2 Flashcards

1
Q

Genetik ve epigenetik değişiklikler
büyüme, sağkalım ve yaşlanma gibi temel hücresel süreçleri
düzenleyen anahtar genlerin
ekspresyonunu/fonksiyonunu değiştirir

Bu genetik değişiklikler kalıtsaldır
Hücre bölünmesi ile yavru hücrelere geçer
- Değişmiş ve mutasyonları büyüme/sağkalım avantajları sağlayan hücreler, Darwin seçilimi
ile (şartlara en uygun olan hayatta kalır) bulundukları populasyonda baskın hale gelir
Aralarındaki sağ kalan mutasyonlu seçkin hücreden tümör gelişir
Tüm tümörler klonaldir = Tek hücrenin soyundan gelir

A

Kanserin Özellikleri
1. Büyüme sinyallerinde kendi kendine yeterlilik
Kanser büyümesi otonomdur ve fizyolojik uyarılar ile düzenlenmez
2. Büyüme inhibe edici sinyallere yanıt eksikliği
-
Normal hücrede apoptozu indükleyen koşullarda kanser hücresinin
yaşamasını sağlar
3. Hücre ölümünden kaçış
Normal hücrede apoptozu indükleyen koşullarda kanser hücresi sağ kalır
4.
Benign tumor:

Basit
Metastaz
Yapmaz!
Sınırsız replikatif potansiyel
Kanser hücresi ölümsüzdür
5. Anjiyogenez gelişimi yeri damon duşumu

Kanser hücrelerinin büyümesini sürdürür
6. Lokal invazyon ve uzak metastaz
Diğer dokulardı yayıma
Rase

Уфа
mayalı
[ netostaz
(
Japa malign
Prof. Dr. Şükrü Oğuz Özdamar, 2023-2024
7. Metabolik yolakların yeniden programlanması

Bol oksijen olduğunda bile aerobik glikolize geçiş (Warburg etkisi)
8. İmmün sistemden kaçma yeteneği
9. Genomik dengesizlik

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
2
Q

Neoplazi: Yeni oluşum/gelişim demektir
Neoplastik hücreler, normal hücre büyümesini kontrol eden düzenleyici
etkilerden habersizdir ve kopyalanmaya devam ederler
Neoplazm: Belirli derecede otonomdur
-
-
Bazı neoplazmlar, endokrin destek gerektirir
(bu özellik tedavide kullanılabilir)
Tüm neoplazmlar, beslenmeleri ve kan temini için konağa bağımlıdır

A

Kanser tek bir hastalık değildir; farklı patogenezleri, seyirleri ve farklı tedavilere
farklı yanıtları olan birçok hastalıktır
-
Hodgkin lenfoma gibi bazı kanserler tedavi edilebilirken, pankreas adenokarsinomu gibileri
çoğunlukla fataldir
Neoplazm, bir hücreyi ve onun klonal soyunu etkileyen, edinsel veya daha az
görülen kalıtsal mutasyonlar ile tetiklenen, genetik bir hücre büyümesi
bozukluğudur
-
Mutasyonlar, belirli genlerin işlevini değiştirir ve neoplastik hücrelere hayatta kalma ve büyüme
avantajı sağlayarak, fizyolojik büyüme sinyallerinden ve kontrollerinden bağımsız olarak aşırı
çoğalmalarına neden olur

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
3
Q

  • Kaynaklandığı yerde lokalize kalır; genellikle cerrahi olarak çıkarılabilir
    Hasta genelde yaşar; ancak beyin gibi ulaşılması zor ve hassas yerlerde oluştuğunda
    morbiditeye ve bazen mortaliteye yol açabilir
    Mezenkimal hücrelerin benign tümörlerinde adlandırma basittir; tümörün köken aldığı
    hücre tipinin adına “-oma” soneki eklenir
    Fibroblast benzeri hücrelerden oluşan benign tümöre fibroma, benign kıkırdaklı bir tümöre
    kondroma denir, vb.
    Benign epitelyal tümörlerin terminolojisi daha karmaşıktır; kaynaklandığı hücreye,
    mikroskobik veya makroskopik özelliklerine göre sınıflandırılır
A

Adenoma =Bez yoni
Gladlar yapıda tümör
Kistadenoma = Büyük kistler,
overlerde tipik
Papilloma = Parmaksı çıkıntılar
Polip: Tüp şeklindeki ongalana mukozosuda lümere doğru
çıkıntı yapan benign tümörlendin
Bez - Glandülen
tümör
Glandüler yapılar
oluşturan veya
glandlarda
gelişen/glandüler
yapı oluşturan
benign epitelyal
tümörlerdir
Adenoma Benign
Prof. Dr. Şükrü Oğuz Özdamar, 2023-2024
Kistadenoma
Büyük kistik kitleler oluşturan
adenomlardır
-
Tipik olarak overlerde görülür
Bazıları kistik boşluklara çıkıntı
yapan papiller yapılar oluşturur
(papiller kistadenomlar)
Prof Dr. Şükrü Oğuz Özdamar, 2023-2024
Papilloma
Epitel yüzeylerinden gros veya
mikroskopik parmaksı çıkıntılar
oluşturan tümörlerdir
Papilloma
Prof Dr. Şükrü Oğuz Özdamar, 2023-2024
çikuti

Tüp şeklindeki (örn.,
mide, safra kesesi
Polip
veya kolon)
organların
mukozasından
lümene doğru çıkıntı
Cancer
yaparak gelişen
Polyp
benign tümörlerdir
Polibin glandüler dokusu varsa, buna adenomatoz polip denir
Prof. Dr. Şükrü Oğuz Özdamar, 2023-2024
polip
•Mayak, metastaa yapar
Malign tümör
—–


-
Rasere neden dur!
Kanser olarak adlandırılır
Latince “yengeç” kelimesinden gelir
• Yengecin davrandığı gibi yakaladıklarına yapışır, ayrılmaz
Komşu yapıları invaze edip, yok edebilir
Uzak bölgelere metastaz yapabilir ve
ölüme neden olabilir
Tüm kanserler fatal seyir izlemez
Bir kısmı cerrahi eksizyon yapılabilecek erken evrelerde tanı alır; bir kısmı sistemik ilaçlar/terapötik antikorlar veya radyoterapi ile tedavi edilebilir

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
4
Q

Malign tümör terminolojisi, benign olanlarda uygulanana benzer
Solid mezenkimal dokulardan kaynaklanan malign tümörlere genellikle sarkom
(Yunanca sar = etli), epitel hücresi kökenli olanlara karsinom denir
• Skuamöz hücreli karsinomda, hücreler ÇKY epiteli andırır; adenokarsinomda
hücreler glandüler patern oluşturur
Renal hücreli adenokarsinom veya bronkojenik (skuamöz hücreli) karsinomda
olduğu gibi köken doku veya organ, tanımlayıcı olarak kullanılır
Olguların %2’si, kaynağı? hücrelerden oluşur (andiferansiye malign
tümörler)

A

⚫ Sesil, polipoid ve papiller tümörler genellikle benigndir
Eksofitik/mantar gibi çıkıntı oluşturan veya endofitik, ülsere veya anüler tümörlerin malign olma olasılığı daha fazladır
Tubuler bir yapıyı (örn., bağırsak) çevreleyen anüler (halka şeklinde) tümörler, genellikle kolonda sık görülür ve ileusa neden olurlar

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
5
Q

A Benign
İntakt yüzey
disaya
Eksofitik büyüme
Homojen kesit yüzeyi
Yuvarlak veya enkapsüle kenar
B Malignant
Nekroz nedeniyle heterojen kesit yüzeyi
Ülsere yüzey
Endofitik büyüme
içeriye
doğru
Vasküler permeasyon
,Düzensiz infiltratif kenar

A

Sınıflandırmada Tutarsızlıklar
Benign karakteri çağrıştıran ancak malign neoplazmlar için kullanılan
thatma
terimler:

Lenfoma
Mezotelyoma
Melanoma
Seminoma

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
6
Q

mikst tümörler somatik hücrelerden köken alır, teratomlar ise germ hücre kökenlidir

A

gross olarak tümörü andıran iki non-neoplastik lezyon(isimleri tümör isimlerine benzer)
benign lezyonlardır
Hamartoma
Koristoma

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
7
Q

Tümör, büyümesi normal dokulardan daha hızlı ve otonom olan anormal
bir doku kitlesidir
Klinik olarak saptanabilen bir tümör (109 hücre içerir), bir hücrenin
bölünerek klonal çoğalması ile oluşan heterojen bir hücre topluluğudur

A

ümörlerin iki temel bileşeni vardır:
Parenkim
Değişime uğramış neoplastik hücreler
Reaktif stroma
• Bağ dokusu, kan damarları, doğal ve
adaptif immun sistem hücreleri gibi
yapılardan oluşan destek dokusu
Нусев
୮ Tümör parenkimi
Başlık
7
Reaktif stroma

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
8
Q

Tümörlerin sınıflandırması ve biyolojik davranışı öncelikle parenkimal
komponente göre yapılır
Büyüme ve yayılım, stromal özelliklere bağlıdır

A

Bazı tümörler bağ dokusundan fakir
olup, yumuşaktır
Bazılarında stromal hücreler yoğun
bir bağ dokusu oluşturur
(desmoplazi)
Bazı desmoplastik tümörler
(bazı kadın meme kanserleri)
taş gibi serttir (skiröz karsinom)

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
9
Q

Malign Tümörler
Vücut epiteli üç germ hücre tabakasından türer
Epitel hücrelerinin malign neoplazmları, köken aldığı dokuya bakılmaksızın karsinoma
olarak adlandırılır
• Deride (ektoderm) ve bağırsağın döşeyici epitelinde (endoderm) gelişen kanserler
• Renal tübüler epitelde (mezoderm) gelişen malign neoplazm
Mezodermden
Karsinomlar (epitelyal)

Sarkomlar (mezenkimal) ve
Yai Ka Kaynaklı
Hematolenfoid tümörler (lösemiler ve lenfomalar) gelişebilir

A

Karsinoma
Alt bölümlere ayrılır
Glandüler düzende gelişen karsinomlara adenokarsinom denir
Skuamöz hücre üretenlere skuamöz hücreli karsinom denir

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
10
Q

Gastrik adenokarsinom
Glandüler düzende
büyüme paterni
gösteren malign
epitelyal tümörlere
adenokarsinom denir

A

Sarkoma
Solid mezenkimal dokulardan çıkan malign neoplazmlara sarkom denir
Kanın mezenkimal hücrelerinden kaynaklananlara ise lösemi veya lenfoma
denir
Sarkomlar, oluştukları hücre tipine göre isimlendirilir
-
Fibröz doku kökenli kanser; fibrosarkom
Kondrositlerden oluşan malign neoplazm; kondrosarkom

Düz kas hücrelerinden
kaynaklanan sarkomlara
leiomyosarkom denir

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
11
Q

Mikst Tümörler
Bazı tümörler, birden fazla parenkimal hücre tipi içerir
Benign veya malign neoplazmdaki transforme hücreler, bir progenitörden
türemiş gibidir ve birbirlerine benzer
Tümörlerin monoklonal kökeni ile tutarlıdır
Tümör hücreleri, farklı farklılaşmaya uğradığında mikst (karışık) tümörler
oluşur

A

Pleomorfik adenom

your
Fibromiksoid stromada, kıkırdak
veya kemik adaları yanında
epitelyal komponent bulunur

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
12
Q

Memede fibroadenoma
fibiş?
acc
+ Bez

Gevşek fibröz doku (fibroma)
içinde prolifere duktal
elemanlar (adenom) izlenir

A

Teratoma
Bir veya daha fazla germ hücre tabakasını ve bazen üçünü temsil eden, tanınabilir
olgun veya olgunlaşmamış hücreleri veya dokuları içeren özel bir mikst tümör
türüdür
Teratom endodermal, ektodermal ve mezenkimal doku oluşturma yeteneğini
koruyan totipotansiyel hücrelerden gelişir
Totipotansiyel germ hücreleri kadında over, erkekte testisde bulunur ve herhangi
bir hücre tipine farklılaşabilir

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
13
Q

Teratomlar germ hücrelerinin bulundukları yerde veya göç yollarındaki
yerlerde görülebilir
Kemik parçaları, epitel, kas, yağ, sinir ve diğer dokuları taklit eden yapılar içerir
• Bu yapılara benzeyen neoplazmlar oluşturabilirler

Saç, yağ bezleri ve diş yapılarıyla dolu skuamöz epitel ile döşeli kistik bir tümör
oluşturmak için esas olarak ektodermal olarak farklılaşan over kistik teratomunda
(dermoid kist) yaygın görülür

A

Hamartoma
Belirli bölgeye özgü dokuların düzensiz gelişimi ile kitle oluşturmasıdır
-
Örn., akciğerde hamartomatöz nodül: Kıkırdak, bronş ve kan damarları
içerebilir
Edinsel translokasyonlar saptandığından günümüzde neoplazi kabul
edilirler

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
14
Q

Konjenital bir anomalidir
Koristoma
konjenital
Değişim göstermemiş dokuların ektopik
kalıntılarıdır (yanlış dokudadırlar!)

Örn., safra kesesi mukozası altında
pankreas hücre kümeleri

A

Benign ve malign neoplazm ayırımı, morfolojilerine ve tümör davranışına
(klinik seyir) göre dört kriter kullanılarak yapılır:
Ayum Nasıl Yapıl
Diferansiyasyon/Anaplaziye
Büyüme hızı
Lokal invazyon
Metastaz

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
15
Q

Diferansiyasyon, neoplastik parenkimal hücrelerin, morfolojik ve fonksiyonel olarak
normal parenkimal hücrelere ne ölçüde benzediğini belirtir
Diferansiyasyon eksikliğine anaplazí denir

Bir lipomdaki benign adipositler normal
adipositlere çok benzer; tek tek hücrelerin
mikroskopik incelemesiyle tümör
tanınamayabilir yani diferansıyasyon
fazladır.

A

Genellikle, benign tümörler
kolay tanınır
İyi diferansiye benign
tümörlerde mitozlar
genellikle nadirdir ve
normal yapıdadır (+++++)

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
16
Q

Malign neoplazmlar geniş bir parenkimal
hücre diferansiyasyonu spektrumu gösterir
İyi diferansiye, az veya andiferansiye tümörler
arasında orta derecede diferansiye tümörler
yer alır

A

Az diferansiye hücrelerden oluşan malign
neoplazmlar anaplastik neoplazmlardır
Diferansiyasyon yokluğu veya anaplazi,
malignite göstergesidir
Anaplazi, daha ilkel bir düzeye geriye dönüş’
anlamına gelir

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
17
Q

Pleomorfizm. Boyut ve şekil
çeşitliliği demektir
Kanser hücreleri sıklıkla
pleomorfizm gösterir
Aynı tümörde küçük ve çok
büyük tümör dev hücreleri, tek
ve çok nükleuslu hücreler olabilir
Bir iskelet kasi pleomorfik tümörü (rabdomyosarkom). Hücresel ve nükleer pleomorfizm, hiperkromatik nükleuslar ve tümör dev hücreleri
• Tümör dev hücreleri, makrofajlardan gelişen ve çok sayıda küçük, normal görünümlü nükleus içeren inflamatuvar Langhans veya yabancı cisim dev hücreleri ile karıştırılmamalıdır

A

Anormal nükleer morfoloji.
- Nükleuslar hücre için orantısız derecede
büyüktür
Nükleus/sitoplazma oranı 1: 1 olabilir
- Normalde 1:4-1:6
• Nükleus şekli genellikle irregülerdir
• Kromatin genellikle kabaca kümelenmiş ve nükleer membran boyunca dağılmış veya normalden koyu boyanmıştır (hiperkromatik)
• Anormal büyüklükte nükleoluslar da izlenir

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
18
Q

Mitozlar.
Normal holdeki dokuya Yncesine benzemeyen
Az diferansiye tümörlerde, parenkimal
hücrelerin yüksek proliferatif aktivitesini
yansıtan mitotik figürler izlenir
-
Mitozlar hızlı hücre büyümesinin göstergesi olup hızlı
dönüşüm sergileyen normal dokularda da görülür
Tuhaf, bazen tripolar/kuadripolar/multipolar
mitotik figürler malignite kriteridir

A

Polarite kaybı,
Anoplcei
Anaplastik hücrelerin oryantasyonu
bozulmuştur
- Tümör hücre kitleleri anarşik ve
düzensiz büyüme gösterir

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
19
Q

Diğer Değişiklikler.
Büyüyen tümör için genelde vasküler stroma yetersizdir ve birçok
hızlı büyüyen malign tümörde, iskemik nekroz gelişir
Benign neoplazmlar ve endokrin glandların iyi diferansiye
karsinomları, kökenlerine özgü hormon salgılayabilir

Bu hormonların artan kan düzeyleri, bu tümörleri saptamada ve izlemede
kullanılır
İyi diferansiye skuamöz hücreli karsinomlar keratin, iyi diferansiye hepatoselüler
karsinomlar safra sentezler

A

Anaplastik andiferansiye tümörler kaynaklandıkları dokuların özelleşmiş
fonksiyonel aktivitelerini kaybeder; bazen yeni ve beklenmeyen fonksiyonlar
kazanır
Bazı tümörler, erişkinde üretilmeyen fetal proteinleri üretebilir
• AFP, CEA gibi
Bazı tümörler de diğer erişkin hücre türlerindeki proteinleri eksprese eder
Bronkojenik Ca kortikotropin, paratiroid benzeri hormon, insülin, glukagon üretebilir ve
paraneoplastik sendromlara yol açabilir

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
20
Q

Kansere Özgü “Genomik Temalar”
• Ölümcül olmayan genetik hasar (karsinogenezin merkezinde yer alır)
– Germline olabilir
• Çevresel maruziyetten kaynaklanan ilk hasar/mutasyon
– Kendiliğinden ve rastgele olabilir
• Eksojen ajanlar
– Virüsler veya çevresel kimyasallar
• Endojen ajanlar
– DNA’ya zarar verme potansiyeline sahip ajanlar (örn., ROS)
– Gen ekspresyonunu değiştirebilen hücresel metabolizma ürünleri (örn, onkometabolitler)
• Epigenetik mekanizmalarla alternatif gen ekspresyonu

A

• Bir tümör, genetik hasarlı bir öncü hücrenin klonal çoğalmasıyla oluşur
• DNA’daki değişiklikler kalıtsaldır; yavru hücrelere aktarılır; bu nedenle bir tümörün
tüm hücreleri, dönüşüm anındaki aynı mutasyonları paylaşır
• Bu tümöre özgü mutasyonlar, sıklıkla DNA dizilemesi (örn., nokta mutasyonları)
veya kromozom analizleri (örn., translokasyonlar ve kopya sayısı değişiklikleri) ile
tanımlanır

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
21
Q

Kansere Yol Açan Mutasyonların Ana Hedefi
• Dört gen sınıfı
– Büyümeyi uyaran proto-onkogenler
– Büyümeyi engelleyen tümör baskılayıcı/supresör genler
– Programlanmış hücre ölümünü/apoptozu düzenleyen genler
– DNA onarımından sorumlu genler

A

Proto-onkogenleri Aktive Eden Mutasyonlar
• Gen ürünü, tümörogenezi destekleyen normal fonksiyonda artışa veya
onkogenik yeni bir fonksiyon ortaya çıkmasına neden olabilir
– Bu mutasyonlar, “işlev kazanımı” yapar ve aynı genin normal kopyası olsa bile
hücreleri dönüştürebilir
• Onkogenler, normal eşdeğerlerine göre baskındır

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
22
Q

Tümör Baskılayıcı Genleri Etkileyen Mutasyonlar
• Genellikle bir “işlev kaybı” oluşturur; dönüşüm öncesinde genellikle her iki
alel de hasar görür
– Normal fonksiyon için genin iki alelinin de normal olması gerekir
– Mutant tümör baskılayıcı genler, genellikle resesif davranır

