2 Flashcards
Genetik ve epigenetik değişiklikler
büyüme, sağkalım ve yaşlanma gibi temel hücresel süreçleri
düzenleyen anahtar genlerin
ekspresyonunu/fonksiyonunu değiştirir
—
Bu genetik değişiklikler kalıtsaldır
Hücre bölünmesi ile yavru hücrelere geçer
- Değişmiş ve mutasyonları büyüme/sağkalım avantajları sağlayan hücreler, Darwin seçilimi
ile (şartlara en uygun olan hayatta kalır) bulundukları populasyonda baskın hale gelir
Aralarındaki sağ kalan mutasyonlu seçkin hücreden tümör gelişir
Tüm tümörler klonaldir = Tek hücrenin soyundan gelir
Kanserin Özellikleri
1. Büyüme sinyallerinde kendi kendine yeterlilik
Kanser büyümesi otonomdur ve fizyolojik uyarılar ile düzenlenmez
2. Büyüme inhibe edici sinyallere yanıt eksikliği
-
Normal hücrede apoptozu indükleyen koşullarda kanser hücresinin
yaşamasını sağlar
3. Hücre ölümünden kaçış
Normal hücrede apoptozu indükleyen koşullarda kanser hücresi sağ kalır
4.
Benign tumor:
し
Basit
Metastaz
Yapmaz!
Sınırsız replikatif potansiyel
Kanser hücresi ölümsüzdür
5. Anjiyogenez gelişimi yeri damon duşumu
—
Kanser hücrelerinin büyümesini sürdürür
6. Lokal invazyon ve uzak metastaz
Diğer dokulardı yayıma
Rase
↑
Уфа
mayalı
[ netostaz
(
Japa malign
Prof. Dr. Şükrü Oğuz Özdamar, 2023-2024
7. Metabolik yolakların yeniden programlanması
—
Bol oksijen olduğunda bile aerobik glikolize geçiş (Warburg etkisi)
8. İmmün sistemden kaçma yeteneği
9. Genomik dengesizlik
Neoplazi: Yeni oluşum/gelişim demektir
Neoplastik hücreler, normal hücre büyümesini kontrol eden düzenleyici
etkilerden habersizdir ve kopyalanmaya devam ederler
Neoplazm: Belirli derecede otonomdur
-
-
Bazı neoplazmlar, endokrin destek gerektirir
(bu özellik tedavide kullanılabilir)
Tüm neoplazmlar, beslenmeleri ve kan temini için konağa bağımlıdır
Kanser tek bir hastalık değildir; farklı patogenezleri, seyirleri ve farklı tedavilere
farklı yanıtları olan birçok hastalıktır
-
Hodgkin lenfoma gibi bazı kanserler tedavi edilebilirken, pankreas adenokarsinomu gibileri
çoğunlukla fataldir
Neoplazm, bir hücreyi ve onun klonal soyunu etkileyen, edinsel veya daha az
görülen kalıtsal mutasyonlar ile tetiklenen, genetik bir hücre büyümesi
bozukluğudur
-
Mutasyonlar, belirli genlerin işlevini değiştirir ve neoplastik hücrelere hayatta kalma ve büyüme
avantajı sağlayarak, fizyolojik büyüme sinyallerinden ve kontrollerinden bağımsız olarak aşırı
çoğalmalarına neden olur
- Kaynaklandığı yerde lokalize kalır; genellikle cerrahi olarak çıkarılabilir
Hasta genelde yaşar; ancak beyin gibi ulaşılması zor ve hassas yerlerde oluştuğunda
morbiditeye ve bazen mortaliteye yol açabilir
Mezenkimal hücrelerin benign tümörlerinde adlandırma basittir; tümörün köken aldığı
hücre tipinin adına “-oma” soneki eklenir
Fibroblast benzeri hücrelerden oluşan benign tümöre fibroma, benign kıkırdaklı bir tümöre
kondroma denir, vb.
Benign epitelyal tümörlerin terminolojisi daha karmaşıktır; kaynaklandığı hücreye,
mikroskobik veya makroskopik özelliklerine göre sınıflandırılır
Adenoma =Bez yoni
Gladlar yapıda tümör
Kistadenoma = Büyük kistler,
overlerde tipik
Papilloma = Parmaksı çıkıntılar
Polip: Tüp şeklindeki ongalana mukozosuda lümere doğru
çıkıntı yapan benign tümörlendin
Bez - Glandülen
tümör
Glandüler yapılar
oluşturan veya
glandlarda
gelişen/glandüler
yapı oluşturan
benign epitelyal
tümörlerdir
Adenoma Benign
Prof. Dr. Şükrü Oğuz Özdamar, 2023-2024
Kistadenoma
Büyük kistik kitleler oluşturan
adenomlardır
-
Tipik olarak overlerde görülür
Bazıları kistik boşluklara çıkıntı
yapan papiller yapılar oluşturur
(papiller kistadenomlar)
Prof Dr. Şükrü Oğuz Özdamar, 2023-2024
Papilloma
Epitel yüzeylerinden gros veya
mikroskopik parmaksı çıkıntılar
oluşturan tümörlerdir
Papilloma
Prof Dr. Şükrü Oğuz Özdamar, 2023-2024
çikuti
•
Tüp şeklindeki (örn.,
mide, safra kesesi
Polip
veya kolon)
organların
mukozasından
lümene doğru çıkıntı
Cancer
yaparak gelişen
Polyp
benign tümörlerdir
Polibin glandüler dokusu varsa, buna adenomatoz polip denir
Prof. Dr. Şükrü Oğuz Özdamar, 2023-2024
polip
•Mayak, metastaa yapar
Malign tümör
—–
—
—
-
Rasere neden dur!
