance localement de phagocytes (chimiotactisme) qui migrent de la circulation vers les tissus en traversant l’endothélium vasculaire (diapédèse)
2. Phagocytoses: polymorphonucléaires neutrophiles (PMNs) et macrophages
3. Cellules NK (natural killer) et système complément
27
Immunité adaptative (3)
1. Réponse spécifique (deuxième événement)
2. La seconde ligne de défense reflète l’acquisition de propriétés nouvelles spécifiques, soit humorales, soit cellulaires, et, dans certains cas, à la fois humorales et cellulaires
3. Ces réactions sont médiées par les cellules propres au système immunitaire: les cellules du système lymphoïde
28
Réaction d'anticorps (réponse humorale)
Détruit l'agent infectieux ou neutralise les récepteurs qui permettent à cet agent de pénétrer dans la cellule (neutralisé son inafectivité)
S’il s’agit d’une toxine produite par l’agent infectieux, cette toxine peut être neutralisée par l’anticorps et ainsi devenir inoffensive
29
Action des lymphocytes T (2)
1. Soit détruire l’antigène avec lequel ils viennent en contact (cytotoxicité)
2. Soit sécréter des médiateurs chimiques non-spécifiques (cytokines). Parmi les nombreuses cytokines, certaines stimulent le chimiotactisme (chimiokines), d’autres activent les macrophages, etc., ce qui stimule les capacités de défense de l’organisme
30
Ontogenèse
Développement de l’individu depuis la fécondation jusqu’à l’âge adulte
31
Organes lymphoïdes centraux (3)
À partir du sac vitellin, les cellules souches hématopoïétiques migrent vers le foie, la rate, et la moelle osseuse; des cellules souches seront ensuite retrouvées dans la moelle osseuse pendant toute la vie de l’individu
32
Cellules souches hématopoïétiques de la moelle osseuse
Précurseurs de toutes les lignées cellulaires sanguines et cellules du sytème immunitaire et lymphocytes par différenciation et pas prolifération
33
Lignées cellulaires sanguines (5)
1. Globules rouges (érythrocytes)
2. Granulocytes (neutrophiles, éosinophiles, basophiles)
3. Monocytes (précurseurs des macrophages tissulaires)
4. Lymphocytes
5. Plaquettes
34
Cellule blastique
Cellules peu différenciées
35
Organes lymphoïdes (2)
1. Thymus
2. Bourse de Fabricius (chez les oiseaux)
36
Cellules lymphoïdes de la moelle osseuse colonisant le thymus
Elles vont se prolifère et différencier pour donner naissance aux lymphocytes T (thymo-dépendants)
37
Cellules lymphoïdes de la moelle osseuse colonisant la bourse de Fabricius
Elles vont se proliférer et se différencier pour donner naissance aux lymphocytes B (Burso-dépendants)
38
Multiplication des lymphocytes B ou T
S'effectue en absence d'antigène (indépendante d'antigène)
39
Récepteurs de surfaces des lymphocytes B et T
- BCR et TCR
- Permettent de reconnaitre spécifiquement une seule structure antigénique
40
Organes lymphoïdes periheriques (6)
1. Ganglions lymphatiques
2. Rate
3. Amygdales
4. Plaques de Peyer
5. Appendice caecal
6. Toute autre collection lymphoïde moins importante retrouvée dans l’organisme
41
Site de rencontre des lymphoïdes et les antigènes
Organes lymphoïdes périphériques
42
Réponse immunitaire cellulaire suite la la rencontre des lymphocytes T avec antigènes
La rencontre de l’antigène avec un lymphocyte T naïf possédant un récepteur de surface (TCR) capable de le reconnaître amènera une prolifération et une différenciation en lymphocytes T sensibilisés (effecteurs), qui seront les cellules effectrices de la réponse immunitaire cellulaire, ainsi qu’en lymphocytes T mémoires qui confèrent une immunité à long terme
43
Réponse immunitaire humorale suite à la rencontre des lymphocytes B avec antigènes
- La rencontre de l’antigène avec un lymphocyte B naïf possédant un récepteur de surface (BCR) capable de le reconnaître amènera une prolifération et une différenciation en plasmocytes
- Une partie des lymphocytes B stimulés par l’antigène se différencie en lymphocytes B mémoires, responsables de l’immunité à long terme
44
Plasmocytes
Usines de synthèse protéique: ces protéines sont les anticorps
Tous les anticorps produits par un même plasmocyte sont identiques et ne peuvent réagir qu’avec une seule structure antigénique
45
Théorie de la sélection clonale
- Proposée par Burnet
- Chaque antigène correspond une famille (ou clone) de lymphocytes B et/ou T porteurs de récepteurs spécifiques pour cet antigène
- Ces clones se développent en l’absence de l’antigène dans les organes lymphoïdes centraux. Les clones ayant la capacité de réagir contre les antigènes propres de l’individu sont des « clones interdits » et seraient normalement éliminés.