Apoptozu Düzenleyen Genlerde Mutasyonlar
• Daha az hücre ölümü oluşturarak, sağ kalma oranını artıran anomaliler
gelişebilir

A

DNA Onarım Genlerinde Fonksiyon Kaybı Mutasyonları
• Hücrenin diğer genlerinde ölüme yol açmayan genetik hasar, tanıma ve
onarım yeteneğini bozarak, karsinogeneze dolaylı katkıda bulunur
– Etkilenen hücreler, genomik kararsızlığa yol açan mutasyon fenotipi
mutasyonlarını kazanır

• Karsinogenez, tamamlayıcı mutasyonların zamanla birikmesinden
kaynaklanır
• Malign neoplazmlar, anahtar genlerin ekspresyon ve fonksiyonunda
değişiklikler ile aşırı çoğalma, lokal invazivlik ve uzak metastaz özellikleri
kazanır
– Bunlara katkıda bulunan mutasyonlara, sürücü (driver) mutasyonlar denir

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
23
Q

• İlk sürücü mutasyon, tüm kanser hücrelerinde bulunan başlatıcı
mutasyondur
• “Başlatılan” hücre, ek sürücü mutasyonlar da kazanır
– Bu mutasyonların oluş zamanı ? (Uzun ?)
• Çocukluk çağı ALL’ sinde, kan örneklerinde tanıdan 10 yıl önce bile başlatıcı
mutasyon taşıyan hücreler bulunabilir

A

Malignite gelişiminde ortak bir erken adım ‘genomik bütünlüğü koruyan
genlerde fonksiyon kaybı’ mutasyonları olabilir
– Özellikle solid tümörlerde!
• Genomik kararsızlığa yol açan mutasyonlar
– Sürücü mutasyon kazanma olasılığını artırır
– Yolcu mutasyonlarının sıklığını artırır
• Sürücü mutasyonlarından daha yaygındır
• Fenotipik sonuçları yoktur

Hücre malign davranış için gerekli
tüm sürücü mutasyonlarını kazandığında,
birçok gende çok sayıdaki yolcu mutasyonları
konak immün yanıtlarını ve stroma ile etkileşimleri değiştirerek
tümör oluşumuna katkıda bulunabilir

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
24
Q

• Tümör bir kez oluştuktan sonra, Darwinian seçilimin (en uygun olan yaşar)
etkisiyle genetik olarak gelişir
• Bir tümör, genelde 1 g veya 109 hücre kütlesine ulaştığında klinik olarak
saptanabilir

– Bu sırada en az 30 replikasyondan geçer
• Bu aşamada tümör hücreleri, rastgele ek mutasyonlar kazanır
• Klonal kökenli olsalar da, klinik olarak saptandıklarında kanser hücreleri
genellikle genetik olarak çok heterojendir
• Tümör alt klonları besinlere/çevreye erişim için rekabet eder ve en uygun
olanlar Darwinci mücadeleyi “kazanır” ve tümör kitlesine hakim olurlar
– Tümörlerin zamanla agresifleşmeleri eğilimine ‘’tümör ilerlemesi/
progresyonu’’ denir

A

En uygun hücrelerin seçimi, kanserin seyrini ve
tedavi sonrası seyir değişikliklerini açıklar
• Kanser hücrelerinin karşılaştığı en şiddetli seçici
baskılardan biri de, etkili tedavidir
– Tedavi sonrası rekürens gösteren tümörler, aynı
tedavi tekrarlanırsa direnç gösterir
• Tedavi, tümörün yaşamasına izin veren bir
genotipteki alt klonları seçer
– Antibiyotiklere direnç kazanan bakterilerde
olduğu gibi!

• DNA mutasyonlarına ek olarak epigenetik anomaliler de kanser
hücrelerinin malign özelliklerine katkıda bulunur
• Epigenetik modifikasyonlar
– DNA metilasyonu (gen ekspresyonunu susturma eğilimindedir)
– Histon modifikasyonları (gen ekspresyonunu değiştirebilir)

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
25
Q

• Hücrenin epigenetik durumu, hangi genlerin ifade edileceğini belirler
– Normal ve neoplastik hücrelerin soya bağlılığı (farklılaşma/diferansiyasyon)
belirlenir
• Epigenetik değişiklikler, DNA modifiye edici faktörleri veya histon modifiye
edici faktörleri inhibe eden ilaçlar ile geri döndürülebilir

A

Kanserin Hücresel ve Moleküler Belirteçleri
Prof. Dr. Şükrü Oğuz Özdamar, 2024 - 2025
• Kanser genomları dizilendiğinde, çok sayıda mutant gen saptanmıştır
– Meme kanserinde, yüzlerce farklı sürücü mutasyonu tanımlanmıştır
• Genomik ve epigenomik değişikliklerin kanser hücresine kazandırdığı ortak
biyolojik özellikler
– Kanserlerde sekiz temel değişiklik görülür

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
26
Q
  1. Büyüme sinyallerinde kendi kendine yeterlilik.
    – Onkogen aktivasyonu ile dış uyaran olmadan çoğalabilirler
  2. Büyüme engelleyici sinyallere duyarsızlık.
    – Çoğalmayı inhibe eden yolak bileşenlerini kodlayan tümör baskılayıcı genler
    inaktivedir
  3. Hücresel metabolizmanın değişmesi.
    – Tümör hücreleri, aerobik glikolize metabolik geçiş yapar (Warburg etkisi)
    • Hızlı büyüme için makromolekül ve organel sentezi gerekir!

Apoptozdan kaçınma.
– Tümörler, programlanmış
hücre ölümüne dirençlidir
5. Sınırsız çoğalma potansiyeli
(ölümsüzlük).
– Tümör hücreleri, kök hücre
benzeri bir özellik olan sınırsız
proliferatif kapasite gösterir
6. Sürekli anjiyogenez.
– Tümörler anjiyogenezi tetikler
7. İnvazyon ve metastaz yapma yeteneği.
– Tümör metastazları, kanserden ölümlerin çoğunun nedenidir
8. Konağın immün tepkisinden kaçma yeteneği.
– Kanser hücreleri, konak immün tepkisinden kaçmalarını sağlayan değişiklikler
sergiler
• Genomik kararsızlık ve inflamasyon (kanseri uyarır) ile bu özellikleri
kazandıran genetik ve epigenetik değişiklikler hızlandırılabilir

A

Büyüme Sinyallerinde Kendi Kendine Yeterlilik: Onkogenler
• Onkogenler, büyüme faktörleri yokluğunda bile aşırı hücre çoğalmasına
neden olan mutant genler veya normal genlerin aşırı eksprese edilen
versiyonlarıdır (proto-onkogenler)

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
27
Q

• Onkoproteinleri eksprese eden hücreler normal kontrol noktalarından
kurtularak aşırı çoğalır
• Normal hücrelerin büyüme faktörlerine verdiği tepkiler:
– Reseptör tirozin kinaz yolağı
– G proteini ile birleştirilmiş reseptör yolağı
– JAK / STAT yolağı
– WNT yolağı
– Notch yolağı
– Hedgehog yolağı
– TGF-β/ SMAD yolağı
– NF-κB yolağı

Bu yolakların anomalileri, kanser
gelişimi ve ilerlemesinde rol oynar

A

Onkoproteinler ve Hücre Büyümesi
• Proto-onkogenler, büyüme faktörleri, büyüme faktörü reseptörleri, sinyal
transdüktörleri, transkripsiyon faktörleri veya hücre döngüsü bileşenleri
kodlayabilir
• Onkogenler de, normallerine benzeyen onkoproteinler kodlar
– Farkları: Genellikle aktif olup, hücreleri büyüme faktörlerine bağımlılıktan
kurtarırlar

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
28
Q

Büyüme Faktörleri
• Çoğu büyüme faktörünü bir hücre tipi yapar; uygun reseptörü taşıyan farklı
tipteki bir komşu hücreye etki eder (parakrin etki)
• Bazı kanser hücreleri, yanıt verdikleri aynı büyüme faktörünü sentezler ve
bir otokrin döngü oluşturur

– Örn., glioblastomlar sıklıkla trombosit kökenli büyüme faktörünü
(PDGF) ve PDGF reseptörünü (PDGFR) eksprese eder
– Birçok sarkom, transforming growth faktör alfa (TGF-α) ve reseptörü
olan epidermal growth faktör reseptörünü (EGFR) aşırı eksprese eder

A

Büyüme Faktörü Reseptörleri
• Birçok onkogen, büyüme faktörü reseptörlerini kodlar
– Bunlardan reseptör tirozin kinazlar, olasılıkla kanserde en önemli olanıdır
– Reseptör tirozin kinazlar, ekstraselüler büyüme faktörü bağlama ve sitoplazmik
tirozin kinaz alanı olan transmembran proteinlerdir
• Normalde reseptör, spesifik bir büyüme faktörünün bağlanmasıyla geçici
olarak aktifleşir
– Aktif reseptör, tirozin kalıntılarını fosforile eder; reseptör tirozin kinaz
sinyallemesinde önemli rol oynayan RAS ve PI3K gibi sinyal moleküllerinin
toplanma yeri olur

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
29
Q

• Onkogenik reseptörler mutanttır ve büyüme faktöründen bağımsız tirozin
kinaz aktivitesine yol açar
– Mutant reseptörler, ortamda büyüme faktörü olmadığında da hücreye sürekli
mitojenik sinyaller gönderir

A

Reseptör tirozin kinazlar, tümörlerde nokta mutasyonları, gen yeniden düzenlemeleri
ve gen amplifikasyonları ile aktive olur

• ERBB1, EGFR’yi kodlar
– Bazı akciğer adenoCa olgularında ERBB1 nokta mutasyonları, EGFR tirozin kinazın yapısal
aktivasyonuna yol açar
• ERBB2, reseptör tirozin kinaz ailesi HER2’nin farklı bir üyesini kodlar
– Bazı meme Ca olgularında ERBB2 geni aktivasyonu, HER2 reseptörünün aşırı
ekspresyonuna ve sürekli tirozin kinaz aktivitesine yol açar

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
30
Q

ALK, gen yeniden düzenlenmesi ile aktif halde üretilen bir reseptör tirozin
kinazdır
– Bazı akciğer adenoCa olgularında, kromozom 5’de bir delesyon, ALK geninin bir
kısmını EML4 geninin bir parçasıyla birleştirir
– Oluşan EML4- ALK füzyon geninin kodladığı EML4-ALK proteini, sürekli tirozin
kinaz aktivitesi gösterir

• Mutant reseptör tirozin kinazların önemi, enzimatik aktivitelerini inhibe
eden kemoterapötiklerin etkinliği ile kanıtlanmıştır
– ERBB2 amplifikasyonu ve HER2’nin aşırı ekspresyonu olan meme kanserleri,
HER2 aktivitesi inhibitörlerine iyi yanıt verir
• İnhibitörler tümör büyümesini bloke eder; apoptozu ve tümör gerilemesini
indükler
– EGFR ve ALK inhibitörleri, ERBB1 mutasyonu veya EML4-ALK füzyon geni
taşıyan akciğer adenoCa hastalarında etkilidir
• Ancak, hedefe yönelik bu tedaviler, ilerlemiş kanserlerde çok etkili değildir
– İlacın etkilerinden kaçan mutasyonlar kazanan tümör hücreleri, tedaviye
direnir
– Genetik olarak heterojen tümörde, tedaviye dirençli alt klonlar bulunur

A

Reseptör Tirozin Kinaz Sinyal Yolağının Aşağı Akış Bileşenleri
• Reseptör tirozin kinaz aktivasyonu, RAS, MAPK kaskadı ve PI3K / AKT
yolağını uyarır
– Bu yolaklar, hücre çoğalmasına aracılık eder
– Farklı kanserlerde, fonksiyon kazancı mutasyonları edinirler

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
31
Q

• Bir tümörde aktif RAS varsa, reseptör tirozin aktivitesine ihtiyaç kalmaz
– Akciğer adenokarsinomları, RAS ve tirozin kinaz genlerini içeren mutasyonlara
göre moleküler alt tiplere ayrılır

• İnsan tümörlerinde, en fazla RAS genlerinde nokta mutasyonları bulunur
– İnsanlarda üç RAS geni bulunur
• HRAS, KRAS ve NRAS
– İnsan tümörlerinin %15-20’si RAS mutasyonlarına sahiptir
• Mutant RAS sıklığı yüksek olan kanserler
– Pankreas adenoCa %90
– Kolon, endometriyum ve tiroid Ca %50
– Akciğer adenoCa ve myeloid lösemiler %30

A

• MAPK ve PI3K / AKT kaskadları RAS’ın aşağısındadır ve çoğu kanserde
mutant kinazlardan oluşur
– RAF serin / treonin protein kinaz ailesi üyesi BRAF mutasyonları, tüylü hücreli
lösemide (%100), melanomda (%60) ve kolon Ca gibi birçok neoplazmda
bulunur
• BRAF aktive edici mutasyonları varsa, transkripsiyon faktörleri aktive olur

• PI3K ailesi kinazlarında mutasyonlar da bazı kanserlerde çok sıktır:
– Meme Ca %30 (PI3K fonksiyon kazancı mutasyonları)
– Endometriyal Ca’da yaygın görülen PTEN (mutant bir tümör baskılayıcı; PI3K
negatif regülatörü) fonksiyon kaybı mutasyonları, tümörün
‘dizginlenememesine’ yol açar

• BRAF mutasyonlu ilerlemiş melanom hastalarında BRAF inhibitörleri ile tedavi
başarılı olmuştur
– Onkogen bağımlılığı fenomeni: Uygun tedavi için moleküler incelemenin gerekli
olduğunu gösterir

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
32
Q

Reseptör Olmayan Tirozin Kinazlar
• Onkogenik mutasyonlar, normalde sitoplazma veya nükleusta lokalize bazı
reseptör olmayan tirozin kinazlarda da oluşur
– Membranda lokalize olmadıkları halde, reseptör tirozin kinazlar ile aynı sinyal yolaklarını
aktive ederler
– Mutasyonlar, sürekli aktif tirozin kinaz kodlayan füzyon genleri oluşturan kromozomal
translokasyon veya yeniden düzenlemelerdir

A

• Örnek: ABL tirozin kinaz
– Kronik myeloid lösemide (KML) ve bir ALL
subgrubunda ABL geni, kromozom 9’daki
normal yerinden BCR geni ile birleştiği
kromozom 22’ye transloke olur
– Oluşan füzyon geni, BCR-ABL proteinini
kodlar (sürekli tirozin kinaz aktivitesi gösterir)
– KML tedavisinde, BCR-ABL kinaz inhibitörleri
geliştirilmiştir

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
33
Q

• Tümörün çoğalan komponenti, BCR-ABL inhibitörleri ile bastırılsa ve hasta
iyileşmiş görünse de, BCR-ABL füzyon genine sahip, ancak yaşamak için BCRABL sinyallerine ihtiyaç duymayan nadir KML “kök hücreleri” varlıklarını
sürdürür
– BCR-ABL inhibitörleri ile tedaviye devam edilmezse, malign kök hücreler hızla
çoğalan nesiller üretir ve lösemi geri döner

A

• Reseptör olmayan tirozin kinazlar, nokta mutasyonları ile de aktive olabilir
– Enzim aktivitesini kontrol eden fonksiyonları kaybolur
– Örnek: Tirozin kinaz JAK2
• JAK2, sitokin reseptörlerinden mitojenik sinyalleri dönüştüren JAK / STAT sinyal
yolağına katılır
• JAK / STAT aktivasyonu, STAT transkripsiyon faktörlerini bağlayan hedef genlerin
ekspresyonunu değiştirir

• Çeşitli myeloid neoplazmlar, JAK2’de aktive edici nokta mutasyonları taşır
– Tümör hücreleri, eritropoetin gibi hematopoetik büyüme faktörlerine
bağımlılıklarından kurtulur

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
34
Q

Transkripsiyon Faktörleri
• Düzensiz mitojenik sinyal yolakları, çoğalmayı uyaran genleri harekete
geçiren nükleer transkripsiyon faktörlerinin uygunsuz ve sürekli
uyarılmasına yol açar

A

• Kanserde büyüme özerkliği, görevli genlerin ve siklinlerin ekspresyonunu
düzenleyen transkripsiyon faktörlerini etkileyen mutasyonlar sonucu da
oluşabilir
– Bu transkripsiyon faktörleri MYC, MYB, JUN, FOS ve REL proto-onkogenleri
ürünleridir
– Kanserde en çok MYC etkilenir

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
35
Q

• MYC.
– MYC proto-onkogeni hemen tüm ökaryotik hücrelerde eksprese edilir
– Büyüme faktörü uyarısını takiben RAS / MAPK sinyallemesi ile hızlı ve geçici
olarak indüklenen erken tepki genlerindendir
– Normalde, MYC protein konsantrasyonları transkripsiyon, translasyon ve protein
stabilitesi düzeyinde sıkı kontrol edilir
– MYC, düzensiz hücre büyümesine ve diğer kanser özelliklerine katkıda bulunur

• MYC, hücre büyümesinde rol oynayan genlerin ekspresyonunu aktive eder
• MYC hedef genlerinden D siklinleri, hücre döngüsü ilerlemesine katılır
• MYC, rRNA genlerinin ekspresyonunu ve rRNA işlemeyi düzenler; protein
sentezi için gerekli ribozomların birleşimini artırır
• MYC, metabolik yeniden programlamaya ve kanser özelliği Warburg
etkisine yol açan gen ekspresyon programını düzenler

A

• MYC tarafından düzenlenen metabolizma genleri, glikolitik enzimleri ve
glutamin metabolizması faktörlerini etkiler
• MYC, hücre çoğalmasının ana transkripsiyonel düzenleyicisidir
• En yüksek MYC düzeyleri, MYC’i etkileyen bir kromozomal translokasyon
taşıyan Burkitt lenfoma gibi çok hızlı büyüyen tümörlerde saptanır

• MYC, telomeraz ekspresyonunu da düzenler
– Telomeraz, kanser hücrelerinin sonsuz replikatif kapasitesine katkı sağlar
• MYC, somatik hücreleri pluripotent kök hücrelere yeniden programlayan
transkripsiyon faktörlerinden biridir
• MYC geni, meme, kolon ve akciğer kanserlerinde, NMYC geni
nöroblastomlarda ve LMYC geni akciğerin küçük hücreli kanserlerinde
amplifiye olur; aşırı MYC ekspresyonuna yol açar

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
36
Q

Apoptoz, hücrelerin inflamasyonu uyarmadan makrofajlar tarafından
parçalara ayrılarak ortadan kaldırılmasıdır

• Apoptoz yolakları:
1. Tümör nekroz faktörü (TNF) reseptör ailesinin ölüm reseptörleri (örn.,
FAS) ile tetiklenen ekstrensek yolak
2. Büyüme faktörleri yokluğu ve DNA hasarı gibi streslerle başlatılan
intrensek yolak (mitokondriyal)

• Tümör hücreleri, sıklıkla apoptoza direnç ile sonuçlanan gen mutasyonları
içerir

A

• Kanser hücrelerinde DNA hasarına ve düzensiz büyümeden kaynaklanan
metabolik bozukluklara yetersizliğe bağlı hipoksi gibi içsel streslere maruz
kalındığından, intrensek yolak daha önemlidir
• Bu stresler, tümörler kemoterapi veya radyoterapi ile tedavi edildiğinde
(tümör hücrelerinde apoptoz indüklenir) birçok kat artar
• Kanser hücreleri apoptozdan kaçmak için mekanizmalar geliştirmiştir
– İntrensek yolağı devre dışı bırakan mutasyonlar ve gen ekspresyonu değişiklikleri

Kanser Hücrelerinin Apoptozu Önlemede Kullandığı Ana Mekanizmalar

• TP53 fonksiyonu kaybı. DNA hasarına ve diğer streslere yanıt olarak pro-
apoptotik BH3 proteini PUMA’nın yukarı regülasyonu olmaz ve ölecek olan

hücreler yaşar
• Anti-apoptotik BCL2 ailesinin aşırı ekspresyonu. Tümörlerde yaygın
görülen aşırı BCL2 ekspresyonu; tümör hücrelerinin apoptozdan
korunmasını sağlar