Kanser olarak adlandırılır
Latince “yengeç” kelimesinden gelir
• Yengecin davrandığı gibi yakaladıklarına yapışır, ayrılmaz
Komşu yapıları invaze edip, yok edebilir
Uzak bölgelere metastaz yapabilir ve
ölüme neden olabilir
Tüm kanserler fatal seyir izlemez
Bir kısmı cerrahi eksizyon yapılabilecek erken evrelerde tanı alır; bir kısmı sistemik ilaçlar/terapötik antikorlar veya radyoterapi ile tedavi edilebilir
Malign tümör terminolojisi, benign olanlarda uygulanana benzer
Solid mezenkimal dokulardan kaynaklanan malign tümörlere genellikle sarkom
(Yunanca sar = etli), epitel hücresi kökenli olanlara karsinom denir
• Skuamöz hücreli karsinomda, hücreler ÇKY epiteli andırır; adenokarsinomda
hücreler glandüler patern oluşturur
Renal hücreli adenokarsinom veya bronkojenik (skuamöz hücreli) karsinomda
olduğu gibi köken doku veya organ, tanımlayıcı olarak kullanılır
Olguların %2’si, kaynağı? hücrelerden oluşur (andiferansiye malign
tümörler)
⚫ Sesil, polipoid ve papiller tümörler genellikle benigndir
Eksofitik/mantar gibi çıkıntı oluşturan veya endofitik, ülsere veya anüler tümörlerin malign olma olasılığı daha fazladır
Tubuler bir yapıyı (örn., bağırsak) çevreleyen anüler (halka şeklinde) tümörler, genellikle kolonda sık görülür ve ileusa neden olurlar
A Benign
İntakt yüzey
disaya
Eksofitik büyüme
Homojen kesit yüzeyi
Yuvarlak veya enkapsüle kenar
B Malignant
Nekroz nedeniyle heterojen kesit yüzeyi
Ülsere yüzey
Endofitik büyüme
içeriye
doğru
Vasküler permeasyon
,Düzensiz infiltratif kenar
Sınıflandırmada Tutarsızlıklar
Benign karakteri çağrıştıran ancak malign neoplazmlar için kullanılan
thatma
terimler:
Lenfoma
Mezotelyoma
Melanoma
Seminoma
mikst tümörler somatik hücrelerden köken alır, teratomlar ise germ hücre kökenlidir
gross olarak tümörü andıran iki non-neoplastik lezyon(isimleri tümör isimlerine benzer)
benign lezyonlardır
Hamartoma
Koristoma
Tümör, büyümesi normal dokulardan daha hızlı ve otonom olan anormal
bir doku kitlesidir
Klinik olarak saptanabilen bir tümör (109 hücre içerir), bir hücrenin
bölünerek klonal çoğalması ile oluşan heterojen bir hücre topluluğudur
ümörlerin iki temel bileşeni vardır:
Parenkim
Değişime uğramış neoplastik hücreler
Reaktif stroma
• Bağ dokusu, kan damarları, doğal ve
adaptif immun sistem hücreleri gibi
yapılardan oluşan destek dokusu
Нусев
୮ Tümör parenkimi
Başlık
7
Reaktif stroma
Tümörlerin sınıflandırması ve biyolojik davranışı öncelikle parenkimal
komponente göre yapılır
Büyüme ve yayılım, stromal özelliklere bağlıdır
Bazı tümörler bağ dokusundan fakir
olup, yumuşaktır
Bazılarında stromal hücreler yoğun
bir bağ dokusu oluşturur
(desmoplazi)
Bazı desmoplastik tümörler
(bazı kadın meme kanserleri)
taş gibi serttir (skiröz karsinom)
Malign Tümörler
Vücut epiteli üç germ hücre tabakasından türer
Epitel hücrelerinin malign neoplazmları, köken aldığı dokuya bakılmaksızın karsinoma
olarak adlandırılır
• Deride (ektoderm) ve bağırsağın döşeyici epitelinde (endoderm) gelişen kanserler
• Renal tübüler epitelde (mezoderm) gelişen malign neoplazm
Mezodermden
Karsinomlar (epitelyal)
—
Sarkomlar (mezenkimal) ve
Yai Ka Kaynaklı
Hematolenfoid tümörler (lösemiler ve lenfomalar) gelişebilir
Karsinoma
Alt bölümlere ayrılır
Glandüler düzende gelişen karsinomlara adenokarsinom denir
Skuamöz hücre üretenlere skuamöz hücreli karsinom denir
Gastrik adenokarsinom
Glandüler düzende
büyüme paterni
gösteren malign
epitelyal tümörlere
adenokarsinom denir
Sarkoma
Solid mezenkimal dokulardan çıkan malign neoplazmlara sarkom denir
Kanın mezenkimal hücrelerinden kaynaklananlara ise lösemi veya lenfoma
denir
Sarkomlar, oluştukları hücre tipine göre isimlendirilir
-
Fibröz doku kökenli kanser; fibrosarkom
Kondrositlerden oluşan malign neoplazm; kondrosarkom
Düz kas hücrelerinden
kaynaklanan sarkomlara
leiomyosarkom denir
Mikst Tümörler
Bazı tümörler, birden fazla parenkimal hücre tipi içerir
Benign veya malign neoplazmdaki transforme hücreler, bir progenitörden
türemiş gibidir ve birbirlerine benzer
Tümörlerin monoklonal kökeni ile tutarlıdır
Tümör hücreleri, farklı farklılaşmaya uğradığında mikst (karışık) tümörler
oluşur
Pleomorfik adenom
—
your
Fibromiksoid stromada, kıkırdak
veya kemik adaları yanında
epitelyal komponent bulunur
Memede fibroadenoma
fibiş?
acc
+ Bez
—
Gevşek fibröz doku (fibroma)
içinde prolifere duktal
elemanlar (adenom) izlenir
Teratoma
Bir veya daha fazla germ hücre tabakasını ve bazen üçünü temsil eden, tanınabilir
olgun veya olgunlaşmamış hücreleri veya dokuları içeren özel bir mikst tümör
türüdür
Teratom endodermal, ektodermal ve mezenkimal doku oluşturma yeteneğini
koruyan totipotansiyel hücrelerden gelişir
Totipotansiyel germ hücreleri kadında over, erkekte testisde bulunur ve herhangi
bir hücre tipine farklılaşabilir
Teratomlar germ hücrelerinin bulundukları yerde veya göç yollarındaki
yerlerde görülebilir
Kemik parçaları, epitel, kas, yağ, sinir ve diğer dokuları taklit eden yapılar içerir
• Bu yapılara benzeyen neoplazmlar oluşturabilirler
—
Saç, yağ bezleri ve diş yapılarıyla dolu skuamöz epitel ile döşeli kistik bir tümör
oluşturmak için esas olarak ektodermal olarak farklılaşan over kistik teratomunda
(dermoid kist) yaygın görülür
Hamartoma
Belirli bölgeye özgü dokuların düzensiz gelişimi ile kitle oluşturmasıdır
-
Örn., akciğerde hamartomatöz nodül: Kıkırdak, bronş ve kan damarları
içerebilir
Edinsel translokasyonlar saptandığından günümüzde neoplazi kabul
edilirler
Konjenital bir anomalidir
Koristoma
konjenital
Değişim göstermemiş dokuların ektopik
kalıntılarıdır (yanlış dokudadırlar!)
—
Örn., safra kesesi mukozası altında
pankreas hücre kümeleri
Benign ve malign neoplazm ayırımı, morfolojilerine ve tümör davranışına
(klinik seyir) göre dört kriter kullanılarak yapılır:
Ayum Nasıl Yapıl
Diferansiyasyon/Anaplaziye
Büyüme hızı
Lokal invazyon
Metastaz
Diferansiyasyon, neoplastik parenkimal hücrelerin, morfolojik ve fonksiyonel olarak
normal parenkimal hücrelere ne ölçüde benzediğini belirtir
Diferansiyasyon eksikliğine anaplazí denir
Bir lipomdaki benign adipositler normal
adipositlere çok benzer; tek tek hücrelerin
mikroskopik incelemesiyle tümör
tanınamayabilir yani diferansıyasyon
fazladır.
Genellikle, benign tümörler
kolay tanınır
İyi diferansiye benign
tümörlerde mitozlar
genellikle nadirdir ve
normal yapıdadır (+++++)
Malign neoplazmlar geniş bir parenkimal
hücre diferansiyasyonu spektrumu gösterir
İyi diferansiye, az veya andiferansiye tümörler
arasında orta derecede diferansiye tümörler
yer alır
Az diferansiye hücrelerden oluşan malign
neoplazmlar anaplastik neoplazmlardır
Diferansiyasyon yokluğu veya anaplazi,
malignite göstergesidir
Anaplazi, daha ilkel bir düzeye geriye dönüş’
anlamına gelir
Pleomorfizm. Boyut ve şekil
çeşitliliği demektir
Kanser hücreleri sıklıkla
pleomorfizm gösterir
Aynı tümörde küçük ve çok
büyük tümör dev hücreleri, tek
ve çok nükleuslu hücreler olabilir
Bir iskelet kasi pleomorfik tümörü (rabdomyosarkom). Hücresel ve nükleer pleomorfizm, hiperkromatik nükleuslar ve tümör dev hücreleri
• Tümör dev hücreleri, makrofajlardan gelişen ve çok sayıda küçük, normal görünümlü nükleus içeren inflamatuvar Langhans veya yabancı cisim dev hücreleri ile karıştırılmamalıdır
Anormal nükleer morfoloji.