46
Role d'antigène selon la théorie clonale
Sélectionner le ou les clones capables de le reconnaître
Cette sélection s’effectue dans les organes lymphoïdes périphériques et engendre, par prolifération et différenciation du ou des clones sélectionnés (expansion clonale) la réponse immunitaire spécifique
47
Clonal selection
1. Lymphocyte clones with diverse receptors arise in generative lymphoid organs
2. Clones of mature lymphocytes specific for may antigens enter lymphoid tissues
3. Antigen-specific clones are activated (selected) by antigens
4. Antigen-specific immune responses occur
48
La maturation des lymphocytes B se fait où?
Dans la moelle osseuse
49
Que se passe-t-il lors de la maturation des lymphocytes B?
- Acquièrent des récepteurs de surface capables de reconnaître spécifiquement un antigène donné
- Ces récepteurs sont des molécules protéiques qui sont attachées par leur fragment Fc à la membrane plasmique
- Les récepteurs sont mobiles à la surface de la membrane et leur mouvement peut se comparer à celui d’un bouchon de liège flottant sur l’eau
50
Phases of humoral immune responses
Naive B lymphocytes recognize antigens, and under the influence of helper T cells and other stimuli, the B cells are activated to proliferate, giving rise to clonal expansion, and to differentiate into antibody-secreting plasma cells. Some of the activated B cells undergo heavy chain isotype switching and affinity maturation, and some become long-lived memory cells.
51
Fonction de reconnaissance des immunoglobulines (Ig)
Constituée d’une région variable ayant la capacité de distinguer un nombre illimité de structures antigéniques distinctes
52
Fonction efficatrice des immunoglobulines (Ig)
- Portée exclusivement par le fragment Fc (portion constante de la chaine lourde) qui est indépendante de la fonction de reconnaissance;
- La fonction effectrice est relativement peu diversifiée et prend différentes formes: le passage trans-placentaire, la fixation tissulaire, l’opsonisation, la fixation du complément, etc.
53
Les isotypes (classes) d’immunoglobulines et leur fonction
- Défini par la structure primaire de sa chaîne lourde
- Chez l’espèce humaine, il existe 5 isotypes d’Ig;
(C’est-à-dire 5 types de chaînes lourdes associées à des chaînes légères)
- Toutes les isotypes d’Ig ont en commun une fonction de reconnaissance de l’antigène. Les propriétés effectrices de la molécule (portées sur le fragment Fc de la chaîne lourde) vont varier avec la structure de la chaîne lourde, donc vont varier d’un isotype à l’autre
54
Quels sont les 5 isotypes d’Ig
IgG, IgA, IgM, IgE et IgD.
55
Quel est le seul isotope Ig capable de traverser la paroi du placenta
IgG
56
Quel istotype retrouve-t-on le plus dans la circulation?
IgG
57
Quel istotype retrouve-t-on le moins dans la circulation?
