2-Causes de dommages cellulaires Flashcards
Définition causes extrinsèques/intrinsèques
Extrinsèques: Ne provenant pas de l’organisme
-Agents infectieux : bactéries, virus, fongus, parasites
- Agents physiques : chaleur, froid, radiations, traumas
- Agents chimiques/ pharmaceutiques : polluants, médicaments, produits de plantes, d’animaux ou
d’agents infectieux
Intrinsèques: Provenant de la cellule, du tissu ou de l’organisme
-Dérivés réactifs de l’oxygène (DRO)
-Anomalies/mutations génétiques
-Vieillissement
Causes extrinsèques ET intrinsèques
- Autoimmunité (« Blue eye »__ hypersensibilité de type III suite au vaccin pour l’adénovirus canin)
- Débalancements nutritionnels
Lister les mécanismes généraux de dommages cellulaires
- Diminution ATP
- Dommage mitochondrial
- Entrée de Ca2+
- Dommage membranaire
- Augmentation du ROS
- Mauvais repliement des protéines/dommage ADN
Dans quelles circonstances avons nous une diminution de la production ou une diminution
des réserves d’ATP?
- Diminution de l’apport en oxygène (Hypoxie/ischémie)
- Toxine, produits chimique
Mécanismes pour faire de l’ATP:
- Voie aérobie i.e. la phosphorylation oxydative via βoxydation mitochondriale
- Voie anaérobie i.e. voie glycolytique
Quels processus cellulaires ont besoins d’ATP?
Tous les processus de synthèse et de dégradation Transport membranaire Synthèse protéique
Lipogenèse
Qu’arrive-t-il lorsque les réserves d’ATP baisses?
- Diminution de l’activité de la pompe à sodium (Na+K+-ATPase).
Accumulation du sodium et perte du potassium
Gonflement cellulaire
Diminution de la production protéique - Altération du métabolisme cellulaire •
Diminution de toutes les fonctions cellulaires
• Accumulation d’acide lactique (voie glycolytique)
• Les fonctions enzymatiques sont affectées - Altération de la pompe à calcium
•L’augmentation des niveaux intracellulaires de
calcium est néfaste à plusieurs niveaux.
Dommages mitochondriaux
Formation de pores mitochondriales de perméabilité
-Perte du potentiel membranaire (Diminution de la phosphorylation oxydative, Relâche du cytochrome c, activation de l’apoptose, Relâche de protéines proapototiques)
Phosphorylation oxydative anormale
-Genèse de dérivés réactifs de l’oxygène (DRO)
Relâche du Ca2+ séquestrés dans les mitochondries
Qu’est-ce qui peut endommager les mitochondries?
La privation en oxygène
Des radicaux libres
L’entrée de Ca2+ dans la cellule
Qu’est-ce qui favorise l’augmentation du Ca2+dans le cytosol
Diminution de l’ATP
-Diminution de la fonction de la pompe à Ca2+ATPase
Perte de perméabilité sélective membranaire
-Dommages membranaire
Définition de radicaux libres
Il s’agit d’un atome ou d’un groupe d’atomes qui possède un ou plusieurs électrons non pairés.
Les radicaux libres sont instables et fortement réactifs
Ils vont voler des électrons à d’autres éléments
provocant la formation de d’autres radicaux libres
Qu’est-ce qu’un dérivé réactif de l’oxygène(DRO?
-Espèces chimiques instables qui proviennent des réactions oxydatives (dérivés réactifs de l’oxygène)
Anion superoxyde
Peroxyde d’hydrogène
Radical hydroxyle
-Certains DRO sont des radicaux libres- possèdent un électron de valence non-pairé.
Anion superoxyde
Radical hydroxyle
D’où proviennent les DRO?
-Respiration cellulaire
Mitochondrie- source majeure de O2°-
-Inflammation-destruction des microbes par la phagocytose
NADPH oxydase des cellules phagocytaires
-Réactions enzymatiques
Les oxydases (xanthine oxydase, cytochrome p450 oxydase etc)
-Métaux toxiques
Réaction de Fenton génère des °OH en présence de peroxydes
-Par l’absorption d’énergie radiante (radiations ionisantes)
Produits chimiques
-CCl4—–CCl3°
Les mécanismes de neutralisation endogènes
- Superoxyde dismutase (SOD) (contient zinc) : élimination des superoxydes (O2-·)
- Gluthation peroxydase (contient sélénium) : élimine H2O2 et peroxydes lipidiques
- Catalase : élimination des H2O2 (peroxysomes)
- Transferrine et céruloplasmine : bloquent conversion du H2O2 en OH·
Les mécanismes de neutralisation exogènes
- Vitamine E : dans lipides membranaires
- Vitamine A et bêta-carotène: dans les lipides membranaires
- Vitamines B (B1, B5, B6)
- Vitamine C : dans le cytosol
- Lycopène, polyphénols (flavonoïdes et non-flavonoïdes) : antioxydants dans les fruits, légumes, légumineuses, vin rouge, etc.
Les stress oxydatif
Surviennent lorsque la quantité des radicaux libres dépasse la capacité des processus de neutralisation.
Inflammation sévère chronique
Exposition à des radiations ionisantes
Ischémie-reperfusion
Produits chimiques/pharmaceutiques
Déficience alimentaire ou maladie entraînant une
faiblesse dans les mécanismes de neutralisation etc.