- Nükleuslar hücre için orantısız derecede
büyüktür
Nükleus/sitoplazma oranı 1: 1 olabilir
- Normalde 1:4-1:6
• Nükleus şekli genellikle irregülerdir
• Kromatin genellikle kabaca kümelenmiş ve nükleer membran boyunca dağılmış veya normalden koyu boyanmıştır (hiperkromatik)
• Anormal büyüklükte nükleoluslar da izlenir
Mitozlar.
Normal holdeki dokuya Yncesine benzemeyen
Az diferansiye tümörlerde, parenkimal
hücrelerin yüksek proliferatif aktivitesini
yansıtan mitotik figürler izlenir
-
Mitozlar hızlı hücre büyümesinin göstergesi olup hızlı
dönüşüm sergileyen normal dokularda da görülür
Tuhaf, bazen tripolar/kuadripolar/multipolar
mitotik figürler malignite kriteridir
Polarite kaybı,
Anoplcei
Anaplastik hücrelerin oryantasyonu
bozulmuştur
- Tümör hücre kitleleri anarşik ve
düzensiz büyüme gösterir
Diğer Değişiklikler.
Büyüyen tümör için genelde vasküler stroma yetersizdir ve birçok
hızlı büyüyen malign tümörde, iskemik nekroz gelişir
Benign neoplazmlar ve endokrin glandların iyi diferansiye
karsinomları, kökenlerine özgü hormon salgılayabilir
Bu hormonların artan kan düzeyleri, bu tümörleri saptamada ve izlemede
kullanılır
İyi diferansiye skuamöz hücreli karsinomlar keratin, iyi diferansiye hepatoselüler
karsinomlar safra sentezler
Anaplastik andiferansiye tümörler kaynaklandıkları dokuların özelleşmiş
fonksiyonel aktivitelerini kaybeder; bazen yeni ve beklenmeyen fonksiyonlar
kazanır
Bazı tümörler, erişkinde üretilmeyen fetal proteinleri üretebilir
• AFP, CEA gibi
Bazı tümörler de diğer erişkin hücre türlerindeki proteinleri eksprese eder
Bronkojenik Ca kortikotropin, paratiroid benzeri hormon, insülin, glukagon üretebilir ve
paraneoplastik sendromlara yol açabilir
Kansere Özgü “Genomik Temalar”
• Ölümcül olmayan genetik hasar (karsinogenezin merkezinde yer alır)
– Germline olabilir
• Çevresel maruziyetten kaynaklanan ilk hasar/mutasyon
– Kendiliğinden ve rastgele olabilir
• Eksojen ajanlar
– Virüsler veya çevresel kimyasallar
• Endojen ajanlar
– DNA’ya zarar verme potansiyeline sahip ajanlar (örn., ROS)
– Gen ekspresyonunu değiştirebilen hücresel metabolizma ürünleri (örn, onkometabolitler)
• Epigenetik mekanizmalarla alternatif gen ekspresyonu
• Bir tümör, genetik hasarlı bir öncü hücrenin klonal çoğalmasıyla oluşur
• DNA’daki değişiklikler kalıtsaldır; yavru hücrelere aktarılır; bu nedenle bir tümörün
tüm hücreleri, dönüşüm anındaki aynı mutasyonları paylaşır
• Bu tümöre özgü mutasyonlar, sıklıkla DNA dizilemesi (örn., nokta mutasyonları)
veya kromozom analizleri (örn., translokasyonlar ve kopya sayısı değişiklikleri) ile
tanımlanır
Kansere Yol Açan Mutasyonların Ana Hedefi
• Dört gen sınıfı
– Büyümeyi uyaran proto-onkogenler
– Büyümeyi engelleyen tümör baskılayıcı/supresör genler
– Programlanmış hücre ölümünü/apoptozu düzenleyen genler
– DNA onarımından sorumlu genler
Proto-onkogenleri Aktive Eden Mutasyonlar
• Gen ürünü, tümörogenezi destekleyen normal fonksiyonda artışa veya
onkogenik yeni bir fonksiyon ortaya çıkmasına neden olabilir
– Bu mutasyonlar, “işlev kazanımı” yapar ve aynı genin normal kopyası olsa bile
hücreleri dönüştürebilir
• Onkogenler, normal eşdeğerlerine göre baskındır
Tümör Baskılayıcı Genleri Etkileyen Mutasyonlar
• Genellikle bir “işlev kaybı” oluşturur; dönüşüm öncesinde genellikle her iki
alel de hasar görür
– Normal fonksiyon için genin iki alelinin de normal olması gerekir
– Mutant tümör baskılayıcı genler, genellikle resesif davranır
Apoptozu Düzenleyen Genlerde Mutasyonlar
• Daha az hücre ölümü oluşturarak, sağ kalma oranını artıran anomaliler
gelişebilir
DNA Onarım Genlerinde Fonksiyon Kaybı Mutasyonları
• Hücrenin diğer genlerinde ölüme yol açmayan genetik hasar, tanıma ve
onarım yeteneğini bozarak, karsinogeneze dolaylı katkıda bulunur
– Etkilenen hücreler, genomik kararsızlığa yol açan mutasyon fenotipi
mutasyonlarını kazanır
• Karsinogenez, tamamlayıcı mutasyonların zamanla birikmesinden
kaynaklanır
• Malign neoplazmlar, anahtar genlerin ekspresyon ve fonksiyonunda
değişiklikler ile aşırı çoğalma, lokal invazivlik ve uzak metastaz özellikleri
kazanır
– Bunlara katkıda bulunan mutasyonlara, sürücü (driver) mutasyonlar denir
• İlk sürücü mutasyon, tüm kanser hücrelerinde bulunan başlatıcı
mutasyondur
• “Başlatılan” hücre, ek sürücü mutasyonlar da kazanır
– Bu mutasyonların oluş zamanı ? (Uzun ?)
• Çocukluk çağı ALL’ sinde, kan örneklerinde tanıdan 10 yıl önce bile başlatıcı
mutasyon taşıyan hücreler bulunabilir
Malignite gelişiminde ortak bir erken adım ‘genomik bütünlüğü koruyan
genlerde fonksiyon kaybı’ mutasyonları olabilir
– Özellikle solid tümörlerde!
• Genomik kararsızlığa yol açan mutasyonlar
– Sürücü mutasyon kazanma olasılığını artırır
– Yolcu mutasyonlarının sıklığını artırır
• Sürücü mutasyonlarından daha yaygındır
• Fenotipik sonuçları yoktur
Hücre malign davranış için gerekli
tüm sürücü mutasyonlarını kazandığında,
birçok gende çok sayıdaki yolcu mutasyonları
konak immün yanıtlarını ve stroma ile etkileşimleri değiştirerek
tümör oluşumuna katkıda bulunabilir
• Tümör bir kez oluştuktan sonra, Darwinian seçilimin (en uygun olan yaşar)
etkisiyle genetik olarak gelişir
• Bir tümör, genelde 1 g veya 109 hücre kütlesine ulaştığında klinik olarak
saptanabilir
– Bu sırada en az 30 replikasyondan geçer
• Bu aşamada tümör hücreleri, rastgele ek mutasyonlar kazanır
• Klonal kökenli olsalar da, klinik olarak saptandıklarında kanser hücreleri
genellikle genetik olarak çok heterojendir
• Tümör alt klonları besinlere/çevreye erişim için rekabet eder ve en uygun
olanlar Darwinci mücadeleyi “kazanır” ve tümör kitlesine hakim olurlar
– Tümörlerin zamanla agresifleşmeleri eğilimine ‘’tümör ilerlemesi/
progresyonu’’ denir
En uygun hücrelerin seçimi, kanserin seyrini ve
tedavi sonrası seyir değişikliklerini açıklar
• Kanser hücrelerinin karşılaştığı en şiddetli seçici
baskılardan biri de, etkili tedavidir
– Tedavi sonrası rekürens gösteren tümörler, aynı
tedavi tekrarlanırsa direnç gösterir
• Tedavi, tümörün yaşamasına izin veren bir
genotipteki alt klonları seçer
– Antibiyotiklere direnç kazanan bakterilerde
olduğu gibi!