IgE
58
LA RÉPONSE PRIMAIRE de mémoire immuno
- Lors de l’injection d’un antigène à un animal naïf (un animal qui n’a jamais rencontré l’antigène), il est possible d’observer, après une phase de latence de quelques jours, l’apparition d’anticorps dans le sérum
- Les anticorps de l’isotype IgM apparaissent les premiers, suivi des IgG
- La quantité d’anticorps augmente progressivement au fil des jours et des semaines qui suivent, pour atteindre un plateau (phase de croissance)
- Les IgM disparaissent après quelques mois et seuls les IgG persistent pour toute la vie
- La concentration d’anticorps présente dans le sérum décroît ensuite progressivement au fil des mois et des années (phase de décroissance)
59
LA RÉPONSE MÉMOIRE (SECONDAIRE OU ANAMNESTIQUE)
- Une deuxième injection du même antigène entraîne une élévation beaucoup plus rapide de la concentration des anticorps (le temps de latence est donc raccourci)
- La concentration d’anticorps atteinte est beaucoup plus élevée et persiste à long terme
60
LA RÉPONSE MÉMOIRE (SECONDAIRE OU ANAMNESTIQUE)
- Une deuxième injection du même antigène entraîne une élévation beaucoup plus rapide de la concentration des anticorps (le temps de latence est donc raccourci)
- La concentration d’anticorps atteinte est beaucoup plus élevée et persiste à long terme
61
La réponse humorale secondaire exige la commutation isotypique (isotype switching) d’IgM vers...
IgG, IgE ou IgA
62
La commutation isotypique survient suite à 1. ____________ mais pas 2. _____________.
1. l’exposition aux antigènes T-dépendants (protéïques)
2. aux antigènes T-indépendants (polysaccharides)
63
Ig heavy chain class (isotype) switching
- Antigen-stimulated B lymphocytes may differentiate into IgM antibody–secreting cells, or, under the influence of CD40 ligand (CD40L) and cytokines
- Some of the B cells may differentiate into cells that produce different Ig heavy chain isotypes
- All isotypes may function to neutralize microbes and toxins
- BAFF is a B cell–activating cytokine that may be involved in switching to IgA in T-independent responses
64
Features of antibody responses to T-dependent and T-independent antigen
T-dependent antigens (proteins) and T-independent antigens (nonproteins) induce antibody responses with different characteristics, largely reflecting the influence of helper T cells in the responses to protein antigens
65
Vaccination contre la diphtérie, la coqueluche, le tétanos, la polio et l’Haemophilus influenzae (vaccin DCaT-Polio-Hif)
- La vaccination est débutée à l’âge de 2 mois pour laisser le temps au système immunitaire de maturer chez le bébé et aux anticorps maternels d’être catabolisés
- Une seconde dose de vaccin est donnée à l’âge de 4 mois, et une troisième à 6 mois
- Une dose de rappel est donnée à 18 mois et une autre à l’entrée en milieu scolaire vers l’âge de 4 à 6 ans
- Ultérieurement, on recommande de donner une dose de rappel contre le tétanos tous les 10 ans
66
Diagnostic sérologique in vitro
Détecter et quantifier les anticorps présents en circulation
67
Les anticorps IgM
- Les premiers anticorps à apparaître suite à une infection appartiennent à l’isotype IgM. Il est donc possible de les détecter assez précocement.
- Les IgM disparaissent habituellement après quelques mois. Par conséquent, la présence dans le sérum d’anticorps IgM dirigés spécifiquement contre un agent infectieux permet de diagnostiquer une infection active ou récente.
- Cette technique est couramment utilisée pour le diagnostic de plusieurs infections: hépatite A et B, rougeole, rubéole, toxoplasmose.
68
Les anticorps IgG
- Les anticorps de 'isotope IgG apparaissent plus tardivement au cours de l’infection, sont en quantité plus abondante et persistent habituellement toute la vie.
- Les IgG protègent l’hôte contre une réinfection ultérieure par le même microorganisme.
- Les IgG sont recherchés dans les sérologies de dépistage.