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
37
Q

• BCL2 genini aktif immünoglobulin ağır zincir genine birleştiren karakteristik
(14;18)(q32;q21) translokasyonu taşıyan B lenfosit tümörü folliküler
lenfoma en iyi örnektir
– Folliküler lenfomalar hücre proliferasyonu ile değil, hücre ölümü
azalmasıyla ortaya çıktıklarından yavaş büyürler
– Aşırı BCL2 eksprese ederler; bu malign lenfositleri apoptozdan korur
• BCL2 fonksiyonunu engelleyen ilaçlar etkilidir
• Aşırı BCL2 ekspresyonu olan tümörlerde (örn., KLL) başarılı olmuştur

A

Sınırsız Replikasyon Potansiyeli:

Kanser Hücrelerinin Kök Hücre Benzeri Özellikleri

• Kanserler, ölümsüz ve sınırsız replikatif potansiyelli hücreler içerir
• Kanser hücrelerinin ölümsüzlüğü için ilişkili üç faktör önemlidir:
1. Yaşlanmadan kaçma
2. Mitotik krizden kaçma
3. Kendini yenileme kapasitesi

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
38
Q

Yaşlanmadan kaçma.
• Çoğu normal insan hücresi belirli bir bölünme kapasitesine sahiptir
• Sonra hücreler yaşlanır, hücre döngüsünü terk eder ve artık bölünmez
• Yaşlanma p53 ve INK4a/ p16’nın yukarı regülasyonu ile ilişkilidir
– RB hipofosforile tutulur
• RB’ye bağımlı G1/ S döngü kontrol noktası, genetik ve epigenetik
anomaliler sonucu, hemen tüm kanserlerde bozulmuştur; hücreler bu
sayede yaşlanmadan kaçabilir

A

Mitotik krizden kaçma.
• Normalde hücreler ölümsüz değildir; sonunda mitotik krize girer ve ölürler
– Mitotik kriz, telomerlerin (kromozom uçlarındaki özel DNA dizileri) giderek
kısalması ile ilişkilidir
– Çoğu somatik hücre, telomerlerin korunmasından sorumlu telomeraz enzimini
eksprese etmez; bölünmeyle telomerler kısalır
– Telomerik DNA kalmadığında, kromozom uçları açığa çıkar ve DNA kırılmaları
olarak algılanır
– p53 fonksiyonel ise, hücre çoğalması durur ve apoptoz gelişebilir

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
39
Q

Hücrede p53 afonksiyonel ise, uç birleştirme yolağı aktive olur ve iki
kromozom “çıplak” uçlarından birleştirilir
– Oluşan disentrik kromozomlar, anafaz ayrışmasında bölünüp yeni çift
sarmallı DNA kırılmaları oluşturur
– Tekrarlanan “köprü-füzyon-kırılma” döngüleri genomik hasara, mitotik
krize ve sonuçta hücre ölümüne neden olur

• Mitotik krizdeki hücrelerden telomerazı yeniden aktive edenler
telomerlerini kazanabilir ve yaşayabilir
– Kriz sırasında, onkogenler ve tümör baskılayıcı genler zarar görebilir; malign
dönüşüm için yüksek risk ortaya çıkar

• Telomer kazanımı, hemen tüm kanser türlerinde görülür
– Tümörlerin %85-95’inde telomeraz ekspresyonundan, gerisinde DNA
rekombinasyonuna bağlı telomer uzamasından kaynaklanır

A

Kendini yenileme.
• Doku kök hücreleri ve germ hücreleri telomeraz eksprese ederek mitotik
krize dirençli hale gelir ve yaşlanmayı tetikleyen genetik ve epigenetik
değişikliklerden kaçar
• Uzun ömürlü kök hücreler, kendini yenileme kapasitesine de sahiptir
• Kendini yenileme, bir kök hücrenin her iki yavru hücresinden en az birinin
kök hücre olarak kaldığı anlamına gelir

Simetrik bölünmede, her iki yavru hücre de kök hücre olarak kalır
– Embriyogenezde
– Kök hücre havuzları genişlerken
– Streste
• Asimetrik bölünmede, sadece bir yavru hücre kök hücre olarak kalır
– Kök hücre olmayan yavru, farklılaşma yolaklarında ilerler, bir veya daha fazla
fonksiyon kazanır
– Farklılaştıktan sonra bölünmeyi durdurur
– Sonunda yaşlanabilir veya apoptoza uğrayabilirler

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
40
Q

Anjiyogenez

• Anjiyogenezi indükleyemeyen solid bir malign tümörün çapı 1-2 mm’yi geçemez
• Büyüyen kanserlerde, kapillerlerden yeni damarların filizlendiği neoanjiyogenez
uyarılır
• Tümörün beslenme ihtiyacını giderirse de, normal değildir; bu damarlar sızdırır ve
düzensizdir
– Tümör hücreleri bu damarlara erişerek metastaz yapabilir
• Erken gelişim döneminde, çoğu tümörde anjiyogenez yoktur

Tümör anjiyogenezi.
• Bir hücrede neoplastik transformasyon, besinlerin
içine diffüzyon yeteneği ile sınırlı 1- 2 mm çapında
bir tümör nodülü oluşumuyla sonuçlanır.
• Anjiyogenik faktörlerin (AF) üretimi, kan damarları
proliferasyonunu ve büyümesini uyarır; tümör
büyümesinin perfüzyonla desteklenmesini sağlar.
• Sonunda, tümör büyümesi kan akımını aşar ve
nekroz alanları ortaya çıkar; bu da tümörün daha
yavaş büyümesine yol açar.

A

Anjiyogenezi başlatan faktörler:
• Tümör hücreleri
• İnflamatuvar hücreler (örn., makrofajlar)
• Stromal hücreler
• ESM’den salınan anjiyogenik faktörler ve/veya anjiyogenik inhibitör kaybı

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
41
Q

Hipoksi, anjiyogenezi tetikler
– VEGF ve bFGF (pro-anjiyogenik sitokinler) transkripsiyonu HIF1α (oksijene
duyarlı transkripsiyon faktörü) ile aktive edilir
• Belirli tümör baskılayıcılar, anjiyogenezde etkilidir

– p53, trombospondin-1 (anti-anjiyogenik) ekspresyonunu uyarır ve VEGF (pro-
anjiyogenik) ekspresyonunu baskılar; p53 kaybı anjiyogenezi destekler

– RAS ve MYC onkogenlerinde fonksiyon kazancı mutasyonları, VEGF üretimini
arttırır ve anjiyogenezi destekler

Tümör/ stroma hücrelerinin proteazları ESM’den bFGF salgılatır;

plazminojen ve kollajen yıkılır; anjiyostatin ve endostatin gibi anti-
anjiyogenik faktörler ortaya çıkar

• VEGF aktivitesini nötralize eden anjiyogenez inhibitörü bevacizumab,
(monoklonal antikor) yayılmış kanserlerin tedavisinde kullanılır

A

İnvazyon ve Metastaz

• Kansere bağlı morbidite ve
mortalitenin başlıca
nedenleridir
• Lokal invazyon, yaşamsal
yapılara zarar verebilir; uzak
yayılım için ön koşuldur
• Dolaşıma giren hücrelerin çok
azı metastaz üretebilir

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
42
Q

Metastaz iki aşamada incelenir
– Ekstraselüler matriks (ESM) invazyonu
– Vasküler yayılma, dokuya yerleşim ve
kolonizasyon

Ekstraselüler Matriks
İnvazyonu.
• Metastaz yapmak için,
karsinom hücreleri epitel
altındaki bazal membranı
(BM) aşmalı, interstisiyel bağ
dokusunu geçmeli ve vasküler
BM geçerek dolaşıma
erişmelidir

• İşlem, tümör hücreleri uzak bir
bölgeden dışarı çıktığında tersine
tekrarlanır

A

Malignite özelliği ‘dokulara invazyon’ yeteneği dört adımda gerçekleşir:
1. Tümörün hücre- hücre etkileşiminde “gevşeme”
2. ESM degradasyonu
3. Yeni ESM bileşenlerine yapışma
4. Tümör hücrelerinin göçü ve invazyonu

Hücre- hücre teması, E-kaderin
inaktivasyonu ile kaybolur
– Birçok epitelyal tümörde

(bazı mide ve meme adeno Ca) E-
kaderin fonksiyonu kaybolur

BM ve interstisiyel matriks degradasyonuna, MMP’ler ve katepsinler (tümör ve
stroma hücrelerinden salınan proteolitik enzimler) aracılık eder

• Proteolitik enzimler, ESM’de
büyüme faktörlerini de serbest
bırakır ve ESM glikoproteinlerinin
bölünmesiyle kemotaktik ve
anjiyogenik fragmanlar oluşur

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
43
Q

• Birçok tümörün metastatik bölgesi, primer tümörün yeri ile tahmin edilebilir
• Birçok tümör, karşılaştığı ilk kapiller yatakta (en sık AC ve KC) durdurulur

• Bazı tümörler organ tropizmi gösterir
– Adezyon/ metastaz bölgesindeki endotelde
kemokin reseptörleri ekspresyonu
– Epitelyal tümörlerde epitel- mezenkimal
transportu uyaran genler (TWIST, SNAIL, vb.)

A

İmmün Sistemden Kaçma

• Tümör hücreleri immün sistem tarafından yabancı olarak algılanabilir ve
yok edilir
• Antitümör aktivitesine, daha çok hücre aracılı mekanizmalar aracılık eder
• Tümör antijenleri, hücre yüzeyinde MHC sınıf I molekülleri ile sunulur ve
CD8 + CTL’ler tarafından tanınır

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
44
Q

Farklı tümör antijen sınıfları:
– Mutant proto-onkogenlerin ürünleri
– Tümör baskılayıcı genler
– Aşırı veya anormal eksprese edilen proteinler
• Tirozinaz (melanin biyosentezi enzimi)
– Melanositlerde ve melanomlarda eksprese edilir
• Melanom antijen geni (MAGE) ailesi
– MAGE antijenleri melanomlarda ve çeşitli tümörlerde eksprese edilir

– Onkogenik virüsler tarafından üretilen tümör antijenleri
• Sitotoksik T lenfositleri (CTL’ler), viral antijenleri tanır ve virüsle infekte
hücreleri öldürür
• İmmün sistemi baskılananlarda, özellikle onkogenik DNA virüslerinin
neden olduğu kanserlerin gelişme riski yüksektir
– Kalıtsal veya edinsel T-hücresi immün yetmezliği olanlarda
– Çoğu DNA virüsleri Epstein-Barr virüsü (EBV) veya HPV kaynaklı kanserler

A

Kaçış Mekanizmaları:
• İmmün- kompetan hastalarda tümörlerin immün sistemden kaçma
nedenleri
– Antijen negatif varyantların seçici çoğalması
– Histokompatibilite antijenlerinin kaybı veya azalması
– Tümör hücreleri tarafından eksprese edilen bazı faktörlerin (örn., TGF-β, PD-1
ligand) aracılık ettiği immün supresyon
• TGF-β, birçok tümörde aşırı salgılanır; güçlü bir immünosupresandır
• Tümör hücreleri, efektör T hücrelerinde programlanmış ölüm-1 (PD-1) reseptörünü
aktive edebilir

“İmmün kontrol noktaları” gibi immüniteden kaçma mekanizmalarını
engelleyen antikorlar (CTLA-4 ve PD-1 reseptörlerini bloke ederek (‘kontrol
noktası blokajı’) T hücre fonksiyonunu düzeltirler), ilerlemiş ve yüksek
mutasyon yükü olan kanserlerde etkilidir
– İleri evre solid tümörler ve bazı lenfomalar

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
45
Q

• DNA replikasyonunda nokta mutasyonlarına yol açan hataları düzelten
yanlış eşleşme onarım enzimleri eksikliği olan tümörler, en yüksek
mutasyon yüklerine sahiptir
– Bu kanserler ‘kontrol noktası blokaj tedavisi’ne yanıt verir
– Anti-PD-1 tedavisi, yüksek mutasyon yüklü uygunsuz onarım eksikliğine sahip
tümörlerde kullanılabilir

A

Maligniteyi Kolaylaştıran Genomik Dengesizlik

• DNA onarım genlerinde kalıtsal mutasyonu olanlar, büyük kanser gelişimi
riski altındadır
• TP53, kanserde en yaygın mutasyona uğramış gendir ve p53 fonksiyonu
kaybı, kanserlerde genomik dengesizliğin en önemli nedenidir
• DNA onarımı ve DNA polimeraz disfonksiyonu, hızlı genomik hasar
birikimine yol açar; kanser gelişimi ve ilerlemesini hızlandırır

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
46
Q

DNA Uyuşmazlığı Onarım Faktörleri.
• DNA kopyalaması ‘düzeltme’ fonksiyonu kaybedilirse, hatalar genomda
birikir
– Bunlar sürücü mutasyonları oluşturabilir ve zamanla kanser gelişebilir
• Mikrosatellitler, genomda 1-6 ardışık nükleotid tekrarlarıdır; normalde
uzunlukları sabittir
– Kopyalama hatalarına mikrosatellit dengesizliği de eşlik eder; uzunlukları
artar/azalır/mutasyona uğrar

• Kalıtsal non-polipozis kolon kanseri (HNPCC) sendromu (Lynch sendromu)
baskın olarak çekum ve proksimal kolonda karsinom gelişen otozomal
dominant bir hastalıktır
– Bu hastalarda DNA onarım defektleri vardır
– Genomda, mikrosatellit dengesizliği de gözlenir
– Mikrosatellit dengesizliği, sporadik kolon kanserlerinin %15’inde de görülür

A

Nükleotid eksizyon onarım faktörleri.
• UV radyasyonu, normal DNA replikasyonunu engeller
– Bu DNA hasarı, nükleotid eksizyon onarım sistemi ile onarılır
– Nükleotid eksizyon onarımında birkaç gen rol oynar
• Bunlardan birindeki kalıtsal fonksiyon kaybı mutasyonları, kseroderma
pigmentozum sendromuna yol açar
– Çok yüksek deri kanseri riski (skuamöz hücreli Ca ve bazal hücreli Ca)

Homolog Rekombinasyon Onarım Faktörleri.
• DNA çapraz kovalent bağları ve çift sarmallı DNA kırılmaları, homolog
rekombinasyon işlemiyle onarılır
– Rekombinasyon faktörleri defektleri olanlarda, kanser gelişme riski artar

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
47
Q

• Bloom sendromu, otozomal resesif hastalıktır
– Gelişim anomalileri ve artmış kanser riski
• Ataksi telenjiektazi, otozomal resesif hastalıktır
– Nörodejenerasyon (serebellar ataksi), immün yetmezlik, radyasyona aşırı
duyarlılık (çift sarmallı DNA kırılmaları onarılamaz); lösemi ve lenfomalara
yatkınlık

• Fanconi anemisi, otozomal resesif hastalıktır
– Gelişim anomalileri (boy kısalığı, iskelet anomalileri), DNA’yı çapraz bağlayan
kemoterapötik ajanlara aşırı duyarlılık, artmış kemik iliği aplazisi ve lösemi riski

A

• Familiyal meme kanseri, homolog rekombinasyon onarımı genlerinde kalıtsal
defektler ile ilişkilidir
– Olguların %25’inde BRCA1 ve BRCA2 genlerinde mutasyonlar görülür
• BRCA1 mutasyonu olan kadında epitelyal over Ca; erkekte prostat Ca riski
• BRCA2 mutasyonu olan erkekte ve kadında meme Ca; ayrıca over, prostat, pankreas,
safra yolları, mide, melanosit ve B lenfosit maligniteleri riski

DNA polimeraz.
• Normalde DNA replikasyonunda yer alan DNA polimerazlar, çok düşük hata oranına
sahiptir
• DNA polimeraz mutasyonu olan kanserler, en ağır mutasyona uğramış kanserlerdir
– En sık endometrial Ca ve kolon Ca

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
48
Q

Lenfoid Hücrelerde Düzenli Genomik Dengesizlik.
• T ve B hücreleri, somatik gen yeniden düzenlemeleri sırasında genomik dengesizliğe
uğrar
– Lenfoid neoplazm riski

Maligniteye Yol Açan İnflamasyon

Proliferasyonu uyaran faktörlerin salınması.
• Dokuya infiltre olan lökositler ve aktif stromal hücreler, ESM’den büyüme faktörleri
serbestleştiren proteazlar ve EGF gibi büyüme faktörleri salgılar

A

Büyüme baskılayıcılarının olmaması.
• Epitel hücrelerinin çoğalması, normalde hücre- hücre ve hücre- ESM
etkileşimleriyle baskılanır
• İnflamatuvar hücrelerden salınan proteazlar, adezyon moleküllerini bozarak
çoğalmanın önündeki engeli kaldırabilir

Hücre ölümüne karşı direnç gelişmesi.
• Epitel hücrelerinin bazal membrandan ve hücre- hücre etkileşimlerinden ayrılması
anoikis denen bir hücre ölümüne yol açar
– Tümör-ilişkili makrofajlar, tümör hücrelerinin fiziksel etkileşimini uyaran adezyon
molekülleri (integrinler) eksprese ederek anoikisi önleyebilir

• Stromal hücre- kanser hücresi etkileşimleri, DNA hasarı gibi streslere karşı hücrenin
sağkalımını destekleyen sinyal yolaklarını aktive ederek, kanserin kemoterapiye
direncini artırabilir

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
49
Q

Anjiyogenezin indüklenmesi.
• İnflamatuvar hücreler, anjiyogenezi uyaran VEGF gibi faktörler salgılar
İnvazyon ve metastazın aktivasyonu.
• Makrofajlardan salınan proteazlar, ESM’yi yeniden şekillendirerek doku
invazyonunu destekler
• TNF ve EGF gibi faktörler, tümör hücresi hareketliliğini uyarabilir
• Stromal hücrelerden salınan TGF-β gibi faktörler, invazyon ve metastazda önemli
EMT’yi (epitelyal mezenkimal geçiş) uyarabilir

A

İmmün yıkımdan kaçma.
• Makrofajlardan ve stromal hücrelerden salınan faktörler, TGF-β ve immünosupresif
Treg toplanmasını destekleyip, CD8 + CTL hücrelerinin işlevini baskılayabilir
• Aktive makrofajlar anjiyogenezi, fibroblast proliferasyonunu ve kollajen birikimini
destekleyen sitokinler üretir
• Makrofajlar, immün kontrol noktası faktörü PD-L1 eksprese ederek kansere yönelik
konak immün tepkilerini baskılayabilir
• Anti-inflamatuvar siklooksijenaz-2 (COX-2) inhibitörleri kolonik adenom insidansını
azaltmaktadır
– Familiyal adenomatöz polipozis (FAP) hastalarının tedavisi için önerilmektedir

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
50
Q

İmmün yıkımdan kaçma.
• Makrofajlardan ve stromal hücrelerden salınan faktörler, TGF-β ve immünosupresif
Treg toplanmasını destekleyip, CD8 + CTL hücrelerinin işlevini baskılayabilir
• Aktive makrofajlar anjiyogenezi, fibroblast proliferasyonunu ve kollajen birikimini
destekleyen sitokinler üretir
• Makrofajlar, immün kontrol noktası faktörü PD-L1 eksprese ederek kansere yönelik
konak immün tepkilerini baskılayabilir
• Anti-inflamatuvar siklooksijenaz-2 (COX-2) inhibitörleri kolonik adenom insidansını
azaltmaktadır
– Familiyal adenomatöz polipozis (FAP) hastalarının tedavisi için önerilmektedir