Quel sont les effets pathologiques des stress oxydatifs?
-Peroxydation des lipides membranaires
Réaction autocatalytique (peroxydes lipidiques)
-Oxydation des acides aminés et des protéines
Dénaturation des protéines
-Dommages à l’ADN
Vieillissement
Mutations
Mécanismes de dommages membranaire
Radicaux libres/DRO
Hypoxie/ baisse d’ATP
Augmentation du calcium dans le cytosol
Conséquences des dommages membranaires
-Dommages à la membrane plasmatique Perte de la balance osmotique Influx de fluide et d’ions -Dommages aux mitochondries Ouverture des pores de transition de perméabilité Relâche du Ca2+ dans le cytosol -Dommages à la membrane lysosomale Relâche des enzymes lysosomales dans le cytosol
Causes de dommages à l’ADN et aux protéines
-Dommages à l’ADN intrinsèques (erreurs de réplication)
-Métabolisme cellulaire (DRO)
-Exposition à des stress oxydatifs
Maladies chroniques, radiations ionisantes etc
-Exposition à des agents chimiques /pharmaceutiques génotoxiques
Qu’arrive-t-il lorsque l’ADN est endommagé
Tentative de réparation du dommage
Mort cellulaire programmée (apoptose)
Mutations
Qu’arrive-t-il lorsque de protéines anormales s’accumulent?
Dégradation via voie de l’ubiquitine/ protéasome
Dégradation lysosomale (autophagie)
Baisse des fonctions cellulaires
Mort cellulaire
Déficit en oxygène
-Hypoxie : réduction de l’apport en O2 aux cellules
-Anoxie : arrêt de l’apport en O2 aux cellules
-Ischémie : réduction ou arrêt de l’apport sanguin (origine vasculaire)
Cause : Constriction ou obstruction d’un vaisseau
Causes des déficits en oxygène
-Défaillance cardiaque
Ex.: Cardiopathie constrictive
-Défaillance respiratoire
Ex.: Pneumonie sévère
-Réduction ou arrêt de l’apport sanguin
Ex.: Thrombose artérielle
-Réduction de la relâche de l’O2 aux cellules
Ex.: Intoxication au monoxyde de carbone
-Blocage des enzymes responsables de la respiration cellulaire
Ex.: Intoxication au cyanure
Conséquences de l’hypoxie/ Ischémie
Pathogenèse de la nécrose ischémique
Vache incapable de se lever__ compression des muscles du côté couché__ blocage du retour veineux dans ces muscles __ la pression à l’intérieur des muscles excède la pression sanguine__ interruption du flot sanguin artériel__ ischémie __nécrose de coagulation des muscles (infarcisation)
Ischémie-reperfusion (Dommages cellulaires par les radicaux libres)
Augmentation des dommages lors de revascularisation d’un tissu ischémique
Production massive de radicaux libres
- Par les cellules endommagées
Retour de la phosphorylation oxydative
Production de DRO
Stress oxydatif
Dommages membranaires
-Par les leucocytes
Genèse de radicaux libres par les cellules inflammatoires
Multiplication des dommages par les leukocytes (inflammation)
-Dommages cellulaires stimulent la production de chimiokines et de molécules d’adhésion (Attraction de nouvelles cellules inflammatoires (neutrophiles)_
Accumulation de Ca2+dans le cytosol
Dépôt d’anticorps dans les tissus ischémiques
-Activation du complément lors de reperfusion
DÉFICIENCES NUTRITIONNELLES (Dommages cellulaires par les radicaux libres)
Cardiopathie nutritionnelle (porc) (Erreurs de formulation de la diète en vit E et Sélénium) Pathogenèse Diète déficiente en vitamine E et sélénium et élevée en gras polyinsaturés\_\_ incapacité de la glutathione peroxidase à neutraliser les peroxydes lipidiques\_\_ genèse de peroxydes membranaires\_\_ dommages oxydatifs aux cadiomyocytes (stress oxydatif)\_\_ nécrose du myocarde\_\_ arythmie et insuffisance cardiaque\_\_mort subite
COMPOSÉS INTERCALANTS (Dommages à l’ADN)
Produits chimiques, médicaments et toxines: Benzo[a]pyrene -Hydrocarbure aromatique polycyclique -Fumée de cigarette -Charbon/goudron -Viande calcinée
Vieillissement (Dommages à l’ADN)
Cumul d’agressions envers ADN et diminution des fonctions cellulaires
Accumulation de protéines anormales
Accumulation de dommages à l’ADN (Cumul des mutations)
Diminution et perte des fonctions cellulaires
-Diminution de la fonction des organites
-Diminution de la fonction des enzymes
Sénescence réplicative et diminution du pool
de renouvellement cellulaire.
Sénescence réplicative
Les extrémités des chromosomes raccourcissent à chaque réplication.
Télomères:
Séquences d’ADN répétitives à la fin des chromosomes
Assurent la réplication complète des extrémités des chromosomes et les protègent de la fusion et/ou dégradation
Télotomie:
Raccourcissent progressivement à chaque division cellulaire.
Lorsque les télomères sont trop courts, signal de détresseactive P53- arrêt du cycle cellulaire- sénescence réplicative.
Télomérase:
Ribonucléoprotéine active dans les cellules germinales, moins dans cellules souches et absente dans cellules somatiques
Rallonge les télomères
Réactivée dans plusieurs cancers