• DNA mutasyonlarına ek olarak epigenetik anomaliler de kanser
hücrelerinin malign özelliklerine katkıda bulunur
• Epigenetik modifikasyonlar
– DNA metilasyonu (gen ekspresyonunu susturma eğilimindedir)
– Histon modifikasyonları (gen ekspresyonunu değiştirebilir)
• Hücrenin epigenetik durumu, hangi genlerin ifade edileceğini belirler
– Normal ve neoplastik hücrelerin soya bağlılığı (farklılaşma/diferansiyasyon)
belirlenir
• Epigenetik değişiklikler, DNA modifiye edici faktörleri veya histon modifiye
edici faktörleri inhibe eden ilaçlar ile geri döndürülebilir
Kanserin Hücresel ve Moleküler Belirteçleri
Prof. Dr. Şükrü Oğuz Özdamar, 2024 - 2025
• Kanser genomları dizilendiğinde, çok sayıda mutant gen saptanmıştır
– Meme kanserinde, yüzlerce farklı sürücü mutasyonu tanımlanmıştır
• Genomik ve epigenomik değişikliklerin kanser hücresine kazandırdığı ortak
biyolojik özellikler
– Kanserlerde sekiz temel değişiklik görülür
- Büyüme sinyallerinde kendi kendine yeterlilik.
– Onkogen aktivasyonu ile dış uyaran olmadan çoğalabilirler - Büyüme engelleyici sinyallere duyarsızlık.
– Çoğalmayı inhibe eden yolak bileşenlerini kodlayan tümör baskılayıcı genler
inaktivedir - Hücresel metabolizmanın değişmesi.
– Tümör hücreleri, aerobik glikolize metabolik geçiş yapar (Warburg etkisi)
• Hızlı büyüme için makromolekül ve organel sentezi gerekir!
Apoptozdan kaçınma.
– Tümörler, programlanmış
hücre ölümüne dirençlidir
5. Sınırsız çoğalma potansiyeli
(ölümsüzlük).
– Tümör hücreleri, kök hücre
benzeri bir özellik olan sınırsız
proliferatif kapasite gösterir
6. Sürekli anjiyogenez.
– Tümörler anjiyogenezi tetikler
7. İnvazyon ve metastaz yapma yeteneği.
– Tümör metastazları, kanserden ölümlerin çoğunun nedenidir
8. Konağın immün tepkisinden kaçma yeteneği.
– Kanser hücreleri, konak immün tepkisinden kaçmalarını sağlayan değişiklikler
sergiler
• Genomik kararsızlık ve inflamasyon (kanseri uyarır) ile bu özellikleri
kazandıran genetik ve epigenetik değişiklikler hızlandırılabilir
Büyüme Sinyallerinde Kendi Kendine Yeterlilik: Onkogenler
• Onkogenler, büyüme faktörleri yokluğunda bile aşırı hücre çoğalmasına
neden olan mutant genler veya normal genlerin aşırı eksprese edilen
versiyonlarıdır (proto-onkogenler)
• Onkoproteinleri eksprese eden hücreler normal kontrol noktalarından
kurtularak aşırı çoğalır
• Normal hücrelerin büyüme faktörlerine verdiği tepkiler:
– Reseptör tirozin kinaz yolağı
– G proteini ile birleştirilmiş reseptör yolağı
– JAK / STAT yolağı
– WNT yolağı
– Notch yolağı
– Hedgehog yolağı
– TGF-β/ SMAD yolağı
– NF-κB yolağı
Bu yolakların anomalileri, kanser
gelişimi ve ilerlemesinde rol oynar
Onkoproteinler ve Hücre Büyümesi
• Proto-onkogenler, büyüme faktörleri, büyüme faktörü reseptörleri, sinyal
transdüktörleri, transkripsiyon faktörleri veya hücre döngüsü bileşenleri
kodlayabilir
• Onkogenler de, normallerine benzeyen onkoproteinler kodlar
– Farkları: Genellikle aktif olup, hücreleri büyüme faktörlerine bağımlılıktan
kurtarırlar
Büyüme Faktörleri
• Çoğu büyüme faktörünü bir hücre tipi yapar; uygun reseptörü taşıyan farklı
tipteki bir komşu hücreye etki eder (parakrin etki)
• Bazı kanser hücreleri, yanıt verdikleri aynı büyüme faktörünü sentezler ve
bir otokrin döngü oluşturur
– Örn., glioblastomlar sıklıkla trombosit kökenli büyüme faktörünü
(PDGF) ve PDGF reseptörünü (PDGFR) eksprese eder
– Birçok sarkom, transforming growth faktör alfa (TGF-α) ve reseptörü
olan epidermal growth faktör reseptörünü (EGFR) aşırı eksprese eder
Büyüme Faktörü Reseptörleri
• Birçok onkogen, büyüme faktörü reseptörlerini kodlar
– Bunlardan reseptör tirozin kinazlar, olasılıkla kanserde en önemli olanıdır
– Reseptör tirozin kinazlar, ekstraselüler büyüme faktörü bağlama ve sitoplazmik
tirozin kinaz alanı olan transmembran proteinlerdir
• Normalde reseptör, spesifik bir büyüme faktörünün bağlanmasıyla geçici
olarak aktifleşir
– Aktif reseptör, tirozin kalıntılarını fosforile eder; reseptör tirozin kinaz
sinyallemesinde önemli rol oynayan RAS ve PI3K gibi sinyal moleküllerinin
toplanma yeri olur
• Onkogenik reseptörler mutanttır ve büyüme faktöründen bağımsız tirozin
kinaz aktivitesine yol açar
– Mutant reseptörler, ortamda büyüme faktörü olmadığında da hücreye sürekli
mitojenik sinyaller gönderir
Reseptör tirozin kinazlar, tümörlerde nokta mutasyonları, gen yeniden düzenlemeleri
ve gen amplifikasyonları ile aktive olur
• ERBB1, EGFR’yi kodlar
– Bazı akciğer adenoCa olgularında ERBB1 nokta mutasyonları, EGFR tirozin kinazın yapısal
aktivasyonuna yol açar
• ERBB2, reseptör tirozin kinaz ailesi HER2’nin farklı bir üyesini kodlar
– Bazı meme Ca olgularında ERBB2 geni aktivasyonu, HER2 reseptörünün aşırı
ekspresyonuna ve sürekli tirozin kinaz aktivitesine yol açar