A

Kromozom Değişiklikleri.
• Tüm kromozomlar kazanılabilir veya kaybedilebilir
• Bazı kromozom anomalileri, bazı neoplazmlar ile ilişkilidir
• Çoğu kanserde spesifik tekrarlayan kromozom anomalileri tanımlanmıştır
• Kromozom sayısındaki (anöploidi) ve yapısındaki değişiklikler, genel olarak
kanser ilerlemesinde geç fenomendir

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
51
Q

Tümör hücrelerinde kromozomal değişikliklerin incelenmesi neden önemlidir?
• Tekrarlayan kromozomal kırılma noktaları veya delesyonların yakınındaki
genler onkogen (örn., MYC, BCL2, ABL) veya tümör baskılayıcı gen (örn., APC,
RB) olabilir
• Belirli karyotipik anomalilerin tanısal, prognostik veya terapötik değeri vardır
– BCR-ABL füzyon genlerini veya mRNA ürünlerini saptayan testler, KML tanısında
kullanılır
• BCR-ABL kinaz inhibitörlerine tepkiyi izlemede de kullanılır

A

Kromozomal Translokasyonlar.
• Translokasyonlar, aşırı onkogen ekspresyonu veya değişmiş sinyalleme
yapabilen yeni füzyon proteinleri oluşturarak karsinogeneze katkı yapar
• Her tür kromozomal yeniden düzenleme - translokasyon, inversiyon,
amplifikasyon ve küçük delesyon - proto-onkogenleri aktive edebilir
– Komozomal translokasyon en yaygın mekanizmadır

52
Q

Translokasyonlar, proto-onkogenleri iki şekilde etkinleştirebilir:
– Promotör veya hızlandırıcı değişikliği yaparak
– Füzyon geni oluşturarak
• İki genin kodlama dizileri kaynaşır; onkogenik özellikli yeni bir kimerik protein
ekspresyonu olur
– Normal lokusunda, MYC sıkı kontrol edilir; en çok aktif bölünen hücrelerde eksprese olur
– Burkitt lenfoma’da, translokasyona sekonder bir proto-onkogen aşırı eksprese edilir
» MYC geninin bulunduğu 8q24 kromozomunu ve bir immünoglobulin geni taşıyan
üç kromozomdan birini kapsayan bir translokasyona sekonderdir

• En yaygın translokasyon, MYC içeren kromozom 8 segmentini kromozom
14q32’ye hareket ettirir ve onu Ig ağır zincir (IGH) genine yakın yerleştirir
– Translokasyonun genetik notasyonu t(8;14)(q24;q32)
• Burkitt lenfoma’da MYC proteini aşırı eksprese edilir ve tümörün
patogenezinde etkili olur

A

• Lenfoid tümörlerde de onkogenleri ve antijen reseptör lokuslarını içeren
translokasyon örnekleri vardır
• Translokasyonun oluşması için, çift sarmallı DNA kırılmalarının eşzamanlı
olarak genomun en az iki yerinde oluşması gerekir

• Onkogenik aktiviteye sahip proteinler aşırı eksprese olur
• İmmünoglobulin genlerini içeren translokasyonlu tümörler daima B
lenfosit kökenlidir
• T hücresi reseptörü genlerini içeren translokasyonlu tümörler daima T
lenfosit kökenlidir

53
Q

• Philadelphia kromozomu, KML ve B hücreli akut lenfoblastik lösemilerin bir
subgrubunun karakteristiğidir
– Kromozomal yeniden düzenleme, kimerik bir onkoproteini kodlayan füzyon
geni oluşturur; iki kromozom kırığı, kr 9 da ABL ve kr 22 de BCR geninde olur
– Karşılıklı translokasyon yeni türev kromozom 22’de (Philadelphia kr) onkogenik
bir BCR-ABL füzyon geni oluşturur
• BCR-ABL füzyon geni, sürekli tirozin kinaz aktivitesi ile kimerik BCR-ABL proteinleri
üretir

Delesyonlar.
• Tümör hücrelerinde çok yaygın diğer bir yapısal anomalidir
• Belirli kromozom bölgelerinin delesyonu sıklıkla tümör baskılayıcı gen
fonksiyonunda kayba neden olur ve bazen protoonkogenleri aktive eder
– RB geninin yeri olan kromozom 13q14’ü içeren delesyonlar retinoblastom ile
ilişkilidir
– Kromozom 3p üzerindeki VHL tümör baskılayıcı genin delesyonu renal hücreli
Ca da görülür

A

Gen amplifikasyonu.
• Onkogenlerin aşırı ekspresyonu, DNA dizilerinin yeniden çoğaltılmasından
ve amplifikasyonundan kaynaklanabilir
– Genellikle onkogenlerin ekspresyonunu ve fonksiyonunu arttırır
• Klinikte en önemli amplifikasyonlar, nöroblastomda NMYC ve meme
kanserlerinde ERBB2’dir
– nöroblastomların %25-30’unda NMYC amplifiyedir; kötü prognoz ile ilişkilidir
– Meme kanserlerinin %20’sinde de ERBB2 amplifikasyonu görülür

54
Q

Genomik dizileme.
• Bu yöntemle bir kromozomun “parçalandığı” ve daha sonra gelişigüzel
olarak yeniden birleştirildiği kromotripsis (kromozomdaki bölgeler yer
değiştirebilir veya parça kayıpları olabilir; genellikle kanser hücrelerinde
olur) ve çok sayıda “kriptik” (subsitogenetik) yeniden düzenleme (küçük
delesyonlar ve insersiyonlar gibi) belirlenmiştir

A

Kompleks Kromozomal Yeniden Düzenlemeler.
• Kanserde kromotripsisden (tam kromozom parçalanması) kaynaklanan
dramatik kromozomal “felaketler” olabilir
– Kanserlerin %1-2’sinde görülür
– Osteosarkomlarda ve gliomlarda yaygındır
– Tek veya birkaç kromozomda yüzlerce kırılma oluşur
– Kökeni ?

55
Q

– DNA onarım mekanizmaları aktive olur; parçalar rastgele birleşir; birçok
yeniden düzenleme, delesyon ve amplifikasyon yaratır
– Birden fazla kanser geni aynı anda mutasyona uğrayabilir ve karsinogenez
hızlanabilir

A

Epigenetik Değişiklikler

• Epigenetik, gen ekspresyonunu düzenleyen DNA dışındaki faktörleri ifade
eder
• Epigenetik değişiklikler kanser genleri ekspresyonu, farklılaşma ve kendini
yenilemenin kontrolü; ilaç duyarlılığı ve ilaç direnci gibi özelliklerle ilişkilidir
• Kanser hücrelerinin morfolojik görünümü, epigenomu koruyan faktörlerde
edinsel genetik defektlere bağlı olabilir:

56
Q

DNA’nın lokal hipermetilasyonuyla tümör baskılayıcı genlerin susturulması.
• Bazı kanser hücrelerinde, transkripsiyonel susturulmaya yol açan tümör baskılayıcı
gen promotörlerinde hipermetilasyon saptanır
• Hipermetilasyon bir alelde olur ve etkilenen tümör baskılayıcı genin diğer
kopyasının fonksiyonu nokta mutasyonu veya delesyonla kaybolur
• Bazı kanserlerde, tümör baskılayıcı gen CDKN2A hipermetile olur
– p53 (p14 / ARF) ve RB (p16 / INK4a) aktivitesini artıran iki tümör baskılayıcı kodlar

A

DNA metilasyonunda global değişiklikler.
• Birçok tümörde, genom boyunca anormal DNA metilasyonu saptanır
• Akut myeloid lösemi (AML) gibi yaygın olarak anormal DNA metilasyonu gösteren
tümörlerde DNA metilasyonunu etkileyen proteinleri kodlayan genlerde
mutasyonlar vardır
• Metilasyon değişiklikleri, birçok gende aşırı veya yetersiz ekspresyona yol açar

57
Q

Histon değişiklikleri.
• Kanser hücrelerinde hücresel davranışı etkileyen genlerin komşuluğundaki
histonlarda değişiklikler gözlenir
– Histonları etkileyen mutasyonlar veya nükleozomların DNA’daki konumlarıyla ilişkilidir
• Bazı kanserlerde, histon genlerinde sürücü mutasyonlar saptanır

A

Tümör baskılayıcılar ve onkoproteinler genelde iki sınıfa ayrılabilir:
• Birçok kanserde mutant veya düzensiz olanlar
– RAS, MYC, p53, gibi..
• Sınırlı bir tümör subgrubunda mutant olanlar
– Retinoblastomda RB
– Renal hücreli karsinomda VHL
– Kolon karsinomunda APC

• Bir kanser hücresinin soyu veya farklılaşması da, normal hücrede olduğu gibi,
o hücre tipine özgü gen ekspresyon paterni üreten epigenetik değişikliklere
bağlıdır
– NOTCH1 geni, deride görülen skuamöz hücreli Ca da en yaygın mutant tümör
baskılayıcı genlerdendir; aynı zamanda T hücresinde de en yaygın mutasyona
uğrayan onkogendir

58
Q

Kodlamayan RNA’lar ve Kanser

• Genomun %60’ından fazlasının, çoğu kodlamayan ve düzenleyici
fonksiyonları olan RNA’lara kopyalandığı anlaşılmıştır
• Kodlamayan RNA’lar, protein kodlayan kanserle ilişkili genlerin
ekspresyonunu düzenleyerek karsinogeneze katılır
• En iyi karakterize edileni mikroRNA’lardır

• MikroRNA’lar (miR’ler), mRNA’ların sekans-spesifik inhibisyonuna aracılık
eden, 22 nükleotidlik, küçük, kodlamayan, tek sarmallı RNA’lardır
• MiR’ler normal hücre sağkalımını, büyümesini ve farklılaşmasını kontrol
eder
• miR lokuslarının amplifikasyonu ve delesyonundan kaynaklanan değişen
miR ekspresyonu birçok kanserde tanımlanmıştır

A

• Belirli miR’lerin azalan ekspresyonu, onkogenik mRNA’ların
translasyonunu arttırır; bu miR’ler tümör baskılayıcı aktiviteye sahiptir
– miR-15 ve miR-16 delesyonları, yaşlılarda görülen KLL de en sık genetik
anomalilerdendir
• miR’lerin kaybı, anti-apoptotik protein BCL-2 yukarı regülasyonuna yol açarak
tümör hücresinin sağkalımını artırır

• Onko-miR’lerin aşırı ekspresyonu, tümör baskılayıcı genlerin
ekspresyonunu baskılar; bu miR’ler, tümör gelişimini destekler
– miR-155 birçok B hücreli lenfomada aşırı eksprese olur ve MYC gibi
proliferasyonu destekleyen çok sayıda geni dolaylı olarak indükler

59
Q

Çok Adımlı Karsinogenezin Moleküler Temeli

• Malign tümörler, kanseri uyaran değişikliklerin birikiminden kaynaklanır
• Eşzamanlı oluşmaz, adım adım gerçekleşir
• Normal epitel hücrelerinin malign transformasyonu
1. RAS aktivasyonu
2. RB inaktivasyonu
3. p53 inaktivasyonu
4. PP2A inaktivasyonu (tümör baskılayıcı ve sinyal yolağı negatif düzenleyicisi)
5. Sürekli telomeraz ekspresyonu

A

Örnek: Kolon Ca
– Çoğu, morfolojik olarak tanımlanabilir aşamalardan geçerek gelişir
• En önemlisi büyüyen ve malign dönüşüme uğrayan adenomların oluşumudur
– Prekanseröz lezyonlar, kanserlerden daha az mutasyona sahiptir
– Bazı mutasyonlar, erken (tümör baskılayıcı gen APC), bazıları geç (TP53) oluşur

60
Q

Adenom-karsinom dizgesindeki morfolojik ve moleküler değişiklikler. Erken dönemde tümör baskılayıcı gen
APC’nin bir normal kopyası kaybedilir. Bu nedenle, bir mutant alel ile doğanlarda, kolon Ca gelişme riski daha
yüksektir. Kolon epitelinde APC inaktivasyonu, yaşamın ilerleyen dönemlerinde de olabilir. Knudson hipotezine göre
bu “ilk vuruş”tur. APC’nin normal ikinci kopyasının da kaybı bunu izler (“ikinci vuruş”). KRAS mutasyonu, 18q21’deki
kayıplar (SMAD2 ve SMAD4) ve tümör baskılayıcı gen TP53’ün inaktivasyonu gibi değişiklikler kanser gelişmesine yol
açar. Mutasyonların sırayla oluşmasındansa, birikmesi daha önemlidir.

A

NORMAL KOLON RİSKLİ MUKOZA ADENOMLAR KARSİNOM

DNA yanlış eşleşme
onarım genlerinde
germline (kalıtsal)
veya somatik (edinsel)
mutasyonlar (‘İlk vuruş’)

Metilasyon
anomalileri
Normal alellerin
inaktivasyonu
(‘İkinci vuruş’)

Protoonkogen
mutasyonları

Ek olarak kanser
baskılayıcı genlerin
homozigot kaybı
COX-2 aşırı
ekspresyonu

Ek mutasyonlar
Gros kromozomal
değişiklikler

61
Q

Siklinler ve Siklin-Bağımlı Kinazlar
• Büyüme faktörleri, hücre bölünmeye hazırlanırken DNA kopyalanmasını ve
hücrenin döngüde düzenli ilerlemesini uyaran sinyalleri etkiler
• Döngü boyunca ilerleme, siklinlere bağlanarak aktive olan siklin bağımlı
kinazlar (CDK’ler) ile düzenlenir

A

• CDK-siklin kompleksleri, hücre döngüsünde hücreleri ileriye iten hedef
proteinleri fosforile eder
• Siklinler, CDK’leri aktive eder; CDK inhibitörleri döngüde negatif kontrol
uygular
• Mitojenik sinyal yolakları, inhibitör ekspresyonunu ve hücre döngüsü
ilerlemesini kontrol eder

62
Q

Siklinler ve Siklin-Bağımlı Kinazlar
CDK4; D siklinler • Hücrenin G1 kısıtlama noktasından ilerlemesine izin vererek RB’yi fosforile eden bir
kompleks oluşturur

Hücre Döngüsü İnhibitörleri
CIP / KIP ailesi: p21,
p27 (CDKN1A – D)
• Siklin-CDK komplekslerine bağlanarak hücre döngüsünü bloke eder
• p21, tümör baskılayıcı p53 tarafından indüklenir
• p27, TGF-β gibi büyüme baskılayıcılara yanıt verir
INK4 / ARF ailesi
(CDKN2A – C)
• p16 / INK4a, siklin D – CDK4’e bağlanır ve RB’nin inhibe edici etkilerini destekler
• p14 / ARF, MDM2 aktivitesini inhibe ederek p53 seviyelerini artırır

A

Hücre Döngüsü Kontrol Noktası Komponentleri
RB • Hipofosforilasyon durumunda E2F transkripsiyon faktörlerini bağlayan ve G1 / S geçişini
önleyen tümör baskılayıcıdır
• Farklılaşmayı düzenleyen transkripsiyon faktörleriyle etkileşir
p53 • DNA hasarı ile indüklenir
• CDK inhibitörü p21’i yukarı regüle ederek hücre döngüsünün durmasına neden olur
• BAX ve diğer pro-apoptotik genleri yukarı regüle ederek apoptozu indükler
• Çoğu kanserde mutant tümör baskılayıcıdır

63
Q

• G1 / S ve G2 / M geçişinde iki hücre döngüsü kontrol noktası vardır
– Büyümeyi uyaran ve baskılayan proteinlerin dengesi ve DNA hasarı sensörleri ile
düzenlenir
– DNA hasarı sensörleri etkinleştirilirse, hücre döngüsü ilerlemesini durduran
sinyaller iletir; hasar onarılamazsa apoptozu başlatır
• G1 / S kontrol noktası defektleri kanserde daha önemlidir
– Düzensiz büyümeye yol açar; DNA onarımını da bozarak kanser gelişimini ve
ilerlemesini sağlayan “mutatör” fenotip ortaya çıkarırlar

A

• G1 / S kontrol noktasını etkileyen kanserle ilişkili mutasyonlar iki sınıfa
ayrılabilir:
– D siklin genlerinde ve CDK4’te, düzensiz G1 / S ilerlemesini uyaran ve onkogenik
fonksiyon kazanımı mutasyonları.
• Kanserde D1, D2 ve D3 siklin genleri mutasyona uğrar ve düzensizleşir
• Melanom, sarkom ve glioblastomlarda CDK4 geni amplifikasyonu görülür
– G1 / S ilerlemesini engelleyen genlerde fonksiyon kaybı mutasyonları.
• Siklin D / CDK komplekslerini inhibe eden p16 (CDKN2A) germline mutasyonları,
melanom öncülü lezyonların %25’inde bulunur

• p16’da somatik edinsel delesyon veya inaktivasyon
– Pankreas karsinomlarının %75’inde
– Glioblastomların %40-70’inde
– Özofagus kanserlerinin %50’sinde
– Akut lenfoblastik lösemilerin %20-70’inde
– Küçük hücreli olmayan akciğer kanserlerinin, yumuşak doku sarkomlarının ve
mesane kanserlerinin %20’sinde görülür

64
Q

• RB ve TP53, en önemli iki tümör baskılayıcı gendir; G1 / S ilerlemesini
engelleyen proteinleri kodlar

Büyüme İnhibisyonuna Duyarsızlık:
Tümör Baskılayıcı Genler
• Onkogenler, hücrelerin çoğalmasını yönlendirir
• Tümör baskılayıcı gen proteinleri, kontrol noktalarını kontrol eder ve
kontrolsüz çoğalmayı önler
– Bu genlerde mutasyon, çoğalma inhibisyonunda başarısızlığa ve karsinogeneze
yol açar

A

• RB ve p53 gibi tümör baskılayıcılar, genotoksik stresi tanır ve
proliferasyonu durdurur
• Tümör baskılayıcı genleri sağlam normal hücrede; bu genlerin
(onkogenlerin) ekspresyonu:
– Sessizliğe veya kalıcı hücre döngüsü durmasına (onkogen kaynaklı yaşlanma)
ve hücrelerin apoptoza gitmesine yol açar

• Keşfedilen ilk tümör baskılayıcı gen retinoblastom (RB) genidir
– Familiyal (ailevi) retinoblastomda (nadir, kalıtsal bir hastalık) tanımlanmıştır
– Retinoblastomların %40’ı ailevi ve otozomal dominanttır
• Taşıyıcılarda retinoblastom gelişme riski (genellikle bilateral) 10.000 kat yüksektir;
osteosarkom ve yumuşak doku sarkomları riski de artmıştır
– Retinoblastomların %60’ı sporadik görülür (hemen daima bir gözde)
• Bu hastalar, diğer kanserler için riskli değildir

65
Q

Knudson’un, Onkogenezin “İki Vuruşlu” Hipotezi
• Retinoblastom oluşması için RB’nin iki alelinde de iki mutasyon (isabet)
gereklidir
• Ailevi olgularda çocuklar, RB’nin bir hatalı kopyasını (ilk vuruş) ve bir
germline normal RB kopyasını miras alır
• Normal RB aleli olan retinoblastlarda spontan somatik bir mutasyon
olduğunda (ikinci vuruş) retinoblastom gelişir

Sporadik olgularda, aynı retinoblastta iki normal RB alelinin de somatik
mutasyona uğraması (iki vuruş) gerekir
– Düşük olasılıktır (popülasyonda retinoblastom bu nedenle nadirdir)
– Tüm somatik hücrelerinde kalıtsal mutant bir RB aleli taşıyan bir çocuk - genel
olarak kanser geliştirme riski artmışsa da - normaldir

A

Retinoblastom patogenezi.
• Kromozom 13q14 üzerindeki
RB lokusunun iki mutasyonu,
retina hücrelerinin neoplastik
proliferasyonuna yol açar.
• Sporadik formda, tümör
oluşturan retina hücresinde iki
RB mutasyonu da vardır.
• Familiyal formda, tüm somatik
hücreler bir taşıyıcı
ebeveynden gelen RB’nin
mutasyona uğramış bir
kopyasını miras alır. Retina
hücresinde ek bir RB
mutasyonu, RB fonksiyonunun
kaybına yol açar.

