2. Activation des lymphocytes T et mise en branle de leur réponse

Question 1

Quels sont les deux évènements centraux de la réponse T ?

Answer 1

L’activation et l’expansion clonale.

Question 2

Les T naïfs sont très spécifiques pour plusieurs antigènes. Vrai ou faux ?

Answer 2

Faux, 1/10^15 sont spécifiques pour un antigène donné.

Question 3

Comment est-ce que les T effecteurs peuvent éliminer l’agent infectieux ?

Answer 3

Grâce à aux cytokines et la cytotoxicité.

Question 4

Après l’élimination, que se passe-t-il avec les lymphocytes T restants ?

Answer 4

Des lymphocytes T mémoires vont être créer et les lymphocytes T de trop seront éliminés par apoptose.

Question 5

À quoi servent les cellules T mémoires ?

Answer 5

Ils protègent l’organisme contre une deuxième infection, à l’aide d’une réponse plus rapide et efficace.

Question 6

Est-ce que l’interaction du TCR/CD3 avec le complexe peptide-CMH est suffisante pour inititer la cascade de signalisation menant à l’activation du lymphocyte T ?

Answer 6

Non. *à confirmer

Question 7

Quelle autre molécule est importante pour l’activation du lymphocyte T ?

Answer 7

*à confirmer

Question 8

Décrivez ce que permet l’activation des lymphocytes T suite à la reconnaissance antigénique.

Answer 8

Elle permet la reprogrammation transcriptionnelle, via l’action de facteurs de transcription, de la cellule afin de mettre en branle la réponse T.
(Prolifération et différenciation)

Question 9

Les voies de transduction de signaux, lors de l’activation des lymphocytes T, commencent par des récepteurs qui détecte l’arrivée du signal. Vrai ou faux ?

Answer 9

Vrai.

Question 10

Comment est-ce que l’interaction du récepteur et du ligand peut influencer les processus biologique produit durant l’activation des lymphocytes T ?

Answer 10

L’interaction du récepteur et du ligand produit des changements qui mettent en mouvement une chaîne ordonnée d’évènements qui finalement, modifie le processus visé.
(Voie de signalisation)

Question 11

Quelles structures sont impliquées lors des voies de signalisation de l’activation des lymphocytes T. (5)

Answer 11

• Implication d’un récepteur
• Création de second messager et nucléotides cycliques (GTP)
• Protéines kinases et phosphatases
• Protéines adaptatrices avec domaines SH2 et SH3
• Grosses et petites protéines G.

Question 12

Nommez des exemples de seconds messagers créé lors des voies de signalisaiton de l’activation des lymphocytes T. (3)

Answer 12

1. Les ions calcium
2. Diacyl glycérol (DAG)
3. Inositol triphosphate (IP3)

*2 et 3 sont des dérivées de phospholipides membranaires.

Question 13

Quel est le rôle des protéines kinases et phosphatases dans les voies de signalisaiton de l’activation des lymphocytes T.

Answer 13

Elles phosphorylent et déphosphorylent des résidus de Y, S ou T.

Question 14

Qu’est-ce que le domaine SH2 ?

Answer 14

Il s’agit du site d’arrimage qui permet la liaison de la tyrosine (Y) phosphorylée.

Question 15

Qu’est-ce que le domaine SH3 ?

Answer 15

Le domaine SH3 lie des motifs riches en proline d’autres molécules.

Question 16

À quel moment des voies de signalisaiton de l’activation des lymphocytes T les protéines adaptatrices avec les domaines SH2 et SH3 seront-elles utilisées ?

Answer 16

Lors de l’induction de l’assemblage de composantes essentielles d’une voie de transduction du signal.

Question 17

Les protéines G sont inactivés lorsque la guanosine triphosphates (GTP) est lié et sont actives lorsque la guanosine diphosphate (GDP) est fixé. Vrai ou faux ?

Answer 17

Faux c’est le contraire.

• Protéine G est activée si GTP est lié.
• Protéine G est inactivée si GDP est lié.

Question 18

Quel est l’intérêt d’avoir le CD3 sur le TCR ?

Answer 18

Les chaînes α et β qui reconnaissent l’antigène n’ont que de très courtes extensions intracellulaires. Ces extensions sont insuffisantes pour interagir avec les molécules de signalisation intracellulaire, rendant impossible la transmission du signal par le TCR seul.
Donc, le complexe CD3, ayant de longs domaines intrcytoplasmiques riches en motifs ITAM, peuvent aider transmisson des signals.

Question 19

Quel est le rôle du CD3 au niveau de l’activation des lymphocytes T ?

