2-Causes de dommages cellulaires Flashcards by Éloïse Johnson

Définition causes extrinsèques/intrinsèques

Extrinsèques: Ne provenant pas de l’organisme
-Agents infectieux : bactéries, virus, fongus, parasites
- Agents physiques : chaleur, froid, radiations, traumas
- Agents chimiques/ pharmaceutiques : polluants, médicaments, produits de plantes, d’animaux ou
d’agents infectieux
Intrinsèques: Provenant de la cellule, du tissu ou de l’organisme
-Dérivés réactifs de l’oxygène (DRO)
-Anomalies/mutations génétiques
-Vieillissement

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Causes extrinsèques ET intrinsèques

Autoimmunité (« Blue eye »__ hypersensibilité de type III suite au vaccin pour l’adénovirus canin)
Débalancements nutritionnels

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Lister les mécanismes généraux de dommages cellulaires

Diminution ATP
Dommage mitochondrial
Entrée de Ca2+
Dommage membranaire
Augmentation du ROS
Mauvais repliement des protéines/dommage ADN

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Dans quelles circonstances avons nous une diminution de la production ou une diminution
des réserves d’ATP?

Diminution de l’apport en oxygène (Hypoxie/ischémie)

- Toxine, produits chimique

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Mécanismes pour faire de l’ATP:

Voie aérobie i.e. la phosphorylation oxydative via βoxydation mitochondriale
Voie anaérobie i.e. voie glycolytique

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Quels processus cellulaires ont besoins d’ATP?

Tous les processus de synthèse et de dégradation  Transport membranaire  Synthèse protéique
 Lipogenèse

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Qu’arrive-t-il lorsque les réserves d’ATP baisses?

Diminution de l’activité de la pompe à sodium (Na+K+-ATPase).
 Accumulation du sodium et perte du potassium
 Gonflement cellulaire
 Diminution de la production protéique
Altération du métabolisme cellulaire •
Diminution de toutes les fonctions cellulaires
• Accumulation d’acide lactique (voie glycolytique)
• Les fonctions enzymatiques sont affectées
Altération de la pompe à calcium
•L’augmentation des niveaux intracellulaires de
calcium est néfaste à plusieurs niveaux.

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Dommages mitochondriaux

 Formation de pores mitochondriales de perméabilité
-Perte du potentiel membranaire (Diminution de la phosphorylation oxydative, Relâche du cytochrome c, activation de l’apoptose, Relâche de protéines proapototiques)
 Phosphorylation oxydative anormale
-Genèse de dérivés réactifs de l’oxygène (DRO)
 Relâche du Ca2+ séquestrés dans les mitochondries

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Qu’est-ce qui peut endommager les mitochondries?

 La privation en oxygène
 Des radicaux libres
 L’entrée de Ca2+ dans la cellule

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Qu’est-ce qui favorise l’augmentation du Ca2+dans le cytosol

 Diminution de l’ATP
-Diminution de la fonction de la pompe à Ca2+ATPase
 Perte de perméabilité sélective membranaire
-Dommages membranaire

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Définition de radicaux libres

 Il s’agit d’un atome ou d’un groupe d’atomes qui possède un ou plusieurs électrons non pairés.
 Les radicaux libres sont instables et fortement réactifs
 Ils vont voler des électrons à d’autres éléments
provocant la formation de d’autres radicaux libres

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Qu’est-ce qu’un dérivé réactif de l’oxygène(DRO?

-Espèces chimiques instables qui proviennent des réactions oxydatives (dérivés réactifs de l’oxygène)
 Anion superoxyde
 Peroxyde d’hydrogène
 Radical hydroxyle
-Certains DRO sont des radicaux libres- possèdent un électron de valence non-pairé.
 Anion superoxyde
 Radical hydroxyle

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D’où proviennent les DRO?

-Respiration cellulaire
 Mitochondrie- source majeure de O2°-
-Inflammation-destruction des microbes par la phagocytose
 NADPH oxydase des cellules phagocytaires
-Réactions enzymatiques
 Les oxydases (xanthine oxydase, cytochrome p450 oxydase etc)
-Métaux toxiques
 Réaction de Fenton génère des °OH en présence de peroxydes
-Par l’absorption d’énergie radiante (radiations ionisantes)
 Produits chimiques
-CCl4—–CCl3°

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Les mécanismes de neutralisation endogènes

Superoxyde dismutase (SOD) (contient zinc) : élimination des superoxydes (O2-·)
Gluthation peroxydase (contient sélénium) : élimine H2O2 et peroxydes lipidiques
Catalase : élimination des H2O2 (peroxysomes)
Transferrine et céruloplasmine : bloquent conversion du H2O2 en OH·

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Les mécanismes de neutralisation exogènes

Vitamine E : dans lipides membranaires
Vitamine A et bêta-carotène: dans les lipides membranaires
Vitamines B (B1, B5, B6)
Vitamine C : dans le cytosol
Lycopène, polyphénols (flavonoïdes et non-flavonoïdes) : antioxydants dans les fruits, légumes, légumineuses, vin rouge, etc.

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Les stress oxydatif

Surviennent lorsque la quantité des radicaux libres dépasse la capacité des processus de neutralisation.
 Inflammation sévère chronique
 Exposition à des radiations ionisantes
 Ischémie-reperfusion
 Produits chimiques/pharmaceutiques
 Déficience alimentaire ou maladie entraînant une
faiblesse dans les mécanismes de neutralisation etc.