- Pour déterminer si une femme enceinte est immunisée contre la rubéole (soit par la maladie naturelle ou la vaccination), la présence ou l’absence d’anticorps IgG anti-rubéole dans le sérum fournira la réponse. Si la présence d’anticorps est négative, il sera alors possible d’offrir à cette femme une vaccination après son accouchement.
69
L’électrophorèse des protéines plasmatiques les sépare en quatre principales catégories en fonction de leur migration dans un champ électrique:
+ albumine, alpha-globulines, beta-globulines, gamma-globulines -
70
Les gammaglobulines
- La quasi totalité des anticorps se retrouvent dans la fraction gamma des globulines humaines.
- Ces gammaglobulines peuvent être purifiées par des méthodes physico-chimiques.
71
Est-il possible de prévenir certaines infections en donnant des gammaglobulines soit avant ou après l’exposition à l’agent infectieux?
Oui
72
Les gammaglobulines sont utilisées pour conférer quoi?
Une immunité passive
73
Protection passive de la mère à l’enfant
- La synthèse d’IgG chez l’humain ne débute qu’après la naissance.
- Pendant la grossesse, les IgG maternels traversent le placenta vers la circulation fœtale.
- À la naissance, la concentration d’IgG dans le sérum du bébé est égale à la concentration dans le sérum de la mère.
- Une protection passive est donc transférée de la mère à l’enfant.
- Si la mère est immunisée contre la rougeole (soit par maladie antérieure ou vaccination), le bébé sera protégé lui aussi contre la rougeole.
- Cependant, cette protection n’est que temporaire. Les IgG de la mère transférées à l’enfant ont une demi-vie de 3 semaines. Cette immunité passive n’est donc pas permanente et l’enfant devra constituer sa propre mémoire immunologique.
- Le fœtus, s’il est exposé à une infection in utero, possède la capacité de synthétiser des IgM.
- Contrairement aux IgG, les IgM de la mère ne peuvent pas traverser le placenta.
- Si des anticorps IgM contre la rubéole sont retrouvés en circulation chez le bébé à la naissance, cela indique que ces anticorps ont été fabriqués par le bébé et que le bébé a subit une infection par ce virus pendant sa vie utérine.
- La recherche d’anticorps de type IgM possède donc une valeur diagnostique dans l’investigation d’une infection congénitale possible.
74
Le développement de la réponse immunitaire cellulaire
- Les lymphocytes T acquièrent lors de leur maturation dans le thymus des récepteurs de surface (TCR) capables de reconnaître spécifiquement un antigène donné.
- Il s’agit de molécules protéiques constituées de deux chaînes polypeptidiques différentes attachées à la membrane cellulaire et reliées entre elles par un pont disulfure (-S-S-).
- Une partie de chacune des chaînes est constante et une partie est variable.
- Il y a beaucoup d’analogies avec la structure des Ig, mais ce sont des protéines fonctionnellement différentes.
75
Comment un antigène peut etre reconnu par les récepteurs des lymphocytes T (TCR)?