Answer 19

Le complexe CD3 est une unité de signalisation qui traduit la reconnaissance extracellulaire en une réponse intracellulaire.

Question 20

Quels sont les deux élémentsments clé pour l’activation des lymphocytes T ?

Answer 20

1. La reconnaissance de l’antigène par le TCR ;
2. Le co-engagement du co-récepteur CD4 ou CD8 avec le CMH.

Question 21

Suite à la reconnaissance de l’antigène par le TCR et le co-engagement du co-récepteur CD4 ou CD8 avec le CMH, que se passe-t-il avec les Lymphocyte-specific protein tyrosine kinase (Lck) ?

Answer 21

Ces deux phénomènes permettent à lck d’être amené à proximité des chaînes CD3 du TCR, où lck pourra phosphoryler les résidus tyroliens des ITAM (Immunorecptor Tyrosine based Activation Motif) du CD3.

Question 22

Les ITAM sont également présents sur les chaînes ζ du TCR. Vrai ou faux ?

Answer 22

Vrai.

Question 23

Que permet la phosphorylation des Y des ITAM ?

Answer 23

Elle permet de recruter la protéine ZAP-70 via son domaine SH2 (le domaine SH2 = site d’arrimage qui permet la liaison de la tyrosine (Y) phosphorylée).

Question 24

Que se passe-t-il avec les ZAP-70 lorsqu’ils sont recrutés par les ITAM phosphorylés ?

Answer 24

Puisque ZAP-70 est maintenant à proximité de lck, elle peut être phosphorylée, ce qui l’active.

Question 25

Quelle est la taille de la protéine ZAP-70 ?

Answer 25

70 kDa.

Question 26

Globalement, que permet l’activation de ZAP-70 ?

Answer 26

Son activation enclenche différentes voies de signalisation.

Question 27

Quelles sont les voies de signalisation enclenchées par l’activation de ZAP-70 ? (3)

Answer 27

1. Flux calcique
2. Protéine kinase C
3. Ras-Map kinase

Question 28

Associez chaque voie de signalisation à son facteur de transcription.

Answer 28

1. Flux calcique
2. Protéine kinase C
3. Ras-Map kinase

A. Fos-Jun (AP-1)
B. NFAT
C. NF-κB

Question 29

Comment est-ce que l’activation de ZAP-70 enclenche différentes voies de signalisation (Flux calcique et protéine kinase C) ?

Answer 29

L’activation de ZAP-70 permet la phosphorylation de molécules adaptatrices (LAT, SLP-76) qui partageront le signal vers différentes voies de signalisations.

Question 30

Lors de l’activation de ZAP-70, la phospholipase C γ (PLCγ) se lie à quelle molécule adaptatrice et qu’est-ce que cette molécule permet ?

Answer 30

PLCγ se lie à laa molécule adaptatrice LAT phosphorylée (par l’activation de ZAP-70) ce qui lui permet d’être phosphorylée et activée.

Question 31

Quel phénomène se produit lorsque PLCγ est phosphorylée et activée ?

Answer 31

Son activation lui permet de se localiser à la membrane où est situé son substrat PIP2.

Question 32

Quelle réaction produit la localisation de PCLγ activée à la membrane (avec son substrat) ?

Answer 32

Ceci permet l’hydrolyse de son substrat, le PIP2.

Question 33

PIP2 est un stéroïde membranaire. Vrai ou faux ?

Answer 33

Faux, il s’agit d’un phospholipide membranaire.

Question 34

La réaction d’hydrolyse du PIP2 grâce à PCLγ produit quelles molécules (2) ? De quel type de molécule s’agit-il ?

Answer 34

Cette réaction produit deux seconds messagers, l’inositol tri-phosphate (IP3) et le diacylglycérol (DAG).

Question 35

Que permettent les deux seconds messagers IP3 et DAG produit par l’hydrolyse de PIP2 ?

Answer 35

Ils initient 2 voies de signalisation :
1. La voie du flux calcique
2. La voie de la protéine kinase C (PKC)

Question 36

Quel second messager permet l’initiation de la voie de signalisation du flux calcique ?

Answer 36

L’inositol tri-phosphate (IP3).

Question 37

Quel second messager permet l’initiation de la voie de signalisation de la PKC ?

Answer 37

Le diacylglycérol (DAG).

Question 38

Qu’apporte le IP3 à la voie de signalisaiton du flux calcique ?

Answer 38

Il permet une augmentation du calcium intracellulaire qui mène à l’activation de la calcineurine.

Question 39

Quel type de molécule est la calcineurine ?

Answer 39

Il s’agit d’une calmoduline phosphatase dépendante.

Question 40

Que va permettre l’activation de la calcineurine lors de la voie de signalisation du flux calcique ?