RB: Proliferasyonun Yöneticisi
• G1 / S hücre döngüsü geçişinin önemli bir negatif düzenleyicisidir
• Çoğu insan kanserinde inaktiftir
• Hareketsiz hücrelerde, ‘aktif hipofosforile’; G1 / S döngüsünde, ‘inaktif
hiperfosforile’ durumdadır

66
Q

• Normal hücre döngüsü kontrol kaybı, malign dönüşümün merkezidir
– Dört temel döngü düzenleyiciden en az biri çoğu kanserde düzensizdir =
• p16 / INK4a
• Siklin D
• CDK4
• RB
– Bazı onkogenik insan DNA virüsleri, RB’nin büyüme inhibitörü aktivitesini
nötralize eder
• Örn., HPV16’nın E7 proteinleri

A

TP53: Genomun Koruyucusu
• Tümör baskılayıcı gendir; hücre döngüsü ilerlemesini, DNA onarımını,
hücresel yaşlanmayı ve apoptozu düzenler
• 17p13.1 kromozomunda bulunur
• İnsan kanserlerinde en sık mutasyona uğramış gendir
– Fonksiyon kaybı mutasyonları, kanserlerin %50’sinden fazlasında bulunur
• Başlıca akciğer, kolon ve meme kanserleri

• Sıklıkla mutasyonlar iki TP53 alelinde de bulunur ve somatik hücrelerde
edinilir
• RB’de olduğu gibi, TP53’ün mutant bir kopyasının kalıtımı da, bireyleri
malign tümörlere yatkın hale getirir

67
Q

TP53 fonksiyonunu ortadan kaldırmak için kalan normal alelde bir ek
“vuruş” yeterli olur
– Li-Fraumeni sendromunda bu kalıtsal mutasyonlara sahip bireylerde 50
yaşında malign tümör gelişme olasılığı 25 kat fazladır
• En sık sarkomlar, meme Ca, lösemiler, beyin tümörleri ve adrenal korteks Ca görülür

• TP53’ü normal birçok tümör, p53 fonksiyonunu etkileyen başka
mutasyonlara sahiptir
– Örn., MDM2 geni, insan sarkomlarının %33’ünde amplifiyedir ve MDM2
proteinleri p53 degradasyonuna yol açar
• MDM2 proteinleri, TP53’ü normal malignitelerde sıklıkla aşırı eksprese olur

A

• Bazı insan DNA virüs proteinleri de p53’e bağlanır ve parçalanmasını
destekler
– Örn., HPV’nin E6 proteinleri

• Stresli hücrelerde p53, iki mekanizma ile MDM2’nin inhibitör etkilerinden
kurtulur:
– DNA hasarı ve/veya hipoksik stres
• p53 aktivasyonunun temel başlatıcıları, iki ilişkili protein kinazdır
– Ataksi-Telenjiektazi Mutant (ATM)
– Ataksi-Telenjiektazi-Rad3 ‘related’ (ATR).
• ATM ve ATR uyarıldıklarında, p53 ve MDM2’nin fosforilasyonu uyarılır
• p53, MDM2 ile bağlanarak degrade olmaz ve birikir

68
Q

• p53, özel bir transkripsiyon faktörüdür
• p53, hücrede yeterince biriktiğinde bazı (hedef) genlerin transkripsiyonu
aktive edilir
– Hücre döngüsünü durduranlar
– Apoptoza neden olanlar
– Katabolik metabolizmayı artıranlar

Geçici hücre döngüsü durması.
• DNA hasarına karşı hızlı başlangıçlı ilk yanıttır
– CDKN1A geninde p53’e bağımlı transkripsiyon p21 oluşturur; p21, CDK4/ D siklin
komplekslerini inhibe eder; RB’yi aktif ve hipofosforile tutar
– Geç G1 fazında olur; G1 den S fazına ilerleme durur
– Hücrelere, DNA hasarını onarmak için zaman kazandırır
• DNA hasarı onarılırsa, p53 azalır; döngü serbest bırakılır; hücreler normale dönebilir

A

p53 kaynaklı yaşlanma.
• Yaşlanma, kalıcı bir hücre döngüsü durmasıdır
• Hücrelerin G1 den S fazına ilerlemesi için gerekli genlerde, heterokromatin
oluşumuyla sonuçlanan epigenetik değişikliklere bağlıdır
• Yaşlanan hücreler bölünemez ve (bu nedenle) tümörlere dönüşemez

p53 kaynaklı apoptoz.
• Geri dönüşsüz DNA hasarı olan hücrelerin apoptozu, neoplastik dönüşüme karşı
son koruyucu mekanizmadır
– Hücrede pro-apoptotik mitokondriyal yolak genlerinin (BAX ve PUMA gibi)
transkripsiyonunu uyaran yeterli p53 birikirse, hücre apoptoza gider ve ölür
• p53 fonksiyonunda kayıp olursa, DNA hasarı onarılamaz
– Onkogenlerde ve diğer kanser genlerinde sürücü mutasyonları birikir ve hücre malign
dönüşüme ilerler

69
Q

Diğer Tümör Baskılayıcı Genler
APC: Kolon Neoplazmı Bekçisi.
• APC (adenomatöz polipozis koli), büyümeyi uyaran sinyal yolaklarını etkileyen bir
tümör baskılayıcı gen
• APC fonksiyonu kaybı, kolon tümörleri patogenezinde önemlidir

A

• 5q21 kromozomu APC lokusunda
germline fonksiyon kaybı
mutasyonları, bir mutant aleli
miras alan bireylerde, genç yaşta
kolonda binlerce adenomatöz
polibin geliştiği familiyal
adenomatöz polipozise (otozomal
dominant) yol açar
– Bu poliplerden en az biri malign
dönüşüme uğrar ve kolon Ca gelişir

• Adenom oluşması için iki APC aleli de etkisiz olmalıdır
• Adenomların kansere ilerlemesi için ek mutasyonlar
gerekir
• Non-familiyal kolorektal Ca ve sporadik adenomların
%70-80’inde, iki APC geninde de defektler saptanır

70
Q

E-Kaderin.
• Epitelyal hasarda hücre- hücre teması kaybı, E-kaderin ve β-katenin
etkileşimini bozar
– β-katenin, proliferasyonu destekleyen genleri uyarır
– Hasar iyileşip tekrar temas oluşunca, β-katenin sekestre olur ve proliferatif sinyal
azalır
– E-kaderin/ β- katenin mutasyonu, birçok karsinomda görülür
• Özofagus, kolon, göğüs, over ve prostat kanserlerinde E-kaderin hücre yüzey
ekspresyonu azalmıştır

A

• E-kaderin kaybı, hücrelerin kolay ayrışmasına izin verir; malign fenotipe
katkıda bulunabilir
– İnvazyon ve metastaz
– Familiyal mide kanserlerinde E-kaderin geninde (CDH1) germline fonksiyon
kaybı mutasyonları izlenir
– Bazı sporadik mide Ca olgularında da, E-kaderin ekspresyonu kaybı görülür

71
Q

CDKN2A (p16).
• CDKN2A geni iki proteini kodlar:
– p16/ INK4a sikline bağımlı kinaz inhibitörü (RB’nin CDK4/ siklin D aracılı fosforilasyonunu
bloke eder; G1/ S kontrol noktasını güçlendirir)
– p14/ ARF (MDM2’yi inhibe edip, p53 yıkılmasını önleyerek p53 yolağını etkinleştirir)
• CDKN2A germline mutasyonları, familiyal melanom formları ile ilişkilidir
• Sporadik mutasyonları mesane Ca, baş ve boyun tümörleri, ALL ve kolanjiyo Ca’da
saptanmıştır

TGF-β Yolağı.
• Normalde TGF-β, güçlü bir proliferasyon inhibitörüdür
• TGF-β reseptörlerine bağlanarak hücresel süreçleri düzenler
• TGF-β reseptörlerinin mutasyonları kolon, mide ve endometrium kanserlerinde sıktır

A

PTEN (Fosfataz ve tensin homoloğu).
• Kromozom 10q23 üzerindedir; PI3K/ AKT sinyal kaskadında tümör baskılayıcı görevi
görür
• PTEN geninin fonksiyonu, birçok kanserde kaybolmuştur
• Cowden sendromunda mutasyona uğramıştır
– Benign deri eki tümörleri ve yüksek epitelyal Ca insidansı (meme, endometrium ve tiroid Ca) ile
karakterize otozomal dominant bozukluk

72
Q

Von Hippel – Lindau (VHL) geni.
• Ubikuitin zincirlerini bağlayan ve proteazomda parçalanmasını destekleyen bir
protein kompleksi bileşenidir
• Oksijen düzeylerine hücresel tepkileri düzenleyen sistemin parçasıdır
• Kromozom 3p de germline fonksiyon kaybı mutasyonları, kalıtsal renal hücreli Ca ile
ilişkilidir
• Somatik mutasyonları da, bir sporadik renal hücreli Ca subgrubunda görülür

STK11.
• STK11 (LKB1) geni, hücresel metabolizmada önemli bir düzenleyici olan bir
serin / treonin kinazı kodlar
• STK11, hücresel metabolizmada pleiotropik etkiler gösterir
– Glukoz alımı, glukoneogenez, protein sentezi, mitokondriyal biyogenez, lipid
metabolizması, vb.

• STK11 germline fonksiyon kaybı mutasyonları, Peutz-Jeghers sendromuna
(GİS benign polipleriyle ilişkili otozomal dominant bozukluk); GİS Ca ve
pankreas Ca gibi multipl epitelyal kanser riskinde artışa yol açar
• Sporadik STK11 fonksiyon kaybı mutasyonları, çeşitli karsinomlarda
saptanmıştır

Büyümeyi Destekleyen Metabolik Değişiklikler: Warburg Etkisi
• Warburg etkisi = Aerobik glikoliz (Otto Warburg, 1931 Nobel Ödülü)
• Oksijenden zengin ortamda bile kanser hücreleri, yüksek düzeyde glukoz
alımı ve glikolitik yol kullanarak glukozun laktoza dönüşümü ile karakterize
bir hücresel metabolizma sergiler

A

• “Warburg metabolizması” kansere özgü değildir
– Çoğalan hücreler muazzam biyosentez gereksinimleri olduğundan aerobik
glikolizi tercih eder
– Normal embriyonik dokular da (hızlı çoğaldıklarından) aerobik glikoliz yapar
– Kanser hücreleri de hızlı çoğaldıklarından bu yolağı seçer

• Çoğalan hücrelerde mitokondrinin ana metabolik işlevi, ATP üretmek değil,
hücresel yapıların sentezinde kullanılan ara ürünleri sağlayan reaksiyonları
gerçekleştirmektir
– Örn., lipid biyosentezi, asetil-CoA gerektirir
• Çoğalan hücrelerde büyük ölçüde mitokondride üretilen sitrat gibi ara
maddelerden sentezlenir

73
Q

• Çoğalmayı durduran tümör baskılayıcı gen ürünleri Warburg etkisini
bastırabilir
– Örn., en önemli tümör baskılayıcı p53 glukoz alımını, glikolizi, lipogenezi ve
NADPH (makromoleküllerin biyosentezi için gerekli kofaktör) oluşumunu
topluca inhibe eden hedef genleri düzenler

• Tümörlerin “glukoz açlığı”, metabolize edilemeyen glukoz türevi 18Fflorodeoksiglukoz injekte edilerek pozitron emisyon tomografisi (PET) ile
tümör hücrelerini göstermede kullanılır
– Çoğu tümör PET pozitiftir; hızlı büyüyen tümörlerde pozitiflik belirgindir

Otofaji.
• Ciddi besin eksikliğinde hücreler enerji üretimi için kendi organellerini, proteinlerini
ve membranlarını tüketir
• Bu adaptasyon başarısız olursa, hücreler açlıktan ölür
• Otofajiyi tümör baskılayıcı genler destekler
• Tümör hücrelerinde otofajiyi tetikleyen yolaklar çalışmaz ve tümör büyümesi artar

A

Onkometabolizma
• Krebs döngüsünde enzim mutasyonları olur
– İzositrat dehidrogenaz (IDH) mutasyonları
• Mutant IDH, fonksiyonunu kaybeder; anormal DNA
metilasyonu, epigenetik değişiklikler ve hücresel
dönüşüm ortaya çıkar

IDH Onkogenik Yolağı
• Onkogenik IDH mutasyonları kolanjiyo Ca, glioma, AML ve sarkomlarda sık
görülür
• Klinik önemi: Mutant IDH inhibitörü ilaçlar geliştirilmiştir
– IDH mutasyonları olan lösemilerde kullanılmaktadır

74
Q

KARSİNOGENEZ
●Multistep olarak gelişir.
●1- İnisiasyon dönemi; karsinojenik ajana yeterince maruz
kalan kişide kalıcı DNA hasarı ve mutasyon olması
●2- Promosyon dönemi; İnisiasyon gelişmiş hücrede aşırı
proliferasyon ve ek mutasyonların oluşmasını sağlar.
Kendileri direkt tümör oluşturmaz.

A

KİMYASAL KARSİNOGENESİS
●Yüksek oranda reaktif elektrofil
maddelerdir.
●Hücrede nükleofilik (zengin elektron
içerir) atomlar ile etkileşir.
●DNA, RNA ve proteinler etkilenir.
●Hücre ölmezse DNA hasarlı tamir
edilir ve yavru hücreye bu hasar geçer

Direkt Etki Eden Kanserojenler
●Metabolik olarak dönüştürülmelerine gerek yok.
●Zayıf karsinojenler.
●En önemlileri bazı malignitelerde tedavi amaçlı
kullanılan alkilleyici ajanlar. Bunların etkisi ile ikinci
maligniteler gelişebilir ( özellikle AML)

75
Q

İndirekt Etki Eden Karsinojenler
●Aktif karsinojen etki için metabolik dönüştürülmeye ihtiyaç var.
●Kimyasal karsinojenlerin çoğu bu grupta.
●En önemlileri
●Fosil yakıtlardaki polisiklik hidrokarbonlar
●Sigara isindeki benzol [a] pyrene.
●Hayvansal yağlardaki polisiklik hidrokarbonlar.
●Geçmişte anilin boyaları ve lastik endüstrisinde kullanılan azo boyaları ve aromatik
aminler

●İndirekt karsinojenlerin çoğu sitokrom P-450 bağımlı monoaminooksijenaz ile
metabolize olur.
●Bu enzimleri kodlayan genlerin aktivite ve uyarılabilirliği kişiye göre değişir.
●Örnek; karsinojene duyarlı P-450 (CYP1A1) geninin üretimi ile polisiklik aromatik
hidrokarbonlardan benzol [a] propyren gelişir.
●Toplumun %10’u bu genin fazla uyarılabilir formuna sahip.
●CYP1A1 genotipliler hafif sigara içici olsalar bile diğer sigara içicilere göre 7 kat daha
fazla akciğer kanseri riski taşırlar.

A

Kimyasal karsinojenlerin moleküler
hedefleri
●DNA da mutasyonlar olur.
●Tek bir mutasyon yeterli değildir. Tüm genom
boyunca çok sayıda mutasyon olur.
●Onkogen ve tümör supresse eden genlerin
(RAS/TP53) zarar görmesi sonucu hücre sonraki
mutasyonlara açık hale gelir.

76
Q

Bazı karsinojenler özel DNA sekansları veya bazlarına
etki eder.
●Örneğin küflü tohumlar veya kuruyemişlerde oluşan Aspergillus
mantarının Aflatoksin B maddesi TP53 geninde kodon 249 da
G:C→T:A değişimine neden olur. Böylece bu genin kodladığı p53
protein yapısı bozulur.

●Diğer potansiyel kanserojenler;
●Vinilklorid, arsenik, nikel, kadmium, insektisitler, fungisitler.
●Besinleri korumak için kullanılan nitritlerin besinlerdeki
aminler ile birleşmesi sonucu oluşan nitrozaminler.

A

Kimyasal Karsinojenler Özet
●DNA hasarı yapan son derece reaktif elektrofil gruplar içerirler.
●Direkt etki edenler metabolik dönüşüme ihtiyaç duymazlar. İndirekt etki edenler
endojen metabolik dönüşüm sonrası kanserojen olurlar.
●İnisiatöre maruz kalan hücreye promotor etki edince mutant hücrenin proliferasyonu
hızlanır.
●Direkt etkili kanserojenler örnek; alkilleyici kemoterapi ajanları
●İndirekt etkili kanserojenler örnek; benzo [a] pyrene, azo boyaları, aflatoksin gibi.
●Promotor etki edenler; meme ve endometriumda östrojen etkisi, doku tamiri ile birlikte
olan süreçler (İBH; kronik hepatit, Barrett özefagusu)

77
Q

RADYASYON KARSİNOGENESİS
●Radiant enerji kanserojendir.
●Bunlar;
●İyonize elektromanyetik ve parçacık radyasyonu
●Günışığının UV ışınları

A

UV ışınları
●Skuamöz hücreli karsinom, bazal hücreli karsinom ve
melanoma gibi deri kanserleri ile ilişkili
●Kanser gelişiminde etkili faktörler;
●Maruz kalınan ışın yoğunluğu,
●Deri pigmentasyonu; melanin, deride ışığı absorbe ederek
miktarını azaltır. Beyaz tenkilerde risk fazla

Güneş ışınları 3 dalgaboyunda
●UVA: 320-400 nm
●UVB: 280-320 nm ( deri kanserleri yapar)
●UVC: 200-280 nm ( mutajenik ama ozon tabakasında
absorbe edilir)

78
Q

UVB etki mekanizması
●DNA’ da pyrimidine ( özellikle timidin) dimerlerine neden olur.
●DNA’ nın sarmal yapısı bozulur.
●DNA ipliği karşı iplikteki bazlarla uygun dimerler oluşturamaz.
●DNA nükleotid eksizyonu ile tamir edilir. Eksize edilen nükleotidler okunamaz ve buna
karşılık gelen 30 veya daha fazla protein sentezlenemez.
●Çok fazla günışığına maruz kalmada tamir mekanizmaları doygunluğa ulaşır ve bazı
hücrelerin hatalı tamiri sonucu mutasyona açık hale gelir.
●Xeroderma pigmentoza hastalığında DNA nükleotid eksizyon tamir yolağında herediter
bozukluk nedeniyle kanser gelişir.

A

İyonize Radyasyon
●Elektromanyetik radyasyon; X-ışınları, Ɣ-ışınları
●Parçacık ( partiküle) radyasyon; α partiküller, ß partiküller, protonlar,
nötronlar.
●Hepsi karsinojenik.
●Karşılaşmadan dekatlar sonrası kanser gelişir.
●Radyoaktif madde madencilerinde akciğer kanseri riski 10 kat fazia,
Hiroşima ve Nagazaki’de atom bombasından 7 yıl sonra lösemi ve
daha sonraları meme, tiroid, kolon, akciğer kanserleri gelişmiştir.

Çocukluğunda 2 veya 3 CT çekilen çocuklarda lösemi riski 3 kat,
5 veya 10 CT çekilenlerde beyin tümörü riski 3 kat fazla.
●Toplam risk çok düşük olmakla birlikte mümkünse iyonize
radyasyon maruziyeti minimize edilmeli.
●Myeloid lösemi, tiroid kanserleri en fazla izlenir.
●Meme, akciğerler, tükrük bezleri orta duyarlılıkta.
●Deri, kemik, GİS dokuları rezistan.

79
Q

Çocukluğunda 2 veya 3 CT çekilen çocuklarda lösemi riski 3 kat,
5 veya 10 CT çekilenlerde beyin tümörü riski 3 kat fazla.
●Toplam risk çok düşük olmakla birlikte mümkünse iyonize
radyasyon maruziyeti minimize edilmeli.
●Myeloid lösemi, tiroid kanserleri en fazla izlenir.
●Meme, akciğerler, tükrük bezleri orta duyarlılıkta.
●Deri, kemik, GİS dokuları rezistan.