ALK, gen yeniden düzenlenmesi ile aktif halde üretilen bir reseptör tirozin
kinazdır
– Bazı akciğer adenoCa olgularında, kromozom 5’de bir delesyon, ALK geninin bir
kısmını EML4 geninin bir parçasıyla birleştirir
– Oluşan EML4- ALK füzyon geninin kodladığı EML4-ALK proteini, sürekli tirozin
kinaz aktivitesi gösterir
• Mutant reseptör tirozin kinazların önemi, enzimatik aktivitelerini inhibe
eden kemoterapötiklerin etkinliği ile kanıtlanmıştır
– ERBB2 amplifikasyonu ve HER2’nin aşırı ekspresyonu olan meme kanserleri,
HER2 aktivitesi inhibitörlerine iyi yanıt verir
• İnhibitörler tümör büyümesini bloke eder; apoptozu ve tümör gerilemesini
indükler
– EGFR ve ALK inhibitörleri, ERBB1 mutasyonu veya EML4-ALK füzyon geni
taşıyan akciğer adenoCa hastalarında etkilidir
• Ancak, hedefe yönelik bu tedaviler, ilerlemiş kanserlerde çok etkili değildir
– İlacın etkilerinden kaçan mutasyonlar kazanan tümör hücreleri, tedaviye
direnir
– Genetik olarak heterojen tümörde, tedaviye dirençli alt klonlar bulunur
Reseptör Tirozin Kinaz Sinyal Yolağının Aşağı Akış Bileşenleri
• Reseptör tirozin kinaz aktivasyonu, RAS, MAPK kaskadı ve PI3K / AKT
yolağını uyarır
– Bu yolaklar, hücre çoğalmasına aracılık eder
– Farklı kanserlerde, fonksiyon kazancı mutasyonları edinirler
• Bir tümörde aktif RAS varsa, reseptör tirozin aktivitesine ihtiyaç kalmaz
– Akciğer adenokarsinomları, RAS ve tirozin kinaz genlerini içeren mutasyonlara
göre moleküler alt tiplere ayrılır
• İnsan tümörlerinde, en fazla RAS genlerinde nokta mutasyonları bulunur
– İnsanlarda üç RAS geni bulunur
• HRAS, KRAS ve NRAS
– İnsan tümörlerinin %15-20’si RAS mutasyonlarına sahiptir
• Mutant RAS sıklığı yüksek olan kanserler
– Pankreas adenoCa %90
– Kolon, endometriyum ve tiroid Ca %50
– Akciğer adenoCa ve myeloid lösemiler %30
• MAPK ve PI3K / AKT kaskadları RAS’ın aşağısındadır ve çoğu kanserde
mutant kinazlardan oluşur
– RAF serin / treonin protein kinaz ailesi üyesi BRAF mutasyonları, tüylü hücreli
lösemide (%100), melanomda (%60) ve kolon Ca gibi birçok neoplazmda
bulunur
• BRAF aktive edici mutasyonları varsa, transkripsiyon faktörleri aktive olur
• PI3K ailesi kinazlarında mutasyonlar da bazı kanserlerde çok sıktır:
– Meme Ca %30 (PI3K fonksiyon kazancı mutasyonları)
– Endometriyal Ca’da yaygın görülen PTEN (mutant bir tümör baskılayıcı; PI3K
negatif regülatörü) fonksiyon kaybı mutasyonları, tümörün
‘dizginlenememesine’ yol açar
• BRAF mutasyonlu ilerlemiş melanom hastalarında BRAF inhibitörleri ile tedavi
başarılı olmuştur
– Onkogen bağımlılığı fenomeni: Uygun tedavi için moleküler incelemenin gerekli
olduğunu gösterir
Reseptör Olmayan Tirozin Kinazlar
• Onkogenik mutasyonlar, normalde sitoplazma veya nükleusta lokalize bazı
reseptör olmayan tirozin kinazlarda da oluşur
– Membranda lokalize olmadıkları halde, reseptör tirozin kinazlar ile aynı sinyal yolaklarını
aktive ederler
– Mutasyonlar, sürekli aktif tirozin kinaz kodlayan füzyon genleri oluşturan kromozomal
translokasyon veya yeniden düzenlemelerdir
• Örnek: ABL tirozin kinaz
– Kronik myeloid lösemide (KML) ve bir ALL
subgrubunda ABL geni, kromozom 9’daki
normal yerinden BCR geni ile birleştiği
kromozom 22’ye transloke olur
– Oluşan füzyon geni, BCR-ABL proteinini
kodlar (sürekli tirozin kinaz aktivitesi gösterir)
– KML tedavisinde, BCR-ABL kinaz inhibitörleri
geliştirilmiştir
• Tümörün çoğalan komponenti, BCR-ABL inhibitörleri ile bastırılsa ve hasta
iyileşmiş görünse de, BCR-ABL füzyon genine sahip, ancak yaşamak için BCRABL sinyallerine ihtiyaç duymayan nadir KML “kök hücreleri” varlıklarını
sürdürür
– BCR-ABL inhibitörleri ile tedaviye devam edilmezse, malign kök hücreler hızla
çoğalan nesiller üretir ve lösemi geri döner
• Reseptör olmayan tirozin kinazlar, nokta mutasyonları ile de aktive olabilir
– Enzim aktivitesini kontrol eden fonksiyonları kaybolur
– Örnek: Tirozin kinaz JAK2
• JAK2, sitokin reseptörlerinden mitojenik sinyalleri dönüştüren JAK / STAT sinyal
yolağına katılır
• JAK / STAT aktivasyonu, STAT transkripsiyon faktörlerini bağlayan hedef genlerin
ekspresyonunu değiştirir
• Çeşitli myeloid neoplazmlar, JAK2’de aktive edici nokta mutasyonları taşır
– Tümör hücreleri, eritropoetin gibi hematopoetik büyüme faktörlerine
bağımlılıklarından kurtulur
Transkripsiyon Faktörleri
• Düzensiz mitojenik sinyal yolakları, çoğalmayı uyaran genleri harekete
geçiren nükleer transkripsiyon faktörlerinin uygunsuz ve sürekli
uyarılmasına yol açar
• Kanserde büyüme özerkliği, görevli genlerin ve siklinlerin ekspresyonunu
düzenleyen transkripsiyon faktörlerini etkileyen mutasyonlar sonucu da
oluşabilir
– Bu transkripsiyon faktörleri MYC, MYB, JUN, FOS ve REL proto-onkogenleri
ürünleridir
– Kanserde en çok MYC etkilenir
• MYC.