Answer 40

Son activation lui permet de déphosphorer le facteur de transcription (FT) NFAT, lui permettant ainsi de migrer au noyau.

Question 41

Résumez la voie de signalisation du flux calcique. (En commençant par l’activation de ZAP-70)

Answer 41

1. Activation de ZAP-70 = phosphorylation de LAT et SLP-76 (molécules adaptatrices) qui vont partager le signal vers la voie de signalisaiton du flux calcique ;
2. La molécule PLCγ se lie à la molécule LAT phosphorylée, ce qui permet sa phosphorylation et son activation ;
3. PLCγ activée se localise à la membrane où est situé son substrat PIP2 ;
4. Hydrolyse de PIP2 par PCLγ. Cette réaction résulte en le second messager IP3 (et du DAG mais pas important pour cette voie de signalisaiton) ;
5. IP3 initie la voie de signalisaiton en en permettant l’augmentation du calcium intracellulaire, menant à l’activation de la calcineurine ;
6. La calcineurine déphosphoryle le FT NFAT, lui permettant de migrer au noyau.

Question 42

Que va permettre DAG à la voie de signalisation de la protéine PKC ?

Answer 42

L’activation de DAG reste au niveau de la membrane, et va pouvoir activer la PKC qui phosphoryle différents substrats qui libère le FT NFκB, pour qu’il puisse aller au noyau.

Question 43

Quel type d’enzyme est la protéine kinase C (PKC) ?

Answer 43

Il s’agit s’une série/thréonine kinase.

Question 44

Que se passe-t-il lorsque les FT NFAT et NFκΤ sont libérés pour aller au noyau ?

Answer 44

Ils entrent au noyau et activent divers gènes nécessaires pour la réponse des cellules T, y compris IL-2.

Question 45

Quelle autre voie de signalisaiton est enclenchée par l’activation de ZAP-70 ?

Answer 45

La voie de signalisation Ras-MAP kinase.

Question 46

Quelle molécule adaptatrice est impliquée dans la voie de signalisation Ras-MAP kinase ? Décrivez sa fonction (1ère étape de la voie)

Answer 46

La molécule daptatrice impliquée est LAT. (Provient de l’activation de ZAP-70)

Sa phosphorylation permet l’activation de la protéine G Ras via le recrutement de Grb2/SOS qui active Ras.

Question 47

Que se passe-t-il au niveau de Ras lors de son activation ? (Implication de GDP/GTP) (Voie Ras-MAP kinases)

Answer 47

Ras inactif échange son GDP contre GTP et devient alors actif.

Question 48

Comment est activée la voie des MAP kinases et en quoi consiste-t-elle ? (Voie Ras-MAP kinases)

Answer 48

L’activation de Ras active la voie des MAP kinases, qui est une succession de phosphorylation de résidus sérine et thréonine par une cascade de protéines kinases.

Question 49

Que résulte de la voie de des MAP kinases ? (implication de Fos et Jun)

Answer 49

La phosphorylation des FT Fos et Jun qui forment l’hétérodimère AP1.

Question 50

Que va permettre la formation de l’hétérodimère AP1 ?

Answer 50

La transcription de gènes nécessaires à la prolifération cellulaire et à la production d’IL-2.

Question 51

Comment est formé l’hétérodimère AP1 ?

Answer 51

Par la phosphorylation des FT Fos et Jun.

Question 52

Où se produisent les trois voies de signalisation préalablement décrites ?

Answer 52

Lymphocyte T *

Question 53

Quelle cytokine est libérée par les trois voies de signalisation préalablement décrites ?

Answer 53

L’IL-2.

Question 54

Résumez les étapes de la voie Ras-MAP kinases, dès son enclenchement par ZAP-70.

Answer 54

1. Activation de ZAP-70 = phosphorylation de LAT et SLP-76 (molécules adaptatrices) qui vont partager le signal vers la voie de signalisaiton du flux calcique ;
2. La molécule PLCγ se lie à la molécule LAT phosphorylée, ce qui permet sa phosphorylation et son activation ;
3. La phosphorylation de LAT permet l’activation de la protéine G Ras via Grb2/SOS, donc Ras est activée (en échangeant son GDP pour un GTP) ;
4. Ras activée active la voie des MAP kinases, résultant en la phosphorylation des FT Fos et Jun ;
5. La phosphorylation des FT Fos et Jun forment l’hétérodimère AP1 ;
6. AP1 permet la transcription de gènes nécessaires à la prolifération cellulaire et à la production d’IL-2.

Question 55

Comment est-ce que les trois FT interagissent entre eux ?

Answer 55

NFAT dimérise avec AP1. Ce damèrent