A

Özet
●İyonize radyasyon kromozom kırıkları, translokasyon ve daha az
sıklıkla nokta mutasyonlar yoluyla genetik hasara ve karsinogenezise
neden olur.
●UV ışınları pirimidin dimerleri oluşturarak mutasyona ve deri
kanserlerine neden olur. Xeroderma pigmentosumda pirimidin dimer
tamirinde defekt nedeniyle deri kanseri riski fazla.
●CT gibi radyasyona maruz kalanlarda kanser riski çok az olmakla
birlikte, çocuklukta maruziyet kanser riskinde hafif artışa neden olur.

80
Q

MİKROBİYAL KARSİNOGENEZİS
●Mikrobiyal karsinojenler hücre proliferasyonunu
başlatır.
●Önceleri poliklonal olan hücre çoğalması aşırı
proliferasyon sonucu driver mutasyonlarla monoklonal
olur.

A

Onkojenik RNA Virüsleri;
Human T-cell Leukemia Virus Type 1
●Retrovirus ailesinden
●Adult T-hücreli lösemi/ lenfoma yapar.
●Japonya’nın bazı bölgeleri, Karayipler, Güney Amerika ve Afrika’da endemik.
●Dünyada 15-20 milyon insan enfekte. %3-5’inde lösemi gelişir.
●CD4+ T hücrelerine affinitesi var.
●Cinsel ilişki, kan ürünleri ve emzirme yoluyla geçen enfekte T hücreleriyle
bulaşır. 40-60 yıl latent kalır.

Lösemi oluşturma mekanizmesı tam olarak anlaşılamamış.
●Lösemik hastaların kromozomunda viral integrasyon
bölgeleri izlenir. Bu belirli bir kanser türünde tüm
hücrelerde aynı bölgedir
●HTLV-1, kromozomda belli bir bölgeye yerleşirse
kanserojen olur. Diğer alanlarda passenger durumundadır.

81
Q

HTLV-1 diğer retrovirüslerde olmayan Tax ve HB2 genleri içerir.
●Tax 5’ uzun terminalden viral RNA’nın replikasyonunu sağlar.
●HB2 transkriptör faktördür.
●Tax ve HB2 tüm host genlerinin transkripsiyonunu değiştirir, bazı hücre sinyal
proteinleri ile etkileşir ve hücrenin kansere özgü özellikler kazanmasına
yardımcı olur.
●Mekanizma tam açık olmamakla birlikte hücre içi sinyallarine etki yoluyla
hücre büyümesi, yaşaması, genomik instabililite, yaşlanma inhibisyonu
gerçekleşir

Onkojenik DNA Virüsleri
●HPV
●EBV
●HBV
●Merkel Cell Polyoma Virus
●Human Herpes 8 ( HHV8, kaposi sarkoma herpesvirus)

A

HPV
●70 genetik farklı tipi var.
●1, 2, 4, 7 human warts (siğil) yapar.
●16, 18 serviks, anogenital bölge, baş- boyun bölgesinde (
özellikle tonsil) skuamöz hücreli karsinoma neden olur.
●Benign siğillerde HPV hücrede nonintegre episomal
formda, kanserlerde host genomunda integre formda.

●Host genomuna integrasyon bölgesi random.
●Viral DNA, E1/E2 bölgesinden açılan host DNA’sına
entegre olur.
●Entegrasyon sırasında E2 viral repressor kaybolur. E6 ve
E7 onkoproteinlerin ekspresyonu artar.
●E6 ve E7 yi kodlayan iki viral genin aktivasyonu HPV ye
onkojenik potansiyel kazandırır

82
Q

E6 onkojenik aktivitesi:
●P53 e bağlanır ve yıkımını arttırır. Tümör kontrolsüz
çoğalır.
●Telomerase Reverse Transcryptase (TERT)
ekspresyonunu stimüle eder. Telomer kısalmaz ve
yenilenir. Hücre ölümsüzleşir.

A

●E7 nin onkojenik aktivitesi:
●E6 nın tamamlayıcısı.
●G1-S hücre siklusu kontrol noktası boyunca hücre hızına etki eder.
●Rb proteinine bağlanarak E2F transkripsiyon faktörlerinin yerini değiştirir.
●Yüksek riskli HPV’lerde Rb affinitesi düşük risklikere göre çok fazla.
●CDK ( cyclin dependent kinase) inhibitörleri olan p21 ve p27 yi inaktive eder

83
Q

Özet
●Yüksek riskli HPV’nin onkojenik proteinleri etkisi;
●Tümör supressörleri inhibisyonu.
●Siklin aktivasyonu.
●Apopitozu inhibisyonu.
●Hücre yaşlanmasının engellenmesi.
●Sadece HPV enfeksiyonu onkogenesis için yeterli değildir.
●Mutant RAS geni ile birlikte malign transformasyon olur.
●Sigara içme, mikrobiyal enfeksiyonlar, diyet, hormonal değişiklikler gibi çevresel faktörler de
onkogenezde etkili.
●HPV ile enfekte kadınlarda normal immün sistem genellikle enfeksiyonu ortadan kaldırır

EBV
●Herpesvirus ailesinden.
●50 yıl önce Burkitt lenfoma ile ilişkisi belirlenmiş.
●Öncelikle B cell lenfomalar, nazofaringeal karsinom
ile ilişkili.

A

EBV ilişkili lenfoma
●Mekanizma komplekstir. Tam anlaşılmamıştır.
●EBV yüzey glikoproteinleri, kompleman reseptör CD21’e
bağlanarak B hücrelerini enfekte eder.
●Önce latent dönemde virus çoğalmaz ve hücre
öldürülmez.
●Enfekte B hücresi EBV proteinlerini ekspresse eder.
●Hücre ölümsüz şekilde kontrolsüz büyür.

84
Q

EBV LMP-1
●LMP-1 (latent membran protein), CD40 reseptörü gibi davranır.
Böylece B hücre büyümesini stimüle eden T-helper hücre
sinyallarini alır.
●LMP-1, NF-ᴋB ve JAK/STAT sinyal yolları aktivasyonuyla B
hücrelerinin yaşaması ve proliferasyonunu teşvik eder.
●BCL-2 etkisiyle olan apopitozu engeller

●EBV EBNA-2
●Cyclin D1 ve SRC protoonkogen ailesine ait çeşitli host
genlerini aktive eder.
●Viral sitokinleri (IL-10 homoloğu) kodlayan gen içerir (vIL-10).
●Bu sitokinler makrofaj ve monositlerin T hücrelerini aktive
etmesini önleyebilir. EBV bağımlı B hücre transformasyonu için
bu gereklidir

A

●Normalde EBV ilişkili poliklonal B-hücre
proliferasyonu olur ve bu sitotoksik T hücre cevabı ile
kontrol altına alınır (asemptomatik veya self limited
Enfeksiyöz mononükleoz).
●T immünitesi defektif ise EBV’nin dönüştürdüğü B
hücreleri progressif, fatal lenfoma oluşturur.

85
Q

Burkitt Lenfoma
●Yeni Gine ve orta Afrika’da endemik. En sık çocukluk çağı
tümörü.
●Sporadik form ile aynı özellikte.
●Endemik olguların % 90’ından fazlasında EBV genomu var.
●Hastaların tümünde yüksek titrede, viral kapsit antijenine karşı
gelişen Ab var.
●Serum Ab titreleri tümör gelişme riski ile korele.

●EBNA-2 ve LMP-1 Ag’lerine cevap veren T-lenfositler, EBV
ilişkili hücreleri ortadan kaldırır.
●Az sayıda hücre bu cevaptan kaçar ve ek mutasyonlar geçirerek
lenfoma gelişir.
●En önemlisi MYC mutasyonu (kromozom 8;14 translokasyonu).
Tüm endemik ve sporadik tümörlerde bulunur.
●Sporadik Burkitt vakalarında EBV’den başka yollarla da
onkojenik gelişim vardır

A

Özet
●Burkitt lenfomada EBV direkt onkogen değildir. Poliklonal B hücresinde mitojen gibi
etki eder ve daha sonra t (8;14) ve diğer mutasyonlar gelişir.
●Çoğu kişide EBV enfeksiyonu immün sistem ile kontrol altına alınır lenfoma gelişmez.
Burkitt lenfoma endemi bölgelerinde malarya ve t (8;14) ile kofaktörler ve ek genetik
değişiklikler ile lenfoma oluşur.
●AIDS ve immünsupressif tedavi alanlarda ekstranodal bölgelerde (GİS ve MSS) EBV
pozitif B-hücreli lenfomalar gelişir.
●İmmünsupressif kişilerde LMP-1 ve EBNA-2 genellikle ekspresse edilir. Lenfoma
gelişimi için MYC translokasyonu gerekli değildir.
●T-hücre immünitesi restore edilirse proliferasyon durdurulabilir.

86
Q

Nazofaringeal karsinom
●Hastaların tamamında EBV var. Kapsid Ag’ine karşı
AB titreleri yüksek.
●Güney Çin, Afrika’nın bazı kısımları, kuzey kutbu
yerlilerinde bu kanser endemik.
●Kanser gelişiminde EBV temel rol oynamakla birlikte
genetik veya çevresel faktörler de etki eder.

●LMP-1 nazofarengeal karsinom hücrelerinde ekspresse edilir. Bu NF-ᴋB yolunu
aktive eder.
●NF-ᴋB; COX2, MMP9, FGF-2, VEGF gibi onkogenlerin ekspresyonunu artırır.
●Nazofarengeal Ca da LMP-1 viral Ag ine karşı cevap olarak T-hücre
infiltrasyonu izlenir. Bu cevap ineffektiftir.
●İmmün checkpoint molekülü PD-L1 nazofarengeal karsinomda ekspresse edilir.
Tedavide PD-L1 inhibitörlerine cevap verir.
●EBV pozitif diğer bölge karsinomları (mide , timus gibi) nazofaringeal
karsinoma morfolojik olarak benzer yapıdadır.

A

Hepatit B ve C virusları
●Hepatoselüler karsinomun (HCC) %70-85’inde HBV ve HCV enfeksiyonu vardır.
●HBV uzakdoğu ve Afrika’da endemik.
●Onkojenik etki mekanizması tam açıklanamamış, multifaktöriel.
●Kronik inflamasyon, proliferasyon ve rejenerasyon sırasında genomik hasar geliştiği
düşünülüyor.
●Kc hasarı olunca immün hücreler tarafından büyüme faktörleri, sitokinler, kemokinler
salgılanır. Bu yolla hücrenin yaşaması, dokunun remodelizasyonu ve anjiogenezis oluşur.
●Ayrıca reaktif oksijenler gibi genotoksik maddeler de salgılanır

87
Q

Anahtar bir adım NF-ᴋB yolu aktivasyonu ile apopitozun
engellenmesi, böylece genotoksik stres taşıyan hepatositlerin
yaşaması ve ek mutasyonlar oluşmasıdır.
●Ca gelişimine direkt etki yolları;
●- HBV geninin Hbx transkriptör faktörlerini ve diğer sinyal
iletim yollarının aktive etmesi
●- Kromozoma viral entegrasyon ile onkogenler ve tümör
supressör genlerinin disregülasyonu

HCV
●DNA virusu değil ama Ca gelişimi ile güçlü ilişki var.
●Mekanizma tam bilinmiyor.
●- Kronik inflamasyon
●- Kompensatuar rejenerasyon
●- Viral genom komponentleri; özellikle core protein
muhtemelen büyümeyi uyaran sinyal yollarını aktive
ederek direkt tümörojenik

A

Helicobacter Pylori
●Gastrik adenokarsinom, gastrik lenfoma oluşumunda
etkili.
●Mekanizma; genotoksik reaktif oksijen ürünleri içeren
kronik inflamasyon zemininde hücre proliferasyonu
●H.p genomunun onkogenezise direkt etkileri de var.
●Adeno Ca ile ilişkili olanlarda cytotoxin-associated-A
(CogA) geni saptanmıştır.

88
Q

H.p. noninvaziv olduğu halde CogA hücreye girer.
Büyümeyi artıran sinyal yollarını uyarır.
●Kronik gastrit, atrofi, intestinal metaplazi, displazi ve
sonrasında kanser gelişir.
●Enfekte hastakarın %3’ünde kanser gelişir ve sekansın
tamamlanması dekatlar alır.

A

●B hücreli lenfoma gelişim mekanizması tam
anlaşılamamış.
●H.p enfeksiyonu reaktif T hücre cevabı oluşturur. Bu
da poliklonal B hücre proliferasyonunu stimüle eder.
●Host genetik faktörleri; inflamatuar sitokin (IL-1β ve
TNF gibi) promotorlarında pleomorfizm

89
Q

Özet
●HTLV-1
●Adult T hücreli lenfoma/ lösemi yapar.
●2 viral protein sorumlu; TAX ve Hbx.
●Dekatlar sonra malignite gelişir.
●Bu süreçte genomda ek mutasyonlar da olur

A

HPV
●Warts, servikal ve nazofarengeal kanser oluşturur
●Onkojenik tipleri p53 ve Rb ye bağlanarak fonksiyonlarını
engelleyen E6 ve E7 viral onkoproteinleri kodlar.
●Host genomuna entegrasyonu ek mutasyonlara neden olur.
●Yüüksek riskli HPV tiplerine karşı aşılama maligniteleri
önler

EBV
●T hücre immünsupresyonu olanlarda B hücreli lenfoma, Burkitt
lenfoma ve bazı diğer kanserlerin patogenezinde rol oynar.
●B hücre sinyal proteinleri kodlayan genler içerir. B hücrelerinde
büyüme ve transformasyon olur.
●T immünitesi yokluğunda enfekte B hücreleri hızla büyür ve
agressif B hücreli tümörler gelişir.
●T immünitesi normalse hastaların küçük bir kısmında EBV
pozitif B hücreli tümörler (Burkitt lenfoma, Hodgkin lenfoma)
ve nazofaringeal kanserler gelişir

90
Q

HBV ve HCV
●Dünyada HCC nin %85-70’inden sorumlu.
●Onkojenik etki multifaktöryel. Esas olarak kronik
inflamasyon, hepatoselüler hasar, reperatif hepatosit
proliferasyonu etkili.
●HBV nin Hbx proteini ve HCV nin core proteini sinyal
iletim yollarını aktive eder ve karsinogeneze etki eder.

A

●H. pylori
●MALToma ve gastrik adenokarsinoma ile ilişkili.
●Etki multifaktöriel; gastrik inflamasyon ve reperatif
gastrik hücre proliferasyonu etkili.
●H.p CogA geni büyüme faktörü ilişkili yolları aktive
eder.
●Kronik H.p enfeksiyonunda mutasyonlar birikir ve Bhücreli lenfoma (MALToma) gelişir.

91
Q

NEOPLAZİLERİN KLİNİK BELİRTİLERİ – I
Lokalizasyona Bağlı Durumlar
• Vital doku ve organlardaki benign tümörler bile morbid ve fatal olabilir
Hipofiz adenomunda hipopitüitarizm
Renal arter duvarında leiomyoma bağlı hipertansiyon
• Benign ya da malign bağırsak tümörlerinde obstrüksiyon, intusepsiyon
• Kritik lokalizasyon
Nispeten erken evre bir pankreas kanserinin koledoğu tıkaması-sarılık

A

NEOPLAZİLERİN KLİNİK BELİRTİLERİ – II
Hormonal etkiler
• Endokrin organ tümörlerinde genel olarak daha çok benign olanlar
fonksiyoneldir
Benign bile olsa 1 cm’den küçük pankreas beta hücreli adenomu fatal
hipoglisemi yapabilir
• Paraneoplastik sendromlar: Endokrin olmayan organ tümörlerinde
hormon-hormon benzeri maddelerin yapımı
Melena, hematüri, hemoptizi
Erozyon, destrüksiyon

92
Q

NEOPLAZİLERİN KLİNİK BELİRTİLERİ – III
Kanser Kaşeksisi
• Kanser hastalarının %50’sinde, kanserden ölümlerin %30’undan
sorumlu
• Ölüm diafragma ve diğer solunum kaslarının atrofisi sonucu
• Yiyecek alımındaki azalmayla açıklanamayan kas kaybı ile giden bir
hiperkatabolizma durumu. Yağ kaybı olsun ya da olmasın kas kaybı
ana komponent.
• Aşırı kilo kaybı, kas atrofisi, anoreksi, halsizlik, anemi, ödem
• Kesin nedeni? TNF, IL-1, IL-6. Direk iskelet kası hücrelerinde
proteoliz
• Gastrointestinal sistem kanserleri, pankreas Ca, akciğer Ca

A

NEOPLAZİLERİN KLİNİK BELİRTİLERİ – IV
PARANEOPLASTİK SENDROMLAR (PNS)
• Neoplazisi olan hastalarda, tümörün lokal ya da uzak yayılımıyla
açıklanamayan ya da tümörün köken aldığı dokuda normalde
olmayan bir hormon salgılanması sonucu oluşan belirti ve bulgular
bütünü
• Kanserli hastaların %10-15’inde
• Klinik önemi:
Henüz bilinmeyen, okült (occult) bir neoplazinin ilk belirtisi olabilir
Ağır klinik tablolara yol açabilir, hatta ölümcül olabilir
Metastatik hastalığı taklit edebilir, tedavide karışıklığa neden olabilir

93
Q

Endokrinopatiler
Hiperkalsemi Skuamoz hücreli akciğer karsinomu Paratiroid hormon ilişkili protein,
Meme karsinomu TGF-α, TNF, IL-1
Böbrek karsinomu
Erişkin T hücreli lenfoma/lösemi
………………………………………………………………………………………………………………………………………………………….
Cushing sendromu Küçük hücreli akciğer karsinomu ACTH ya da ACTH benzeri madde
Pankreas karsinomu
Nöral tümörler
………………………………………………………………………………………………………………………………………………………….
Uygunsuz ADH salınımı sendromu Küçük hücreli akciğer karsinomu ADH ya da atrial natriüretik hormon
İntrakranial neoplaziler
………………………………………………………………………………………………………………………………………………………….
Hipoglisemi Fibrosarkom İnsülin ya da insülin benzeri madde
Diğer mezenkimal sarkomlar
Over karsinomu
…………………………………………………………………………………………………………………………………………………………
Polistemi Böbrek karsinomu Eritropoetin
Serebellar hemanjiom
Hepatoselüler karsinom

A

Sinir ve Kas Sendromları
Myasteni Bronkojenik karsinom, timoma İmmünolojik
Santral ve periferik sinir sistemi
bozuklukları Meme karsinomu, teratom İmmünolojik

Dermatolojik bozukluklar
Acanthosis nigricans Mide, akciğer, uterus karsinomu İmmünolojik, EGF sekresyonu
Dermatomyozit Bronkojenik karsinom, meme Ca İmmünolojik
Kemik, eklem ve yumuşak doku değişiklikleri
Hipertrofik osteoartropati ve par- Bronkojenik karsinom Bilinmiyor
maklarda çomaklaşma (clubbing)

94
Q

Vasküler ve Hematolojik Değişiklikler
Venöz tromboz (Trosseau fenomeni) Pankreas karsinomu Pıhtılaşmayı aktive eden müsin
Bronkojenik karsinom vd.
Nonbakteriel trombotik endokardit İleri evre kanserler Hiperkoagülabilite
Anemi Timoma İmmünolojik

Diğer
Nefrotik sendrom Çeşitli kanserler Tümör antijenleri, immün kompleksler

A

PARANEOPLASTİK SENDROMLAR (PNS)
Neoplazisi olan hastalarda, tümörün lokal ya da uzak yayılımıyla
açıklanamayan ya da tümörün köken aldığı dokuda normalde olmayan
bir hormon (ektopik hormon) salgılanması sonucu oluşan belirti ve
bulgular bütünü