– MYC proto-onkogeni hemen tüm ökaryotik hücrelerde eksprese edilir
– Büyüme faktörü uyarısını takiben RAS / MAPK sinyallemesi ile hızlı ve geçici
olarak indüklenen erken tepki genlerindendir
– Normalde, MYC protein konsantrasyonları transkripsiyon, translasyon ve protein
stabilitesi düzeyinde sıkı kontrol edilir
– MYC, düzensiz hücre büyümesine ve diğer kanser özelliklerine katkıda bulunur
• MYC, hücre büyümesinde rol oynayan genlerin ekspresyonunu aktive eder
• MYC hedef genlerinden D siklinleri, hücre döngüsü ilerlemesine katılır
• MYC, rRNA genlerinin ekspresyonunu ve rRNA işlemeyi düzenler; protein
sentezi için gerekli ribozomların birleşimini artırır
• MYC, metabolik yeniden programlamaya ve kanser özelliği Warburg
etkisine yol açan gen ekspresyon programını düzenler
• MYC tarafından düzenlenen metabolizma genleri, glikolitik enzimleri ve
glutamin metabolizması faktörlerini etkiler
• MYC, hücre çoğalmasının ana transkripsiyonel düzenleyicisidir
• En yüksek MYC düzeyleri, MYC’i etkileyen bir kromozomal translokasyon
taşıyan Burkitt lenfoma gibi çok hızlı büyüyen tümörlerde saptanır
• MYC, telomeraz ekspresyonunu da düzenler
– Telomeraz, kanser hücrelerinin sonsuz replikatif kapasitesine katkı sağlar
• MYC, somatik hücreleri pluripotent kök hücrelere yeniden programlayan
transkripsiyon faktörlerinden biridir
• MYC geni, meme, kolon ve akciğer kanserlerinde, NMYC geni
nöroblastomlarda ve LMYC geni akciğerin küçük hücreli kanserlerinde
amplifiye olur; aşırı MYC ekspresyonuna yol açar
Apoptoz, hücrelerin inflamasyonu uyarmadan makrofajlar tarafından
parçalara ayrılarak ortadan kaldırılmasıdır
• Apoptoz yolakları:
1. Tümör nekroz faktörü (TNF) reseptör ailesinin ölüm reseptörleri (örn.,
FAS) ile tetiklenen ekstrensek yolak
2. Büyüme faktörleri yokluğu ve DNA hasarı gibi streslerle başlatılan
intrensek yolak (mitokondriyal)
• Tümör hücreleri, sıklıkla apoptoza direnç ile sonuçlanan gen mutasyonları
içerir
• Kanser hücrelerinde DNA hasarına ve düzensiz büyümeden kaynaklanan
metabolik bozukluklara yetersizliğe bağlı hipoksi gibi içsel streslere maruz
kalındığından, intrensek yolak daha önemlidir
• Bu stresler, tümörler kemoterapi veya radyoterapi ile tedavi edildiğinde
(tümör hücrelerinde apoptoz indüklenir) birçok kat artar
• Kanser hücreleri apoptozdan kaçmak için mekanizmalar geliştirmiştir
– İntrensek yolağı devre dışı bırakan mutasyonlar ve gen ekspresyonu değişiklikleri
Kanser Hücrelerinin Apoptozu Önlemede Kullandığı Ana Mekanizmalar
• TP53 fonksiyonu kaybı. DNA hasarına ve diğer streslere yanıt olarak pro-
apoptotik BH3 proteini PUMA’nın yukarı regülasyonu olmaz ve ölecek olan
hücreler yaşar
• Anti-apoptotik BCL2 ailesinin aşırı ekspresyonu. Tümörlerde yaygın
görülen aşırı BCL2 ekspresyonu; tümör hücrelerinin apoptozdan
korunmasını sağlar
• BCL2 genini aktif immünoglobulin ağır zincir genine birleştiren karakteristik
(14;18)(q32;q21) translokasyonu taşıyan B lenfosit tümörü folliküler
lenfoma en iyi örnektir
– Folliküler lenfomalar hücre proliferasyonu ile değil, hücre ölümü
azalmasıyla ortaya çıktıklarından yavaş büyürler
– Aşırı BCL2 eksprese ederler; bu malign lenfositleri apoptozdan korur
• BCL2 fonksiyonunu engelleyen ilaçlar etkilidir
• Aşırı BCL2 ekspresyonu olan tümörlerde (örn., KLL) başarılı olmuştur
Sınırsız Replikasyon Potansiyeli:
Kanser Hücrelerinin Kök Hücre Benzeri Özellikleri
• Kanserler, ölümsüz ve sınırsız replikatif potansiyelli hücreler içerir
• Kanser hücrelerinin ölümsüzlüğü için ilişkili üç faktör önemlidir:
1. Yaşlanmadan kaçma
2. Mitotik krizden kaçma
3. Kendini yenileme kapasitesi
Yaşlanmadan kaçma.
• Çoğu normal insan hücresi belirli bir bölünme kapasitesine sahiptir
• Sonra hücreler yaşlanır, hücre döngüsünü terk eder ve artık bölünmez
• Yaşlanma p53 ve INK4a/ p16’nın yukarı regülasyonu ile ilişkilidir
– RB hipofosforile tutulur
• RB’ye bağımlı G1/ S döngü kontrol noktası, genetik ve epigenetik
anomaliler sonucu, hemen tüm kanserlerde bozulmuştur; hücreler bu
sayede yaşlanmadan kaçabilir
Mitotik krizden kaçma.
• Normalde hücreler ölümsüz değildir; sonunda mitotik krize girer ve ölürler
– Mitotik kriz, telomerlerin (kromozom uçlarındaki özel DNA dizileri) giderek
kısalması ile ilişkilidir
– Çoğu somatik hücre, telomerlerin korunmasından sorumlu telomeraz enzimini
eksprese etmez; bölünmeyle telomerler kısalır
– Telomerik DNA kalmadığında, kromozom uçları açığa çıkar ve DNA kırılmaları
olarak algılanır
– p53 fonksiyonel ise, hücre çoğalması durur ve apoptoz gelişebilir
Hücrede p53 afonksiyonel ise, uç birleştirme yolağı aktive olur ve iki
kromozom “çıplak” uçlarından birleştirilir
– Oluşan disentrik kromozomlar, anafaz ayrışmasında bölünüp yeni çift
sarmallı DNA kırılmaları oluşturur
– Tekrarlanan “köprü-füzyon-kırılma” döngüleri genomik hasara, mitotik
krize ve sonuçta hücre ölümüne neden olur
• Mitotik krizdeki hücrelerden telomerazı yeniden aktive edenler
telomerlerini kazanabilir ve yaşayabilir
– Kriz sırasında, onkogenler ve tümör baskılayıcı genler zarar görebilir; malign
dönüşüm için yüksek risk ortaya çıkar
• Telomer kazanımı, hemen tüm kanser türlerinde görülür
– Tümörlerin %85-95’inde telomeraz ekspresyonundan, gerisinde DNA
rekombinasyonuna bağlı telomer uzamasından kaynaklanır
Kendini yenileme.
• Doku kök hücreleri ve germ hücreleri telomeraz eksprese ederek mitotik
krize dirençli hale gelir ve yaşlanmayı tetikleyen genetik ve epigenetik
değişikliklerden kaçar
• Uzun ömürlü kök hücreler, kendini yenileme kapasitesine de sahiptir
• Kendini yenileme, bir kök hücrenin her iki yavru hücresinden en az birinin
kök hücre olarak kaldığı anlamına gelir
Simetrik bölünmede, her iki yavru hücre de kök hücre olarak kalır
– Embriyogenezde
– Kök hücre havuzları genişlerken
– Streste
• Asimetrik bölünmede, sadece bir yavru hücre kök hücre olarak kalır
– Kök hücre olmayan yavru, farklılaşma yolaklarında ilerler, bir veya daha fazla
fonksiyon kazanır
– Farklılaştıktan sonra bölünmeyi durdurur
– Sonunda yaşlanabilir veya apoptoza uğrayabilirler
Anjiyogenez
• Anjiyogenezi indükleyemeyen solid bir malign tümörün çapı 1-2 mm’yi geçemez
• Büyüyen kanserlerde, kapillerlerden yeni damarların filizlendiği neoanjiyogenez
uyarılır
• Tümörün beslenme ihtiyacını giderirse de, normal değildir; bu damarlar sızdırır ve
düzensizdir
– Tümör hücreleri bu damarlara erişerek metastaz yapabilir
• Erken gelişim döneminde, çoğu tümörde anjiyogenez yoktur
Tümör anjiyogenezi.
