2- Elimination par biotransformation Flashcards
Phase 1 et 2 sont complémentaires et favorisent ? (2)
- l’élimination
- Activation de pro-drogues
Diminution liposlb permet (2)
- Molécule plus polaire
- facilite élimination dans milieux aqueux (urine/bile)
phase 1 ou ? (3)
phase 2 ou ? (3)
- oxydation (ajout grp polaire, exposition d’un grp polaire par hydrolyse/oxydation/réduction, CYP450)
- conjugaison (ajout molécule endogène
Sites de biotransformation
foie > intestin > cerveau > poumon> rein > peau
Caractéristiques du foie (4)
- Grandement perfusé
- 30% du débit cardiaque
- Perfusion (veine porte 75% et artère hépatique 25%)
- grande qt enzymes
3 déterminants de la biotransformation (qt du mx qui arrive jusqu’aux ENZ)
- liaison du mx aux prots. plasm.
- transporteurs mbraires
- Débit sanguin hépatique
Act. enz du foie : (2)
- régi par la cste de Michaelis menten et vélocité maximale
- CLi (capacité d’un système enzymatique à épurer un mx en absence de facteurs limitants)
CLh (équation?)
CLh= Q (Cin-Cout / Cin)
ou
CLh= débit hébatique * qt extrate
Transport transmbr:
Entrée ds la ¢
Sortie de la ¢
E:
- diffusion passive
- trsp mbr (OATP,OAT,OCT,NTCP)
S :
-trsp mbr (MDR1,MRP,BRCP)
Caractéristiques (2) du ratio extraction faible (<0.3)
- faible capacité intrinsèque à métaboliser
- warfarin,ains.etc.
Caractéristiques (2) du ratio extraction élevé > 0.6-0.7
- presque tt le mx est mtb lors de son premier passage au foie
- beta-bloq,antidépresseurs
SI Q»_space; CLi,
CLh = ?
CLH = CLi*Fu
débit indépendant (extractio <0.3)
S Q «_space;CLi
CLh=?
CLh=Q
débit dépendant
(extraction > 0.6-0.7
équation de fick => rowland
CLh= QClifu / (Q+CLi*fu)
équation de biodisponibilité :
fraction de la dose administrée qui atteint la circ. syst
3 éq
Clsyst = Doseiv/AUCiv
Clsyst=Foral*Doseorale/AUCoral
Clsyst=Foral*Clorale
Impact de l’effet de premier passage sur
débit indép.
débit dép
+/-
et
+++
Modulateurs de la clairance métabolique (3)
- Int. mx (peuvent influencer Q, inducteurs d’enzymes..etc)
- Polymorphismes génétiques et p.g. des trspt
- physiopathologie (maladies hépatiques, vieillissement, insuf. cardiaque => diminution du nbr d’enz qui vont diminuer le mtb des enz)
Si CLM’’ > CLM > CLM’
CLM’’
effet sur cmax, tmax, pente déclin, ssc, emax/tpx
Cmax : v Tmax : v Pente déclin : ^ SSC : v Emax/tox : v/v
Si CLM’’ > CLM > CLM’
CLM’effet sur cmax, tmax, pente déclin, ssc, emax/tpx
Cmax :^ Tmax:^ Pente déclin :v SSC : ^ Emax/tox : ^ / ^
Concentration plasmatique
débit indép (ratio extr.faible )
Fu^: Ctot,ss ? Cuss ?
Fuv : Ctotss ? Cuss ?
- ctot v et Cuss stable
2. ctot ^ et cuss stable
Concentration plasmatique
débit dép (ratio extr élevé )
Fu^: Ctot,ss ? Cuss ?
Fuv : Ctotss ? Cuss ?
- ctot stable et cuss ^
2. ctot stable et cuss v
Élimination du métabolite
k : mx => mtb
km : mtb => élimination du mtb
k«_space;km
on ne peut pas éliminer u mtb plus vite qu’il n’Est formé
cste K va influencer Km
Élimination du métabolite
k : mx => mtb
km : mtb => élimination du mtb
k»km
accumulation du mtb
4 raisons pk il faut étudier le mtb en détail
- si mtb est slm présent chez H
- mtb est présent de façon disprop. chez H vs animal
- si expositon au mtb est >10% du parent
- si mtb est actif/toxique