Quel sont les effets pathologiques des stress oxydatifs?

-Peroxydation des lipides membranaires
 Réaction autocatalytique (peroxydes lipidiques)
-Oxydation des acides aminés et des protéines
 Dénaturation des protéines
-Dommages à l’ADN
 Vieillissement
 Mutations

Mécanismes de dommages membranaire

 Radicaux libres/DRO
 Hypoxie/ baisse d’ATP
 Augmentation du calcium dans le cytosol

Conséquences des dommages membranaires

-Dommages à la membrane plasmatique 
 Perte de la balance osmotique 
 Influx de fluide et d’ions
-Dommages aux mitochondries 
 Ouverture des pores de transition de perméabilité 
 Relâche du Ca2+ dans le cytosol
-Dommages à la membrane lysosomale
 Relâche des enzymes lysosomales dans le cytosol

Causes de dommages à l’ADN et aux protéines

-Dommages à l’ADN intrinsèques (erreurs de réplication)
-Métabolisme cellulaire (DRO)
-Exposition à des stress oxydatifs
Maladies chroniques, radiations ionisantes etc
-Exposition à des agents chimiques /pharmaceutiques génotoxiques

Qu’arrive-t-il lorsque l’ADN est endommagé

 Tentative de réparation du dommage
 Mort cellulaire programmée (apoptose)
 Mutations

Qu’arrive-t-il lorsque de protéines anormales s’accumulent?

 Dégradation via voie de l’ubiquitine/ protéasome
 Dégradation lysosomale (autophagie)
 Baisse des fonctions cellulaires
 Mort cellulaire

Déficit en oxygène

-Hypoxie : réduction de l’apport en O2 aux cellules
-Anoxie : arrêt de l’apport en O2 aux cellules
-Ischémie : réduction ou arrêt de l’apport sanguin (origine vasculaire)
 Cause : Constriction ou obstruction d’un vaisseau

Causes des déficits en oxygène

-Défaillance cardiaque
 Ex.: Cardiopathie constrictive
-Défaillance respiratoire
 Ex.: Pneumonie sévère
-Réduction ou arrêt de l’apport sanguin
 Ex.: Thrombose artérielle
-Réduction de la relâche de l’O2 aux cellules
 Ex.: Intoxication au monoxyde de carbone
-Blocage des enzymes responsables de la respiration cellulaire
 Ex.: Intoxication au cyanure

Conséquences de l’hypoxie/ Ischémie

Pathogenèse de la nécrose ischémique  Vache incapable de se lever__ compression des muscles du côté couché__ blocage du retour veineux dans ces muscles __ la pression à l’intérieur des muscles excède la pression sanguine__ interruption du flot sanguin artériel__ ischémie __nécrose de coagulation des muscles (infarcisation)

Ischémie-reperfusion (Dommages cellulaires par les radicaux libres)

Augmentation des dommages lors de revascularisation d’un tissu ischémique  Production massive de radicaux libres - Par les cellules endommagées  Retour de la phosphorylation oxydative  Production de DRO  Stress oxydatif  Dommages membranaires -Par les leucocytes  Genèse de radicaux libres par les cellules inflammatoires  Multiplication des dommages par les leukocytes (inflammation) -Dommages cellulaires stimulent la production de chimiokines et de molécules d’adhésion (Attraction de nouvelles cellules inflammatoires (neutrophiles)_  Accumulation de Ca2+dans le cytosol  Dépôt d’anticorps dans les tissus ischémiques -Activation du complément lors de reperfusion

DÉFICIENCES NUTRITIONNELLES (Dommages cellulaires par les radicaux libres)

``` Cardiopathie nutritionnelle (porc) (Erreurs de formulation de la diète en vit E et Sélénium) Pathogenèse  Diète déficiente en vitamine E et sélénium et élevée en gras polyinsaturés__ incapacité de la glutathione peroxidase à neutraliser les peroxydes lipidiques__ genèse de peroxydes membranaires__ dommages oxydatifs aux cadiomyocytes (stress oxydatif)__ nécrose du myocarde__ arythmie et insuffisance cardiaque__mort subite ```

COMPOSÉS INTERCALANTS (Dommages à l’ADN)

``` Produits chimiques, médicaments et toxines:  Benzo[a]pyrene -Hydrocarbure aromatique polycyclique -Fumée de cigarette -Charbon/goudron -Viande calcinée ```

Vieillissement (Dommages à l’ADN)

Cumul d’agressions envers ADN et diminution des fonctions cellulaires  Accumulation de protéines anormales  Accumulation de dommages à l’ADN (Cumul des mutations)  Diminution et perte des fonctions cellulaires -Diminution de la fonction des organites -Diminution de la fonction des enzymes  Sénescence réplicative et diminution du pool de renouvellement cellulaire.

Sénescence réplicative

Les extrémités des chromosomes raccourcissent à chaque réplication. Télomères:  Séquences d’ADN répétitives à la fin des chromosomes  Assurent la réplication complète des extrémités des chromosomes et les protègent de la fusion et/ou dégradation Télotomie:  Raccourcissent progressivement à chaque division cellulaire.  Lorsque les télomères sont trop courts, signal de détresseactive P53- arrêt du cycle cellulaire- sénescence réplicative. Télomérase:  Ribonucléoprotéine active dans les cellules germinales, moins dans cellules souches et absente dans cellules somatiques  Rallonge les télomères  Réactivée dans plusieurs cancers