• Bir hücrede neoplastik transformasyon, besinlerin
içine diffüzyon yeteneği ile sınırlı 1- 2 mm çapında
bir tümör nodülü oluşumuyla sonuçlanır.
• Anjiyogenik faktörlerin (AF) üretimi, kan damarları
proliferasyonunu ve büyümesini uyarır; tümör
büyümesinin perfüzyonla desteklenmesini sağlar.
• Sonunda, tümör büyümesi kan akımını aşar ve
nekroz alanları ortaya çıkar; bu da tümörün daha
yavaş büyümesine yol açar.
Anjiyogenezi başlatan faktörler:
• Tümör hücreleri
• İnflamatuvar hücreler (örn., makrofajlar)
• Stromal hücreler
• ESM’den salınan anjiyogenik faktörler ve/veya anjiyogenik inhibitör kaybı
Hipoksi, anjiyogenezi tetikler
– VEGF ve bFGF (pro-anjiyogenik sitokinler) transkripsiyonu HIF1α (oksijene
duyarlı transkripsiyon faktörü) ile aktive edilir
• Belirli tümör baskılayıcılar, anjiyogenezde etkilidir
– p53, trombospondin-1 (anti-anjiyogenik) ekspresyonunu uyarır ve VEGF (pro-
anjiyogenik) ekspresyonunu baskılar; p53 kaybı anjiyogenezi destekler
– RAS ve MYC onkogenlerinde fonksiyon kazancı mutasyonları, VEGF üretimini
arttırır ve anjiyogenezi destekler
Tümör/ stroma hücrelerinin proteazları ESM’den bFGF salgılatır;
plazminojen ve kollajen yıkılır; anjiyostatin ve endostatin gibi anti-
anjiyogenik faktörler ortaya çıkar
• VEGF aktivitesini nötralize eden anjiyogenez inhibitörü bevacizumab,
(monoklonal antikor) yayılmış kanserlerin tedavisinde kullanılır
İnvazyon ve Metastaz
• Kansere bağlı morbidite ve
mortalitenin başlıca
nedenleridir
• Lokal invazyon, yaşamsal
yapılara zarar verebilir; uzak
yayılım için ön koşuldur
• Dolaşıma giren hücrelerin çok
azı metastaz üretebilir
Metastaz iki aşamada incelenir
– Ekstraselüler matriks (ESM) invazyonu
– Vasküler yayılma, dokuya yerleşim ve
kolonizasyon
Ekstraselüler Matriks
İnvazyonu.
• Metastaz yapmak için,
karsinom hücreleri epitel
altındaki bazal membranı
(BM) aşmalı, interstisiyel bağ
dokusunu geçmeli ve vasküler
BM geçerek dolaşıma
erişmelidir
• İşlem, tümör hücreleri uzak bir
bölgeden dışarı çıktığında tersine
tekrarlanır
Malignite özelliği ‘dokulara invazyon’ yeteneği dört adımda gerçekleşir:
1. Tümörün hücre- hücre etkileşiminde “gevşeme”
2. ESM degradasyonu
3. Yeni ESM bileşenlerine yapışma
4. Tümör hücrelerinin göçü ve invazyonu
Hücre- hücre teması, E-kaderin
inaktivasyonu ile kaybolur
– Birçok epitelyal tümörde
(bazı mide ve meme adeno Ca) E-
kaderin fonksiyonu kaybolur
BM ve interstisiyel matriks degradasyonuna, MMP’ler ve katepsinler (tümör ve
stroma hücrelerinden salınan proteolitik enzimler) aracılık eder
• Proteolitik enzimler, ESM’de
büyüme faktörlerini de serbest
bırakır ve ESM glikoproteinlerinin
bölünmesiyle kemotaktik ve
anjiyogenik fragmanlar oluşur
• Birçok tümörün metastatik bölgesi, primer tümörün yeri ile tahmin edilebilir
• Birçok tümör, karşılaştığı ilk kapiller yatakta (en sık AC ve KC) durdurulur
• Bazı tümörler organ tropizmi gösterir
– Adezyon/ metastaz bölgesindeki endotelde
kemokin reseptörleri ekspresyonu
– Epitelyal tümörlerde epitel- mezenkimal
transportu uyaran genler (TWIST, SNAIL, vb.)
İmmün Sistemden Kaçma
• Tümör hücreleri immün sistem tarafından yabancı olarak algılanabilir ve
yok edilir
• Antitümör aktivitesine, daha çok hücre aracılı mekanizmalar aracılık eder
• Tümör antijenleri, hücre yüzeyinde MHC sınıf I molekülleri ile sunulur ve
CD8 + CTL’ler tarafından tanınır
Farklı tümör antijen sınıfları:
– Mutant proto-onkogenlerin ürünleri
– Tümör baskılayıcı genler
– Aşırı veya anormal eksprese edilen proteinler
• Tirozinaz (melanin biyosentezi enzimi)
– Melanositlerde ve melanomlarda eksprese edilir
• Melanom antijen geni (MAGE) ailesi
– MAGE antijenleri melanomlarda ve çeşitli tümörlerde eksprese edilir
– Onkogenik virüsler tarafından üretilen tümör antijenleri
• Sitotoksik T lenfositleri (CTL’ler), viral antijenleri tanır ve virüsle infekte
hücreleri öldürür
• İmmün sistemi baskılananlarda, özellikle onkogenik DNA virüslerinin
neden olduğu kanserlerin gelişme riski yüksektir
– Kalıtsal veya edinsel T-hücresi immün yetmezliği olanlarda
– Çoğu DNA virüsleri Epstein-Barr virüsü (EBV) veya HPV kaynaklı kanserler
Kaçış Mekanizmaları:
• İmmün- kompetan hastalarda tümörlerin immün sistemden kaçma
nedenleri
– Antijen negatif varyantların seçici çoğalması
– Histokompatibilite antijenlerinin kaybı veya azalması
– Tümör hücreleri tarafından eksprese edilen bazı faktörlerin (örn., TGF-β, PD-1
ligand) aracılık ettiği immün supresyon
• TGF-β, birçok tümörde aşırı salgılanır; güçlü bir immünosupresandır
• Tümör hücreleri, efektör T hücrelerinde programlanmış ölüm-1 (PD-1) reseptörünü
aktive edebilir
“İmmün kontrol noktaları” gibi immüniteden kaçma mekanizmalarını
engelleyen antikorlar (CTLA-4 ve PD-1 reseptörlerini bloke ederek (‘kontrol
noktası blokajı’) T hücre fonksiyonunu düzeltirler), ilerlemiş ve yüksek
mutasyon yükü olan kanserlerde etkilidir
– İleri evre solid tümörler ve bazı lenfomalar
• DNA replikasyonunda nokta mutasyonlarına yol açan hataları düzelten
yanlış eşleşme onarım enzimleri eksikliği olan tümörler, en yüksek
mutasyon yüklerine sahiptir
– Bu kanserler ‘kontrol noktası blokaj tedavisi’ne yanıt verir
– Anti-PD-1 tedavisi, yüksek mutasyon yüklü uygunsuz onarım eksikliğine sahip
tümörlerde kullanılabilir
Maligniteyi Kolaylaştıran Genomik Dengesizlik
• DNA onarım genlerinde kalıtsal mutasyonu olanlar, büyük kanser gelişimi
riski altındadır
• TP53, kanserde en yaygın mutasyona uğramış gendir ve p53 fonksiyonu
kaybı, kanserlerde genomik dengesizliğin en önemli nedenidir
• DNA onarımı ve DNA polimeraz disfonksiyonu, hızlı genomik hasar
birikimine yol açar; kanser gelişimi ve ilerlemesini hızlandırır
DNA Uyuşmazlığı Onarım Faktörleri.