- Il faut qu’il soit présenté aux lymphocytes T par des cellules présentatrices d’antigènes (APCs): les cellules dendritiques et les macrophages
- Il faut en outre que les APCs soient compatibles avec les lymphocytes T, c’est-à-dire que les lymphocytes T et les APCs possèdent les mêmes complexes majeurs d’histocompatibilité (MHC)
76
Properties of antibodies and TCR
- Antibodies (also called immunoglobulins) may be expressed as membrane receptors or secreted proteins
- TCRs only function as membrane receptors
- When immunoglogulin (Ig) or TCR molecules recognize antigens, signals are delivered to the lymphocytes by proteins associated with the antigen receptors
- The antigen receptors and attached signaling proteins form the B cell receptor (BCR) and TCR complexes
- Signaling requires the cross-linking of two or more receptors by binding to adjacent antigen molecules
77
Steps in the activation of T lymphocytes
1. Naive T cells recognize major histocompatibility complex (MHC)-associated peptide antigens displayed on antigen-presenting cells (APCs) and other signals
2. The T cells respond by producing cytokines, such as IL-2, and expressing receptors for these cytokines, leading to an autocrine pathway of cell proliferation
3. The result is clonal expansion of the T cells
4. Some of the progeny differentiate into effector cells, which serve various functions in cell-mediated immunity, and memory cells, which survive for long periods
78
The differentiation of naive CD4+ helper T cells into Th1, Th2 and Th17 effector cells
1. After activation by antigen and costimulators, naive helper T cells may differentiate into different subsets under the influence of cytokines produced at the site of activation
2. Cytokines that induce Th1 development include IL-12 (and IL-18), which are produced by microbe-activated antigen-presenting cells (APCs), such as dendritic cells and macrophages
3. Interferon-γ (IFN-γ) made by natural killer (NK) cells or by the responding T cells themselves also is critical for Th1 development
4. Th2 cells are induced by IL-4, which may be produced by the T cells themselves and by other cells, such as mast cells
5. Th17 differentiation is triggered by TGF-β, which can be made by many cell types, in the presence of inflammatory cytokines such as IL-6, IL-1, and IL-23, which may be produced by APCs
6. The major transcription factors that are involved in helper T cell differentiation are shown; these include T-bet (for Th1 cells), GATA-3 (for Th2 cells), and RORγt (for Th17 cells)
7. Other transcription factors that control these differentiation pathways include cytokine-activated STAT proteins (STAT, “signal transducers and activators of transcription”)
79
The functions of Th1 cells
Produce the cytokine interferon-γ (IFN-γ), which activates phagocytes to kill ingested microbes and stimulates the production of antibodies that promote the ingestion of microbes by the phagocytes. APC, antigen-presenting cell.
80
The functions of Th2 cells
Produce the cytokines IL-4, which stimulates the production of immunoglobulin E (IgE) antibody, and IL-5, which activates eosinophils. IgE participates in the activation of mast cells by protein antigens and coats helminths, and eosinophils destroy the helminths. Th2 cells stimulate the production of other antibody isotypes that may neutralize microbes and toxins but do not opsonize microbes for phagocytosis or activate complement by the classical pathway. APC, antigen presenting cell; IL, interleukin.
81
The functions of Th17 cells
Produce the cytokines IL-17, which induces production of chemokines and other cytokines from various cells, and these recruit neutrophils (and monocytes, not shown) into the site of inflammation. Some of the cytokines made by Th17 cells, notably IL-22, function to maintain epithelial barrier function in the intestinal tract and other tissues.
82
TGF-beta function
Functions mainly as an inhibitor of immune responses
83
Activation of CD8+ T cells (CTLs)
In some infections, APCs may ingest infected cells and present microbial antigens to CD8+ T cells and to CD4+ helper T cells. The helper T cells then produce cytokines that stimulate the expansion and differentiation of the CD8+ T cells. It also is thought that helper cells may activate APCs to make them competent at stimulating CD8+ T cells. A CD8+ T cell recognizes class I MHC–associated peptides and receives costimulatory signals if an APC harbors a cytoplasmic microbe.
APC, antigen-presenting cell; CTLs, cytotoxic T lymphocytes; MHC, major histocompatibility complex.
84
Les mécanismes effecteurs de la réponse cellulaire
Les lymphocytes T activés reconnaissent spécifiquement une structure antigénique donnée par leurs récepteurs de surface
85
Lymphocytes T activés peuvent agir sur l’antigène qu’ils reconnaissent par deux mécanismes:
1. La cytotoxicité directe
2. La libération de médiateurs solubles (cytokines)
86
The induction and effector phases of cell-mediated immunity
1. Induction of response: Naive CD4+ T cells and CD8+ T cells recognize peptides that are derived from protein antigens and presented by antigen-presenting cells in peripheral lymphoid organs. The T lymphocytes are stimulated to proliferate and differentiate, and effector cells enter the circulation.
