1. Sélection positive et négative des cellules T Flashcards
De quoi est constitué le thymus ?
Le thymus est constitué de deux lobes divisés en plusieurs lobules.
Quel est le nom des cellules T en cours de différenciation dans le thymus ?
Thymocytes
Quels sont les deux zones principales du thymus ?
- Cortex
- Médulla
Quelles molécules du CMH sont exprimées par les cellules épithéliales du thymus, les cellules dendritiques et les macrophages ?
CMH de classe I et II
Où se trouvent les macrophages et les cellules dendritiques dans le thymus ?
- Marcophages : répartis dans tout l’organe.
- Cellules dendritiques : la jonction cortico-médullaire et la médulla.
Quelles cellules spécifiques trouve-t-on dans le cortex du thymus ?
Cellules épithéliales corticales (CEC), macrophages et thymocytes (DN et DP).
Quelles cellules spécifiques trouve-t-on dans la jonction cortico-médullaire ?
Cellules dendritiques (DC), thymocytes DP et précurseurs hématopoiétiques.
Quelles cellules spécifiques trouve-t-on dans la médulla ?
Cellules épithéliales médullaires (MEC), cellules dendritiques (DC) et thymocytes CD4SP/CD8SP.
Par quelle structure les précurseurs hématopoiétiques entrent-ils dans le thymus ?
Par la jonction cortico-médullaire.
Quel mécanisme pousse les précurseurs hématopoiétiques à s’engager vers la différenciation en lymphocytes T ?
Les ligands de Notch, exprimés par les cellules épithéliales du thymus, se lient aux récepteurs Notch présents sur les précurseurs hématopoiétiques, déclenchant leur engagement vers la différenciation en lymphocytes T.
Que se passe-t-il après la bêta-sélection dans le développement des thymocytes ?
Après la bêta-sélection (expression et signalisation du pré-RCT), les thymocytes doubles positifs (DP) arrêtent de proliférer.
Cela stabilise la protéine RAG2, ce qui permet le réarrangement du locus alpha du récepteur des cellules T (RCT), ce qui est essentiel pour produire un récepteur fonctionnel capable de reconnaître des antigènes.
Quels sont les objectifs de la sélection positive et négative des thymocytes ?
- Créer un répertoire de cellules T restreint au CMH mais autologues.
- S’assurer que la cellule T exprime un RCT fonctionnel.
Quelles sont les conséquences fonctionnelles des étapes de sélection ?
- Sélection positive : Survie des lymphocytes T exprimant un RCT capable d’interagir avec les molécules de classe I ou II du CMH du soi (restriction par le CMH).
- Sélection négative : Les thymocytes qui reconnaissent le CMH de manière trop forte (auto-réactifs) sont éliminés.
Ces processus aboutissent à des cellules T capables de reconnaître les antigènes via le CMH tout en étant tolérantes au soi.
Est-ce que la sélection négative se poursuit-elle après le stade DP ?
Oui, la sélection négative continue au stade simple positif (SP) pour éliminer les thymocytes qui pourraient encore être fortement auto-réactifs.
Quelle proportion des thymocytes meurt par apoptose durant la sélection thymique ? Pourquoi ?
Environ 98 %
La majorité meurt par manque de sélection positive, car leur RCT n’est pas capable d’interagir avec les molécules de classe I ou II du CMH. Environ 2 à 5 % meurent à cause de la sélection négative (auto-réactivité excessive).
Les cellules T deviennent-elles restreintes pour le CMH lors de leur développement dans le thymus?
Oui, les cellules T deviennent restreintes pour le CMH lors de leur développement dans le thymus. Cette restriction survient grâce à la sélection positive, où seules les cellules T capables de reconnaître un peptide présenté par les molécules de CMH du thymus (sur les cellules stromales épithéliales) survivent.
Quelle était l’hypothèse testée dans cette expérience?
L’hypothèse testée était que les cellules T matures deviennent restreintes au CMH exprimé par les cellules stromales du thymus pendant leur maturation, même si le reste du système immunitaire exprime d’autres haplotypes de CMH.
Quelle manipulation a été effectuée pour tester cette hypothèse?
- Greffe d’un thymus MHC b (irradié pour éliminer les cellules T matures) à des souris (A x B) F1 thymectomisées et irradiées.
- Reconstitution du système hématopoiétique avec des cellules souches de moelle osseuse F1 (A x B).
- Infection des souris avec le virus LCMV.
- Analyse de l’activité cytotoxique des cellules T matures contre des cibles MHC a et MHC b.
Quels étaient les résultats principaux de cette expérience?
Les cellules T matures issues du thymus greffé n’ont lysé que les cibles MHC b. Cela démontre que la sélection des cellules T dépend du CMH exprimé par les cellules stromales épithéliales du thymus greffé.
Pourquoi observe-t-on une restriction au CMH b malgré la présence de cellules dendritiques et de macrophages exprimant MHC a?
La sélection positive des cellules T dans le thymus est dictée par les molécules de CMH exprimées par les cellules stromales épithéliales radio-résistantes, et non par les cellules dendritiques ou macrophages. Ainsi, seules les cellules T capables de reconnaître MHC b survivent.
Est-ce que les cellules dendritiques peuvent induire la sélection positive des thymocytes ?
Non, la sélection positive se fait exclusivement dans le cortex thymique et est médiée par les cellules épithéliales corticales exprimant les molécules de classe I et II du CMH. Les cellules dendritiques, situées à la jonction corticomédullaire et dans la médulla, interviennent plutôt dans la sélection négative.
Quel rôle jouent les macrophages dans le thymus ?
Les macrophages thymiques ne participent pas directement à la sélection positive ou négative. Leur rôle principal est de phagocyter les thymocytes apoptotiques qui meurent durant le processus de sélection thymique.
Quels sont les deux lieux principaux des étapes de sélection thymique ?
- Cortex thymique : Sélection positive des thymocytes DP (interaction avec les cellules épithéliales).
- Jonction corticomédullaire et médulla : Sélection négative pour éliminer les thymocytes auto-réactifs (interaction avec des cellules dendritiques ou macrophages).
Quelle est la durée de survie des thymocytes DP dans le cortex ?
Les thymocytes DP survivent environ quatre jours dans le cortex, le temps de tester leurs chaînes alpha de RCT pour leur interaction avec le CMH.
Comment la sélection positive influence-t-elle la migration des thymocytes
La sélection positive sélectionne les thymocytes exprimant un RCT fonctionnel, ce qui les pousse à migrer du cortex vers la jonction corticomédullaire, puis vers la médulla pour la sélection négative.
Quels peptides sont chargés sur les molécules du CMH dans le thymus en l’absence d’infection ?
Il ne faut pas oublier que les molécules du CMH sont toujours chargées avec un peptide. En absence d’infection, ce sera des peptides dérivés de nos propres protéines qui seront chargés sur les molécules du CMH.
Qu’est-ce qu’une souris KO et pourquoi est-elle utile ?
Une souris KO (Knockout) est une souris dans laquelle un gène a été invalidé, rendant la protéine qu’il code non fonctionnelle. Elle est utile pour étudier la fonction d’un gène spécifique et son impact biologique.
Est-ce que l’absence de molécules de classe I et II du CMH affecte la génération des thymocytes DP ?
Non, la génération des thymocytes DN (CD4⁻CD8⁻) et DP (CD4⁺CD8⁺) est indépendante des molécules de CMH.