• DNA kopyalaması ‘düzeltme’ fonksiyonu kaybedilirse, hatalar genomda
birikir
– Bunlar sürücü mutasyonları oluşturabilir ve zamanla kanser gelişebilir
• Mikrosatellitler, genomda 1-6 ardışık nükleotid tekrarlarıdır; normalde
uzunlukları sabittir
– Kopyalama hatalarına mikrosatellit dengesizliği de eşlik eder; uzunlukları
artar/azalır/mutasyona uğrar
• Kalıtsal non-polipozis kolon kanseri (HNPCC) sendromu (Lynch sendromu)
baskın olarak çekum ve proksimal kolonda karsinom gelişen otozomal
dominant bir hastalıktır
– Bu hastalarda DNA onarım defektleri vardır
– Genomda, mikrosatellit dengesizliği de gözlenir
– Mikrosatellit dengesizliği, sporadik kolon kanserlerinin %15’inde de görülür
Nükleotid eksizyon onarım faktörleri.
• UV radyasyonu, normal DNA replikasyonunu engeller
– Bu DNA hasarı, nükleotid eksizyon onarım sistemi ile onarılır
– Nükleotid eksizyon onarımında birkaç gen rol oynar
• Bunlardan birindeki kalıtsal fonksiyon kaybı mutasyonları, kseroderma
pigmentozum sendromuna yol açar
– Çok yüksek deri kanseri riski (skuamöz hücreli Ca ve bazal hücreli Ca)
Homolog Rekombinasyon Onarım Faktörleri.
• DNA çapraz kovalent bağları ve çift sarmallı DNA kırılmaları, homolog
rekombinasyon işlemiyle onarılır
– Rekombinasyon faktörleri defektleri olanlarda, kanser gelişme riski artar
• Bloom sendromu, otozomal resesif hastalıktır
– Gelişim anomalileri ve artmış kanser riski
• Ataksi telenjiektazi, otozomal resesif hastalıktır
– Nörodejenerasyon (serebellar ataksi), immün yetmezlik, radyasyona aşırı
duyarlılık (çift sarmallı DNA kırılmaları onarılamaz); lösemi ve lenfomalara
yatkınlık
• Fanconi anemisi, otozomal resesif hastalıktır
– Gelişim anomalileri (boy kısalığı, iskelet anomalileri), DNA’yı çapraz bağlayan
kemoterapötik ajanlara aşırı duyarlılık, artmış kemik iliği aplazisi ve lösemi riski
• Familiyal meme kanseri, homolog rekombinasyon onarımı genlerinde kalıtsal
defektler ile ilişkilidir
– Olguların %25’inde BRCA1 ve BRCA2 genlerinde mutasyonlar görülür
• BRCA1 mutasyonu olan kadında epitelyal over Ca; erkekte prostat Ca riski
• BRCA2 mutasyonu olan erkekte ve kadında meme Ca; ayrıca over, prostat, pankreas,
safra yolları, mide, melanosit ve B lenfosit maligniteleri riski
DNA polimeraz.
• Normalde DNA replikasyonunda yer alan DNA polimerazlar, çok düşük hata oranına
sahiptir
• DNA polimeraz mutasyonu olan kanserler, en ağır mutasyona uğramış kanserlerdir
– En sık endometrial Ca ve kolon Ca
Lenfoid Hücrelerde Düzenli Genomik Dengesizlik.
• T ve B hücreleri, somatik gen yeniden düzenlemeleri sırasında genomik dengesizliğe
uğrar
– Lenfoid neoplazm riski
Maligniteye Yol Açan İnflamasyon
Proliferasyonu uyaran faktörlerin salınması.
• Dokuya infiltre olan lökositler ve aktif stromal hücreler, ESM’den büyüme faktörleri
serbestleştiren proteazlar ve EGF gibi büyüme faktörleri salgılar
Büyüme baskılayıcılarının olmaması.
• Epitel hücrelerinin çoğalması, normalde hücre- hücre ve hücre- ESM
etkileşimleriyle baskılanır
• İnflamatuvar hücrelerden salınan proteazlar, adezyon moleküllerini bozarak
çoğalmanın önündeki engeli kaldırabilir
Hücre ölümüne karşı direnç gelişmesi.
• Epitel hücrelerinin bazal membrandan ve hücre- hücre etkileşimlerinden ayrılması
anoikis denen bir hücre ölümüne yol açar
– Tümör-ilişkili makrofajlar, tümör hücrelerinin fiziksel etkileşimini uyaran adezyon
molekülleri (integrinler) eksprese ederek anoikisi önleyebilir
• Stromal hücre- kanser hücresi etkileşimleri, DNA hasarı gibi streslere karşı hücrenin
sağkalımını destekleyen sinyal yolaklarını aktive ederek, kanserin kemoterapiye
direncini artırabilir
Anjiyogenezin indüklenmesi.
• İnflamatuvar hücreler, anjiyogenezi uyaran VEGF gibi faktörler salgılar
İnvazyon ve metastazın aktivasyonu.
• Makrofajlardan salınan proteazlar, ESM’yi yeniden şekillendirerek doku
invazyonunu destekler
• TNF ve EGF gibi faktörler, tümör hücresi hareketliliğini uyarabilir
• Stromal hücrelerden salınan TGF-β gibi faktörler, invazyon ve metastazda önemli
EMT’yi (epitelyal mezenkimal geçiş) uyarabilir
İmmün yıkımdan kaçma.
• Makrofajlardan ve stromal hücrelerden salınan faktörler, TGF-β ve immünosupresif
Treg toplanmasını destekleyip, CD8 + CTL hücrelerinin işlevini baskılayabilir
• Aktive makrofajlar anjiyogenezi, fibroblast proliferasyonunu ve kollajen birikimini
destekleyen sitokinler üretir
• Makrofajlar, immün kontrol noktası faktörü PD-L1 eksprese ederek kansere yönelik
konak immün tepkilerini baskılayabilir
• Anti-inflamatuvar siklooksijenaz-2 (COX-2) inhibitörleri kolonik adenom insidansını
azaltmaktadır
– Familiyal adenomatöz polipozis (FAP) hastalarının tedavisi için önerilmektedir
İmmün yıkımdan kaçma.
• Makrofajlardan ve stromal hücrelerden salınan faktörler, TGF-β ve immünosupresif
Treg toplanmasını destekleyip, CD8 + CTL hücrelerinin işlevini baskılayabilir
• Aktive makrofajlar anjiyogenezi, fibroblast proliferasyonunu ve kollajen birikimini
destekleyen sitokinler üretir
• Makrofajlar, immün kontrol noktası faktörü PD-L1 eksprese ederek kansere yönelik
konak immün tepkilerini baskılayabilir
• Anti-inflamatuvar siklooksijenaz-2 (COX-2) inhibitörleri kolonik adenom insidansını
azaltmaktadır
– Familiyal adenomatöz polipozis (FAP) hastalarının tedavisi için önerilmektedir
Kromozom Değişiklikleri.
• Tüm kromozomlar kazanılabilir veya kaybedilebilir
• Bazı kromozom anomalileri, bazı neoplazmlar ile ilişkilidir
• Çoğu kanserde spesifik tekrarlayan kromozom anomalileri tanımlanmıştır
• Kromozom sayısındaki (anöploidi) ve yapısındaki değişiklikler, genel olarak
kanser ilerlemesinde geç fenomendir