2. Migration of effector T cells and other leukocytes to site of antigen: Effector T cells and other leukocytes migrate through blood vessels in peripheral tissues by binding to endothelial cells that have been activated by cytokines produced in response to infection in these tissues.
3. T cell effector functions: CD4+ T cells activate phagocytes to destroy microbes and CD8+ cytotoxic T lymphocytes (CTLs) kill infected cells.
87
Cell-mediated immunity against intracellular microbes
Effector T cells of the CD4+ Th1 subset recognize the antigens of microbes ingested by phagocytes and activate the phagocytes to kill the microbes and induce inflammation. Phagocyte activation and inflammation are responses to cytokines produced by the T cells. CD8+ T lymphocytes also produce cytokines that elicit the same reactions, but CD8+ T cells recognize microbial antigens in the cytoplasm of infected cells. CD8+ CTLs kill infected cells with microbes in the cytoplasm. CTLs, cytotoxic T lymphocytes.
87
Cell-mediated immunity against intracellular microbes
Effector T cells of the CD4+ Th1 subset recognize the antigens of microbes ingested by phagocytes and activate the phagocytes to kill the microbes and induce inflammation. Phagocyte activation and inflammation are responses to cytokines produced by the T cells. CD8+ T lymphocytes also produce cytokines that elicit the same reactions, but CD8+ T cells recognize microbial antigens in the cytoplasm of infected cells. CD8+ CTLs kill infected cells with microbes in the cytoplasm. CTLs, cytotoxic T lymphocytes.
88
Cytokine-mediated interactions between T lymphocytes and macrophages in cell-mediated immunity
APCs that encounter microbes secrete the cytokine IL-12, which stimulates naive CD4+ T cells to differentiate into IFN-γ–secreting Th1 cells and enhances IFN-γ production. IFN-γ activates the macrophages to kill ingested microbes. APC, antigen-presenting cell; IFN, interferon; IL, interleukin.
88
Cytokine-mediated interactions between T lymphocytes and macrophages in cell-mediated immunity
APCs that encounter microbes secrete the cytokine IL-12, which stimulates naive CD4+ T cells to differentiate into IFN-γ–secreting Th1 cells and enhances IFN-γ production. IFN-γ activates the macrophages to kill ingested microbes. APC, antigen-presenting cell; IFN, interferon; IL, interleukin.
89
Activation of macrophages by T lymphocytes
Effector T lymphocytes recognize the antigens of ingested microbes on macrophages. In response to this recognition, the T lymphocytes express CD40L, which engages CD40 on the macrophages, and the T cells secrete interferon-γ (IFN-γ), which binds to IFN-γ receptors on the macrophages. This combination of signals activates the macrophages to produce microbicidal substances that kill the ingested microbes. Activated macrophages also secrete cytokines that induce inflammation—tumor necrosis factor (TNF), interleukin-1 (IL-1), chemokines—and activate T cells (IL-12), and they express more MHC molecules and costimulators, which enhance T cell responses. The illustration shows a CD4+ T cell recognizing class II MHC–associated peptides and activating the macrophage, but the same reaction may be elicited by a CD8+ T cell that recognizes class I MHC–displayed peptides derived from cytoplasmic microbial antigens. MHC, major histocompatibility complex.
90
The balance between Th1 and Th2 cell activation determines the outcome of intracellular infections
Naive CD4+ T lymphocytes may differentiate into Th1 cells, which activate phagocytes to kill ingested microbes, and Th2 cells, which inhibit macrophage activation. The balance between these two subsets may influence the outcome of infections, as illustrated by Leishmania infection in mice and leprosy in humans. IFN, interferon; IL, interleukin; TNF, tumor necrosis factor.
91
Mechanisms of killing of infected cells by CD8+ CTLs
CTLs recognize class I MHC–associated peptides of cytoplasmic microbes in infected cells and form tight adhesions (“conjugates”) with these cells. Adhesion molecules, such as integrins, stabilize the binding of the CTLs to infected cells. The CTLs are activated to release (“exocytose”) their granule contents toward the infected cell (referred to as “targets” of CTL killing). The granule contents are taken into the target cell by receptor-mediated endocytosis, and granzymes are released into the cytoplasm by a perforin-dependent mechanism. Granzymes then induce apoptosis.
92
Rejet des greffes
- La réponse immunitaire cellulaire est le principal mécanisme par lequel les greffes d’organes ou de cellules hématopoïétiques sont rejetées
- L’administration de médicaments immunosuppresseurs prévient le rejet, mais il peut en résulter une vulnérabilité accrue aux infections
93
Mechanisms of graft rejection
- In hyperacute rejection, preformed antibodies react with alloantigens on the vascular endothelium of the graft, activate complement, and trigger rapid intravascular thrombosis and necrosis of the vessel wall
- In acute cellular rejection, CD8+ T lymphocytes reactive with alloantigens on graft endothelial cells and parenchymal cells cause damage to these cell types. Inflammation of the endothelium sometimes is called “endotheliitis.” Alloreactive antibodies also may contribute to vascular injury.
- In chronic rejection with graft arteriosclerosis, T cells reactive with graft alloantigens may produce cytokines that induce proliferation of endothelial cells and intimal smooth muscle cells, leading to luminal occlusion. This type of rejection probably is a chronic delayed-type hypersensitivity (DTH) reaction to alloantigens in the vessel wall.
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Défense anti-tumorale
- Les cellules tumorales (néoplasiques) possèdent à leur surfaces des antigènes (néoantigènes).
- Les lymphocytes T cytotoxiques CD8+ ont la capacité de reconnaître ces antigènes et donc de tuer les cellules néoplasiques. Il est probable que le phénomène de cancérisation au niveau cellulaire est assez fréquent et habituellement contrôlé par les mécanismes immunitaires. Le cancer ne surviendrait que lorsque les mécanismes de surveillance immunologique sont perturbés.
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Types of tumor antigens recognized by T cells
Tumor antigens that are recognized by tumor-specific CD8+ T cells may be mutated forms of normal self proteins, products of oncogenes or tumor suppressor genes, overexpressed or aberrantly expressed self proteins, or products of oncogenic viruses. Tumor antigens also may be recognized by CD4+ T cells, but less is known about the role that CD4+ T cells play in tumor immunity. CTL, cytotoxic T lymphocyte; EBNA, Epstein-Barr virus nuclear antigen; EBV, Epstein-Barr virus; gp100, glycoprotein of 100 KD; MHC, major histocompatibility complex.
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Induction of CD8+ T cell responses against tumors
CD8+ T cell responses to tumors may be induced by cross-priming (also called cross-presentation), in which the tumor cells or tumor antigens (or both) are taken up by dendritic cells, processed, and presented to T cells. In some cases, B7 costimulators expressed by these antigen-presenting cells (APCs) provide the second signals for the differentiation of the CD8+ T cells. The APCs may also stimulate CD4+ helper T cells, which may provide signals for CTL development. Differentiated CTLs kill tumor cells without a requirement for costimulation or T cell help. CTL, cytotoxic T lymphocyte.
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Défense contre les infections
- Une démonstration naturelle de l’importance de l’immunité cellulaire dans la défense contre les infections est le SIDA
- Le VIH infecte et détruit les lymphocytes T CD4+
- En l’absence de traitement antirétroviral efficace, le patient est vulnérable à une grande diversité d’infections opportunistes
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Dermatite de contact
- La dermatite de contact est une réaction eczémateuse à l’égard de diverses substances (antigènes). La réaction au niveau cutané des lymphocytes T sensibilisés par l’antigène entraîne une réaction inflammatoire par libération de cytokines.
- Certaines substances (DNCB = DiNitroChloroBenzène ou les groupements penta-décylcatéchols de l’herbe à puce) engendrent ce type de réaction chez à peu près tous les individus, alors que d’autres ne l’engendrent que chez certains individus prédisposés