95
Q

PNS OLMAYAN DURUMLAR PNS ÖRNEĞİ
Kanserin kemik metastazında hiperkalsemi Meme kanserinde kemik metastazı yokken
hiperkalsemi olması
Hipofiz adenomunda Cushing sendromu Küçük hücreli akciğer karsinomunda Cushing
sendromu
Pankreas kanserinde pankreasın harabiyetine
bağlı hipoglisemi
Over karsinomunda hipoglisemi
Pankreas Langerhans adacık hücrelerinden köken
alan beta hücreli adenomda gelişen hipoglisemi
Malign mezenkimal tümörlerde (sarkomlarda)
görülen hipoglisemi
Paratiroid adenomuna bağlı hiperkalsemi Akciğerin skuamoz hücreli kanserinde hiperkalsemi

A

KANSERDE HİPERKALSEMİ
• En sık görülen paraneoplastik sendrom hiperkalsemidir
• Semptomatik hiperkalsemisi bulunan bir hastada kanser olasılığı
hiperparatiroidi (paratiroid hiperplazisi veya adenomu) olasılığından
daha fazladır
• Akciğerin skuamoz hücreli karsinomu, meme Ca, renal Ca ektopik
hormon olarak Paratiroid hormon ilişkili protein (PTHRP) salgılamak
yoluyla kemik metastazı yapmadan da hiperkalsemi yapabilir
• PTHRP kemik rezorpsiyonunu, renal kalsiyum alımını artırarak ve renal
fosfat transportunu inhibe ederek serum kalsiyumunu artırır

96
Q

TÜMÖRLERDE DERECELEME VE EVRELEME
Neoplazinin nasıl bir seyri olabileceğini tahmin etmek (prognoz bilgisi) ve
çeşitli tedavi seçeneklerinin sonuçlarını karşılaştırılabilmek için birtakım
yöntemlere ihtiyaç duyarız
Derece histopatolojik farklılaşma (diferansiasyon) düzeyi ile ilgili
Evre tümörün boyutu, lokal invazyonu, bölgesel lenf nodu yayılımı, uzak
metastazı ile ilgili verileri kapsar
Klinik açıdan evreleme derecelemeden daha değerlidir

A

TÜMÖR DERECELEMESİ
• Histopatolojik morfolojiye dayanır
• Tümör hücrelerinin diferansiasyonu, orijinine, normale benzeme
derecesini yansıtır
• Düşük dereceli-iyi diferansiye / yüksek dereceli-kötü diferansiye
• Biyolojik davranışı tam yansıtamadığından belli tümörlerde tarif
etmeye yarayan deskriptif adlandırmaya yarar. Ör: iyi diferansiye mide
adenokarsinomu, iyi diferansiye nöroendokrin tümör, az/kötü
diferansiye pankreas adenokarsinomu

97
Q

TÜMÖR EVRELEMESİ
• Klinik olarak cerrahi eksplorasyon veya görüntüleme yöntemleri,
patolojik olarak makroskobik ve mikroskobik bulgular ve hatta son
zamanlarda moleküler veriler kullanılır
• Solid organ kanserleri için evreleme sistemleri geliştirilmiştir
AJCC American Joint Committee on Cancer Staging
UICC Union for International Cancer Control
• TNM sınıflaması esas alınır
T primer tümör (boyut, lokal invazyon)
N bölgesel lenf nodu tutulumu
M metastaz (kan yoluyla veya bölgesel olmayan lenf noduna)

A

KANSERDE LABORATUVAR TANI YÖNTEMLERİ
• Histopatolojik yöntemler
• Sitopatolojik yöntemler
• İmmünohistokimya
• Akım sitometri (flow cytometry)
• Dolaşan tümör hücrelerinin tespiti (liquid biopsy)
• Biyokimyasal yöntemler (tümör belirteçleri)
• Moleküler tanı yöntemleri
• Tümörlerin moleküler profillemesi

98
Q

Histopatolojik ve Sitopatolojik Yöntemler
• Örnekleme yolları: Histopatoloji için biyopsi, eksizyon, rezeksiyon /
Sitopatoloji için ince iğne aspirasyonu, fırçalama, sürüntü,
parasentez…
• İyi örnekleme: Yeterli miktar, lezyonu temsil kabiliyetinin yüksekliği,
saklama koşullarının uygunluğu gerekir
• Klinik veri olmazsa yanıltıcı olabilirler
Mukoza ve deride radyasyona bağlı değişiklikler kansere çok benzer
İyileşen kemik kırığına ait histopatolojik kesitler osteosarkom taklitçisidir

İmmünohistokimya
• Yardımcı bir yöntemdir
İndiferansiye malign tümörlerin ayırt edilmesi (PanCK, LCA, SOX10)
Primeri bilinmeyen metastatik tümörlerde muhtemel primerin saptanması
Prognostik veya terapötik önemi olan moleküllerin tespiti (HER2, MMR)

A

Tümör Belirteçleri
• Biyokimyasal yöntemlerle belirlenir
• Direk tanı koydurmaz (duyarlılık ve özgüllük düşük)
• Ancak diğer yöntemlerin eşliğinde tanıya yardımcı olur
• Rezidü tümör varlığına, tedaviye cevaba veya tümör nüksüne
(rekürensine) karar vermekte daha çok yardımcı

99
Q

HCG Trofoblastik tümörler, nonseminomatöz testis
tümörleri
Kalsitonin Medüller tiroid karsinomu
Katekolaminler ve metabolitleri Feokromasitoma
Ektopik hormonlar Paraneoplastik sendromlara yol açan tümörler
AFP Hepatoselüler karsinom, nonseminomatöz germ
hücreli testis tümörleri
CEA Kolon, pankreas, akciğer, mide kanserleri
PSA Prostat kanseri

A

CA125 Over kanseri
CA19-9 Kolon, pankreas kanseri
CA15-3 Meme kanseri
Serumda EGFR mutantları Akciğer kanseri
Gaita ve serumda TP53, APC, RAS mutantları Kolon kanseri
Gaita ve serumda TP53, RAS mutantları Pankreas kanseri
Balgam ve serumda TP53, RAS mutantları Akciğer kanseri
İdrarda TP53 mutantı Mesane kanseri

100
Q

Moleküler Tanı Yöntemleri
• Malign neoplazilerin tanısında
T ve B hücreli hematolenfoid tümörlerde PCR ile antijen reseptörü gen
rearanjmanlarına bakarak monoklonal (neoplastik) ve poliklonal (reaktif)
ayrımı
FISH ile yapılan sitogenetik analizler: Lösemi ve lenfomalarda
PCR ile tespit edilen karakteristik (11;22)(q24;q12) translokasyonu Ewing
sarkomu tanısını teyit eder
DNA mikrodizileri: Tüm genoma veya tek nükleotide yönelik
• Prognoz tayininde
Oligodendrogliomda 1p/19q kodelesyonu daha uzun sağ kalıma işaret
• Minimal rezidüel hastalık tespiti
• Herediter kanser yatkınlığını belirleme
• Hedefe yönelik tedaviyi belirleme
• İlaç direnci mekanizmalarının tanımlaması

A

Moleküler Profilleme
• «Omikler»
Epigenomik, trankriptomik (RNA), proteomik (proteinler), metabolomik
• DNA ve RNA dizilemeleri
DNA dizilemesi rutin histopatolojik işlemlerden geçen dokularda
çalışabilme kolaylığına sahip ve patoloji laboratuvarının bir parçası
• Yeni nesil dizileme (Next generation sequencing-NGS)
Birkaç haftada bir insanın tüm genomu dizilenebilir ve analiz edilebilir.
Bu analizler sayesinde biyoinformasyon yoluyla «circos plot»
oluşturulabilir, hedefe yönelik tedaviler açısından mutasyonlar
belirlenebilir
• Mikrosatellit instabilite tayini

101
Q

• Eritropoetin, kemik iliğinde eritroid prekürsörlerinin reaktif hiperplazisini tetikler; şiddetli anemide,
sekonder hematopoetik organlarda (karaciğer, dalak ve lenf nodları) ekstramedüller hematopoezi
indükler
• Akut kanama veya artan eritrosit yıkımı (hemoliz) nedeniyle anemik hale gelen, iyi beslenen kişilerde reaktif
yanıt, eritrosit üretimini 5- 8 kat artırabilir
• Kemik iliği tepkisi, periferik kanda yeni oluşan eritrositlerin (retikülositler) ortaya çıkmasına yol açar

• Eritrosit üretiminin azalmasına bağlı anemide, retikülosit sayısı normalin altındadır (retikülositopeni)

Kan kaybı
• Akut: Travma
• Kronik: GİS lezyonları, Jinekolojik bozukluklar
Artmış yıkım (Hemolitik anemiler)
İntrensek (İntrakorpusküler) anomaliler
• Herediter
• Membran anomalileri
• Membran iskelet proteinleri: Sferositoz, eliptositoz
• Membran lipidleri: Abetalipoproteinemi
• Enzim eksiklikleri
• Heksoz monofosfat şantı enzimleri: Glukoz-6-fofat dehidrojenaz, glutatyon sentetaz
• Glikolitik enzimler: Piruvat kinaz, heksokinaz
• Hemoglobin sentezi bozuklukları
• Yapısal olarak anormal globin sentezi (hemoglobinopatiler): Orak hücreli anemi, kararsız hemoglobinler
• Eksik globin sentezi: Talasemi sendromları
• Hemoglobin sentezi bozuklukları
• Yapısal olarak anormal globin sentezi (hemoglobinopatiler): Orak hücreli anemi, kararsız hemoglobinler
• Eksik globin sentezi: Talasemi sendromları
• Edinsel
• Membran defekti: Paroksismal noktürnal hemoglobinüri

A

Ekstrensek (Ekstrakorpusküler) anomaliler
• Antikor- aracılı
• İzohemaglutininler: Transfüzyon reaksiyonları, immün hidrops (yenidoğanın Rh hastalığı)
• Otoantikorlar: İdiyopatik (primer), ilaç-ilişkili, otoimmün hastalıklar (örn., SLE)
• Kırmızı hücrelere mekanik travma
• Mikroanjiyopatik hemolitik anemiler: TTP, yaygın DİK
• Fonksiyonel olmayan kalp kapakçıkları
• İnfeksiyonlar: Malarya (sıtma)
Bozulmuş eritrosit üretimi
• Kök hücrelerin çoğalması ve farklılaşmasının bozulması: Aplastik anemi, saf eritrosit aplazisi
• Eritroblastların çoğalması ve matürasyonunun bozulması
• Defektif DNA sentezi: B12 vitamini ve folik asit eksikliği veya bozulmuş kullanımı (megaloblastik anemi)
• Böbrek yetmezliği anemisi (eritropoetin eksikliği)
• Kronik hastalık anemisi (demir sekestrasyonu, izafi eritropoetin eksikliği)
• Endokrin bozukluklara bağlı anemi
• Defektif hemoglobin sentezi
• Eksik hem sentezi: Demir eksikliği, sideroblastik anemiler
• Eksik globin sentezi: Talasemi

• Kemik iliği replasmanı: Primer hematopoetik neoplazmlar (akut lösemi, myelodisplastik sendromlar)
• İlik infiltrasyonu (myeloftisik anemi): Metastatik neoplazmlar, granülomatöz hastalık

102
Q

Hemoglobin (Hb) g/dL 13.2–16.6 11.6–15.0
Hematokrit (Hct) % 38–49 35–45
Eritrosit sayısı ×10 6

/μL 4.4–5.6 3.9–5.1
Retikülosit sayısı % 0.6–2.7 0.6–2.7
Ortalama hücre volümü (MCV) fL 78–98 78–98
Ortalama hücre Hb’i (MCH) pg 26–34 26–34
Ortalama hücre Hb konsantrasyonu (MCHC) g/dL 32–36 31–36
Eritrosit dağılım genişliği (RDW) 11.8–14.5 12.2–16.1

A

Kan Kaybı Anemisi: Kanama

• Akut kanama ve kr. kan kaybı nedeniyle oluşan anemi olarak ikiye ayrılır

• Akut kanamanın etkileri intravasküler hacim kaybından kaynaklanır; kayıp %20’den fazla ise
kardiyovasküler kollaps, şok ve ölüm gelişebilir

• Hasta yaşarsa, oral veya intravenöz sıvılar verilirse hemodilüsyon hemen başlar; 2- 3 günde etkili
olur ve eritrosit kaybı boyutu anlaşılabilir

• Kan kaybının iyileşmesi, 5- 7 gün sonra artan eritrosit üretimi ve retikülositozu uyaran eritropoetin
düzeyi artışıyla hızlandırılır

• Anemi normositik ve normokromiktir

103
Q

Hemolitik Anemi

• Eritrosit ömrü, normalde 120 gün kadardır; hemolitik anemide eritrosit yıkımı hızlanmıştır
• Anemi ve dokuda düşük O2 düzeyi, böbrekten eritropoetin salınımını uyarır; kemik iliğinde retikülosit
üretimi artar
• Kemik iliğinde eritroid hiperplazi ve periferik kanda retikülositoz karakteristiktir
• Eritrositlerde defektin intrensek (intrakorpüsküler) veya ekstrensek (ekstrakorpüsküler) olmasına göre
sınıflandırılır:
• Ekstravasküler hemoliz, özellikle dalakta eritrositlerin fagositlerce yıkımını artıran defektlerden kaynaklanır
• Makrofajlar hasarlı veya antikor kaplı eritrositleri dolaşımdan uzaklaştırır

• Şiddetli hemolitik anemide eritropoetik uyarı fazla olabilir; karaciğer, dalak ve lenf nodlarında
ekstramedüller hematopoez izlenebilir

A

• Ekstravasküler hemolizde spesifik bulgular:
• Makrofajlarda hemoglobin bozunmasından kaynaklanan hiperbilirubinemi ve sarılık
• Dalaktaki fagositlerin ‘artan iş kapasitesi’ nedeniyle splenomegali
• Uzun süredir devam ediyorsa, bilirubinden zengin safra taşı (pigment taşları) oluşumu ile birlikte artmış
kolelitiyazis riski

• İntravasküler hemoliz, dolaşımda eritrositlerin zedelenmesine yol açan şiddetli yaralanmalarda görülür
• Mekanik kuvvetlerden (örn., defektif bir kalp kapakçığının yarattığı türbülans); eritrosit zarına ciddi zarar
veren biyokimyasal veya fiziksel ajanlardan (örn., kompleman fiksasyonu veya klostridial toksinlere veya ısıya
maruziyet) kaynaklanabilir

İntravasküler hemolizi ekstravasküler hemolizden ayıran bulgular:
• Hemoglobinemi, hemoglobinüri ve hemosiderinüri. Hemoglobin idrara geçer; kısmen renal tübüler
hücrelerde emilir ve hemosiderine dönüştürülür; idrarla renal tübüler hücreler döküldüğünde atılır
• Hemoliz devam ederse demir eksikliğine yol açabilecek demir kaybı olur
• Ekstravasküler hemolitik anemilerde demir eksikliği görülmez; fagositlerce demir geri dönüştürülür

104
Q

• Karakteristik özellikleri anemi, splenomegali ve sarılıktır
• Anemi sıklıkla orta derecededir
• Seyir genelde stabildir; parvovirüs B19 infeksiyonu eklenirse aplastik krizlerle kesintiye uğrayabilir
• Virüs, eritroblastlara tropizm gösterir
• İmmün yanıt gelişinceye kadar (10- 14 gün), kemik iliği eritrosit progenitörlerinden yoksun kalabilir
• Herediter sferositozda eritrositlerin ömrü kısadır; üretimin birkaç gün olmaması anemiyi hızla derinleştirebilir
• İnfeksiyon temizlenene kadar hastaları desteklemek için transfüzyon yapılır
• Spesifik bir tedavisi yoktur
• Splenektomi, eritrosit yıkımı ana bölgesini ortadan kaldırarak anemiyi iyileştirir
• Çocuklarda ciddi infeksiyon riski oluşturduğundan parsiyel yapılabilir sferosiitoz

A

Orak Hücreli Anemi

• Hemoglobinde yapısal anomalilere neden olan kalıtsal mutasyonlar, hemoglobinopatilere yol açar
• Bunlardan orak hücreli anemi, orak hemoglobin (HbS) oluşturan bir β-globin mutasyonundan
kaynaklanır

• En sık familiyal hemolitik anemidir

• HbS varlığı, p. falciparum sıtmasından koruyucudur; bu seçici baskı nedeniyle HbS aleli, malaryanın
endemik olduğu bölgelerde yaygındır
• Ekvator Afrika’sı, Hindistan’ın bazı bölgeleri, Güney Avrupa ve Orta Doğu
• ABD’de Afrika kökenlilerin %8’i heterozigot HbS taşıyıcısı; 600 kişiden 1’inde orak hücreli anemi var

Orak hücreli anemi, β-globinde bir amino asit değişikliği sonucu oksijensiz HbS’nin
polimerleşmesine neden olur

• Normal hemoglobinler iki çift benzer zincirden oluşan tetramerlerdir

• Normal yetişkin eritrositi ortalama %96 HbA (α2β2), %3 HbA2 (α2δ2) ve %1 fetal Hb (HbF, a2γ2)
içerir

• Orak hücreli anemi hastalarında HbA’nın yerini tamamen HbS alır, heterozigot taşıyıcılarda ise
yarısı değişir
• HbS, β-globinde 6. amino asitin glutamik asit yerine valin olmasıyla HbA’dan farklılık

HbS dışı hemoglobinlerin hücre içi düzeyleri
• Heterozigotlarda Hb’nin %40’ı HbS’dir; gerisi HbA’dır
• HbA, HbS polimerizasyonunu geciktirir; heterozigot eritrositlerinin oraklaşması çok azdır
• Fetal hemoglobin (HbF) de HbS ile zayıf etkileşir; orak hücreli anemili yeni doğanlar, HbF yetişkindeki düzeye
gerileyene kadar (5- 6 aylığa kadar) hastalığı göstermez
• Başka bir mutant β-globin HbC’de, 6. amino asit olarak glutamik asit yerine lizin bulunur
• HbC de p. falsiparum sıtmasından korur ve benzer popülasyonlarda yaygındır

105
Q

• HbS’nin polimerizasyonu büyük ölçüde konsantrasyona bağlıdır
• Hb konsantrasyonunu artıran eritrosit dehidrasyonu, oraklaşmayı kolaylaştırır
• Hb konsantrasyonunu azaltan α-talaseminin birlikte bulunması oraklaşmayı azaltır

• Eritrositlerin oraklaşması, başlangıçta reoksijenasyon sırasında tersine çevrilebilir
• Her oraklaşmada membran bozulması kalsiyum akışına, potasyum ve su kaybına neden olur; membran
iskeleti zarar görür
• Zamanla kümülatif hasar hemolize eğilimli, geri dönüşsüz (irreversibl) orak hücreler oluşturur

A

• Eritrositlerin kapillerlerden geçmesi için gereken süre.
• Eritrositlerin kapillerlerden normal geçiş süreleri, HbS polimerizasyonunun oluşması için çok kısadır
• Bu nedenle orak hücrelerin oluşması ve akımın tıkanmasına en duyarlı dokular, dalak ve kemik iliği gibi
kan akışının yavaş olduğu dokulardır
• İnflamasyon gibi eritrosit geçişini geciktiren faktörler varsa diğer dokularda da oraklaşma olabilir
• Lökosit ve eritrositlerin endotele yapışması artar, damardan sıvı eksüdasyonu uyarılır, kan akışı yavaşlar
• Oraklaşan eritrositlerin endotele yapışma eğilimi, normal eritrositlerden daha fazladır
• Orak eritrositlerin geçiş süresi uzar ve vasküler tıkanma olasılığı artar

106
Q

Eritrosit oraklaşmasının iki önemli patolojik sonucu:

• Eritrosit membran hasarına bağlı kr. orta şiddette hemolitik anemi; iskemik
doku hasarına ve ağrı krizlerine yol açan damar tıkanıklıkları
• Orak hücreli anemide, eritrositlerin ortalama sağkalımı 20 gündür
(normalin 1/6’sı); hemoliz şiddeti, kandaki geri dönüşsüz orak hücre
oranıyla ilişkilidir
• Vazooklüzyon, oraklaşmayı artıran infeksiyon, dehidrasyon ve asidoz gibi
eklenen faktörler ile tetiklenir

A

Anomaliler (1) kr. hemolitik anemi, (2) hemin bilirubine
parçalanmasının artması ve (3) doku iskemisi ve infarktını
tetikleyen mikrovasküler tıkanıklıklardan kaynaklanır

• Periferik yaymada uzun, iğsi veya kayık şeklinde geri dönüşsüz
oraklaşmış eritrositler belirgindir

• Anemi ve vasküler staz, kalpte, karaciğerde ve böbrek tubullerinde
hipoksiye bağlı yağlı değişime neden olur

• Kemik iliğinde eritroid progenitörlerde reaktif hiperplazi izlenir

Kİ: Hücresel proliferasyon sıklıkla kemik rezorbsiyonuna ve sekonder yeni kemik oluşumuna neden
olur (hastalarda elmacık kemikleri belirginleşmesi ve kafatasında radyografik değişiklikler)

• Karaciğer ve dalakta ekstramedüller hematopoez görülebilir

• Çocuklarda oraklaşmış eritrosit birikiminin yol açtığı kırmızı pulpa tıkanıklığı nedeniyle orta
derecede splenomegali (dalak ≥ 500 g) vardır

• Dalakta kronik eritrosit stazı, hipoksik hasara ve infarktlara neden olur; zamanla (yetişkin
dönemde) dalak işlevsiz bir fibröz dokuya dönüşür (otosplenektomi)

• Damar tıkanıklığı ile tromboz ve infarkt kemikler, karaciğer, böbrek, retina, beyin, akciğer ve
deriyi etkileyebilir

• Kemik iliği, yavaş kan akışı ve yüksek metabolizma hızı nedeniyle iskemiye özellikle yatkındır

• Priapizm (uzamış ereksiyon) sık görülür, penis fibrozisi ve erektil disfonksiyon yol olabilir

• Diğer hemolitik anemilerde olduğu gibi pigment safra taşları da yaygındır

107
Q

• Genellikle HbF’den HbS’ye geçişin tamamlandığı 6 aylık olana kadar asemptomatiktir

• Orak hücre hastalığı, kr. hemolitik anemi ve vazooklüzif krizler ile kendini gösterir

• Anemi orta ile şiddetli arasındadır; sıklıkla hct %18-30 arasındadır (normali, %38-48); kr. hemoliz,
hiperbilirubinemi ve reaktif retikülositoz izlenir

• En sık ve ciddi vazooklüzif krizler:

• El ve ayak kemiklerinde infarkt sonucu oluşan el-ayak sendromu, küçük çocuklarda en sık semptomdur
• İnflame bir akciğerde yavaş kan akışının oraklaşmaya yol açtığı akut göğüs sendromu
• Pulmoner disfonksiyonu şiddetlendirir; pulmoner ve sistemik hipoksinin, oraklaşmanın ve
vazooklüzyonun kötüleştiği bir kısır döngü yaratır
• Bazen akut göğüs sendromu sırasında oluşan inme
• İnme ve akut göğüs sendromu iskemiye bağlı ölümün sık görülen iki nedenidir
• Proliferatif retinopati, görme azalmasına ve körlüğe yol açabilir

Akut aplastik kriz; eritrosit üretiminde ani azalmadan kaynaklanır
• Herediter sferositozdaki gibi, genellikle eritroblastların parvovirüs B19 infeksiyonuyla tetiklenir ve
şiddetli olmasına rağmen kendini sınırlar

• Orak hücre hastalığı olanlar infeksiyonlara yatkındır; bakteriyel pnömoni ve osteomiyelit de sık
görülür
• Pnömokok, E. coli ve Salmonella

A

Homozigot orak hücre hastalığında, rutin periferik kan yaymalarında geri dönüşsüz oraklaşmış
eritrositler görülür

• Taşıyıcılarda oraklaşma, hücrelerin hipoksiye maruz bırakılmasıyla in vitro olarak indüklenebilir

• ABD’de orak hücre hastalığı için yenidoğan taraması zorunlu hale gelmiştir

• Topuk kanında HbS ve diğer hemoglobinlerin tespiti jel elektroforezi gibi yöntemlerle yapılır

• Doğum öncesinde orak hücreli anemi tanısı, amniyosentez veya koryon villus biyopsisi ile elde
edilen fetal DNA analiziyle yapılır

• Orak hücre hastalığında klinik seyir değişkendir
• Hastaların %50’si beşinci dekattan sonra hayatta kalır
• Özellikle <5 y çocuklarda pnömokok infeksiyonlarını önlemek için aşılama ve penisilin ile profilaktik
tedavi önemlidir
• Tedavide, DNA sentezi inhibitörü hidroksiüre kullanılır
• Hidroksiüre’nin etkileri:
• (1) HbF düzeyinde artış
• (2) Lökosit üretimi inhibisyonu nedeniyle anti-inflamatuvar etki
• (3) Hücre içi hemoglobin konsantrasyonunu düşüren eritrosit boyutu artışı
• (4) Metaboliti NO’nun güçlü bir vazodilatör ve trombosit agregasyonu inhibitörü olması
• Allojenik kemik iliği nakli ve gen tedavisi iyi sonuçlar vermektedir

108
Q

• Otozomal dominant talasemilerin altında, α-globin ve β-globin mutasyonları yatar

• Yetişkin hemoglobini (HbA), 2 α ve 2 β zincirinden oluşan bir tetramerdir

• α zincirleri, kromozom 16’da arka arkaya yer alan iki α-globin geni tarafından kodlanırken, β
zincirleri, kromozom 11’de yer alan tek bir β-globin geni tarafından kodlanır

• Klinik özellikler, mutant alel kombinasyonuna göre değişir

β-Talasemi

β-talasemi ile ilişkili mutasyonlar iki kategoriye ayrılır:
• (1) β-0, hiçbir β-globin zinciri üretilmez
• (2) β+, β-globin sentezi azalır (fakat saptanabilir)
• β-talasemi genlerinde, çoğu tek baz değişikliği olan >100 mutasyon gösterilmiştir
• Bir anormal aleli miras alanlar, asemptomatik/ hafif semptomatik β-talasemi minöre sahiptir
• Herhangi iki β0 ve β+ alelini miras alan çoğu insanda β-talasemi majör vardır
• Bazen en az bir β+ aleli miras alan kişilerde β-talasemi intermediya denen daha hafif bir hastalık
görülür

A

• α-talaseminin aksine, β-talaseminin altında nadiren gen delesyonları yatar

• β-talasemiden sorumlu mutasyonlar çeşitlidir ve β-globin sentezini çeşitli şekillerde bozar
• En yaygını anormal RNA birleşmesine yol açar; diğerleri β-globin gen promotöründe (transkripsiyonu
azaltır) veya kodlama bölgelerinde (translasyonu azaltır) bulunur

• Mutasyonun özelliği, sonucun β + mı, β 0 aleli mi olacağını belirler

109
Q

• β-talasemide β-globinin defektif sentezi iki mekanizma ile
anemiye katkıda bulunur:
• (1) yetersiz HbA oluşumu, küçük (mikrositik), zayıf hemoglobinli
(hipokromik) eritrositlerle sonuçlanır
• (2) eritrositlerin ve eritroid prekürsörleri membranlarına ciddi
zarar vererek toksik çökeltiler oluşturan, globin zincirleri
birikmesi

• Eritroid prekürsörlerinin çoğu büyük hasar görür ve kemik
iliğinde apoptoz ile ölürler (inefektif eritropoez); üretilen az
miktarda eritrositin de ömrü kısalır

β-talasemi majör patofizyolojisi

• İnefektif hematopoez, diyetteki demirin absorbsiyonunda artışla da ilişkilidir; tıbbi müdahaleyi zorunlu kılan aşırı
demir yüklenmesine yol açar

• Artan demir absorbsiyonuna, absorbsiyonun kritik negatif düzenleyicisi hepsidin düzeylerinde ise düşüşe yol açar

A

α-Talasemi

• β-talasemiden farklı olarak α-talasemi, bir veya daha fazla α-globin genini etkileyen delesyonlardan
kaynaklanır
• α-talasemide daha az membran hasarı ve daha hafif inefektif eritropoez olur
• Hastalığın ciddiyeti, kaybolan α-globin genleri sayısıyla orantılıdır
• Tek α-globin geni kaybı, sessiz taşıyıcılığa; dört α-globin geni kaybı in-utero eksitusa yol açar
• Üç α-globin geni kaybı, β-globin veya γ-globinde görece fazlalığa yol açar
• Fazla β-globin ve γ-globin zincirleri, HbH ve Hb Bart oluşturur
• Bunlar, oksijene yüksek afinite gösterir ve dokulara oksijen salınamaz

110
Q

α-Talasemi

• β-talasemiden farklı olarak α-talasemi, bir veya daha fazla α-globin genini etkileyen delesyonlardan
kaynaklanır
• α-talasemide daha az membran hasarı ve daha hafif inefektif eritropoez olur
• Hastalığın ciddiyeti, kaybolan α-globin genleri sayısıyla orantılıdır
• Tek α-globin geni kaybı, sessiz taşıyıcılığa; dört α-globin geni kaybı in-utero eksitusa yol açar
• Üç α-globin geni kaybı, β-globin veya γ-globinde görece fazlalığa yol açar
• Fazla β-globin ve γ-globin zincirleri, HbH ve Hb Bart oluşturur
• Bunlar, oksijene yüksek afinite gösterir ve dokulara oksijen salınamaz

Spektrumun diğer ucunda, β-talasemi majörde periferik
yaymada belirgin mikrositoz, hipokromi, poikilositoz (şekil
değişikliği) ve anizositoz (boyut değişikliği) görülür

• Eritropoetik uyarıyı yansıtan nükleuslu eritrositler
(normoblastlar) da görülür

• β-talasemi intermedia ve HbH hastalığında periferik
yaymada iki uç arasında yer alan bulgular görülür

• β-talasemi majörde anatomik değişiklikler daha şiddetlidir
• İnefektif eritropoez ve hemoliz, eritroid progenitörlerde hiperplaziye yol açar

• Genişleyen kemik iliği, kemik korteksini invaze edebilir, kemik büyümesini bozabilir ve iskelet
deformiteleri yapabilir

• Ekstramedüller hematopoez ve mononükleer fagosit hiperplazisi belirgin splenomegali,
hepatomegali ve LAP ile sonuçlanır

İnefektif eritropoetik prekürsörler besin tüketir; büyüme geriliğine ve kanser kaşeksisine benzer
duruma neden olur

• Aşırı demir yükü önlenmezse, zamanla ciddi hemosiderozis olur

• HbH hastalığı ve β-talasemi intermedia’da splenomegali, eritroid hiperplazi ve anemiye bağlı
büyüme geriliği görülür; ancak β-talasemi majörden daha az şiddetlidir

A

• β-Talasemi ve α-talasemi tipik olarak asemptomatiktir

• Genellikle hafif mikrositik hipokromik anemi ve normal yaşam beklentisi vardır

• β-Talasemi majör, HbF sentezi azalmasıyla doğumdan sonra ortaya çıkar
• Bebeklikte başlayan büyüme geriliği vardır
• Anemiyi iyileştiren ve aşırı eritropoez ile ilişkili iskelet deformitelerini azaltan kan transfüzyonları ile
tedavi edilirler

Transfüzyon ile ikinci veya üçüncü dekada kadar yaşam mümkündür; ancak yavaş yavaş sistemik
aşırı demir yükü gelişir
• Hastalar demir şelatlarıyla tedavi edilmezse, sekonder hemokromatoz kaynaklı kardiyak
disfonksiyon gelişir; genellikle yaşamın ikinci veya üçüncü dekadında eksitus gelişir
• Mümkün olduğu kadar erken yaşta hematopoetik kök hücre nakli yapılır

111
Q

• HbH hastalığı ve β-talasemi intermedia, β-talasemi majör kadar şiddetli değildir; çünkü globin
zincir sentezindeki dengesizlik çok derin değildir; hematopoez daha etkilidir

• Anemi orta şiddettedir, hastalar genelde transfüzyona ihtiyaç duymaz ve aşırı demir yükü nadiren
görülür

• Klinikte β-talasemi majör tanısı Hb elektroforezinde, HbA’da derin azalma veya yokluk ve HbF
düzeylerinde artışın gösterilmesiyle konur

• β-talasemi minör tanısı da Hb elektroforezi ile konur; tipik olarak HbA (a 2 β 2) düzeyinde azalma
ve HbA 2 (a 2 δ 2) düzeyinde artış gösterir

• HbH hastalığına, elektroforezde β4 tetramerlerin saptanması ile tanı konabilir

A

Glikoz-6-Fosfat Dehidrogenaz Eksikliği

• Eritrositler, normalde indirgenmiş glutatyon (GSH) ile etkisizleştirilen endojen ve eksojen
oksidanlara sürekli maruz kalır

• Glutatyon sentezi enzimlerini etkileyen anomaliler, eritrositleri oksidatif hasara ve hemolize karşı
savunmasız bırakır

• Bu anomalilerden en yaygını glikoz-6-fosfat dehidrogenaz (G6PD) eksikliğidir

• G6PD geni X kromozomundadır

• 400’den fazla G6PD varyantı tanımlanmıştır; birkaçı hastalık ile ilişkilidir

Patogenez

• G6PD eksikliği tipik olarak oksidatif strese maruziyetin (infeksiyöz ajan, ilaç, vb.) neden olduğu geçici
intravasküler hemoliz ataklarıyla ilişkilidir
• Sıklıkla infeksiyonlarda fagositlerin oksidan üretmesine sekonderdir
• Anti-malaryal ilaçlar (örn., primakin), sülfonamidler, nitrofurantoin, fenasetin, aspirin (büyük dozda) ve K
vitamini türevleri
• Bakla gibi bazı gıdalar

• Hemoliz tipik olarak ilaca maruziyetten 2-3 gün sonra gelişir; şiddeti değişkendir

• G6P eksikliği, X’e bağlı olduğundan, erkekler eşit oranda etkilenir

• Heterozigot kadınlarda bir X kromozomunun rastgele inaktivasyonu, biri normal, diğeri G6P
eksikliği olan iki eritrosit popülasyonu yaratır

• Derin eritrosit eksikliği olanlar dışında taşıyıcı kadınların çoğu etkilenmez

112
Q

Birçok proteinin membran taşıyıcısı fosfatidilinositol glikan (PIG) sentezinde gerekli PIGA geninde
edinsel mutasyonlardan kaynaklanır; bir hemolitik anemidir
• PIGA X’e bağlı olduğundan, normal hücreler bir aktif PIGA genine sahiptir; bu gende mutasyon,
PIGA eksikliğine neden olmak için yeterlidir
• Patojenik mutasyonlar erken hematopoetik progenitörde meydana gelir
• PIGA eksikliği olan prekürsörlerden türeyen eritrositler, kompleman C5b-C9 membran saldırı
kompleksi ile parçalanmaya yatkındır

A

• Karakteristik olarak uykuda kan pH’sında düşme olduğundan (CO2

tutulması nedeniyle) hemoliz,

kompleman fiksasyonuna bağlı olarak geceleri artar
• Çoğu hastada kronik intravasküler hemolize bağlı anemi ve demir eksikliği de ortaya çıkar
• En korkulan komplikasyon, abdominal damarlarda (portal ve hepatik ven) tromboz oluşumudur
• C5b-C9 membran atak kompleksinin birleşmesini engelleyen Eculizumab protrombotik durumu,
intravasküler hemoliz ve tromboz insidansını azaltır
• Eculizumab alan hastalarda C5b-C9 aktivitesi kaybı Neisseria infeksiyonları, özellikle meningokok
sepsisi riski oluşturur; bu nedenle tedavi alanlar N. meningococcus’a karşı aşılanır

• Eritrosit membranlarındaki antijenlere bağlanan antikorlardan kaynaklanır

• Antikorlar spontan ortaya çıkabilir; ilaçlar veya kimyasallar gibi eksojen ajanlar ile de tetiklenebilir

• Antikorlar hasta eritrositlerinde aglutinasyona neden olur

• Tanı, eritrositlerde antikor ve/veya kompleman tespitine dayanır, direkt Coombs testiyle yapılır

• Nadirdir ve (1) antikorun doğasına ve (2) predispozan koşullara göre sınıflandırılır

113
Q

Sıcak Antikor Tipi
• Primer (idiyopatik)
• Sekonder: B hücreli neoplazmlar (ör. Kr. lenfositik lösemi), otoimmün bozukluklar (örn., sistemik lupus
eritematozus), ilaçlar (örn., a-metildopa, penisilin, kinidin)
Soğuk Antikor Tipi
• Akut: Mikoplazma infeksiyonu, infeksiyöz mononükleozis
• Kronik: İdiyopatik, B hücreli lenfoid neoplazmlar (örn., lenfoplazmasitik lenfoma)

A

• Hemoliz, yüksek afiniteli otoantikorların eritrositlere bağlanmasından kaynaklanır ve dalakta ve diğer
yerlerdeki fagositlerce dolaşımdan uzaklaştırılır
• Antikor kaplı eritrositlerin makrofajlarca eksik yıkımı eritrositleri, herediter sferositozda olduğu gibi dalakta
hızla yok edilen sferositlere dönüştürür
• Sıcak antikor immünhemolitik anemisine, 37°C’de aktif olan immünoglobulin G (IgG) veya (nadiren) IgA
antikorları neden olur
• Olguların %60’ından fazlası idiyopatiktir (primer), %25’i immünolojik bir bozukluk (örn., SLE) veya ilaçlar ile
tetiklenir
• Klinik değişkendir; çoğu hastada kr hafif anemi ve tedavi gerektirmeyen orta derecede splenomegali vardır

114
Q

• İlaçların neden olduğu hemoliz mekanizmaları çeşitlidir

• α-metildopa gibi ilaçlar, özellikle Rh kan grubu antijenleri olmak üzere, içsel eritrosit bileşenlerine
karşı otoantikorları indükler

• Penisilin gibi ilaçlar, eritrosit membran proteinlerine kovalent bağlanarak bir antikor tepkisi
indükler ve neoantijenler üretir

• Bazen antikorlar dolaşımdaki ilacı tanır ve eritrositlerde immün kompleksler oluşturur;
komplemanı sabitleyerek veya opsonin gibi davranarak hemolize yol açabilirler

A

Soğuk Antikorlu İmmünhemolitik Anemi

• Genellikle, soğukta vücudun uç kısımlarında (örn., kulaklar, eller ve ayak parmakları) oluşabilen,
30°C altı sıcaklıklarda eritrosit membranına bağlanan düşük afiniteli IgM antikorlarına bağlıdır
• Soğuk aglütininler bazen Mycoplasma türlerinin yol açtığı pnömoninin iyileşmesi sırasında ve
infeksiyöz mononükleozda ortaya çıkar
• Soğuk aglütinin hemolitik anemisinin daha önemli kronik formları, belirli B hücreli neoplazmlar ile
bağlantılı veya idiyopatik olarak görülür
• Aglütinasyon nedeniyle kapillerlerde kan birikmesi, etkilenen bireylerin ekstremitelerinde
Raynaud fenomenine neden olur

115
Q

Mikroanjiyopatik hemolitik anemi, küçük damarların kısmen tıkandığı veya
daraldığı durumlarda gözlenir; eritrositler mekanik hasara yatkın hale gelir
• En sık nedeni, damarların intravasküler fibrin birikmesiyle daraldığı DİK’tir
• Diğer nedenler
• Şiddetli hipertansiyon
• Trombotik trombositopenik purpura (TTP)
• Hemolitik üremik sendrom (HÜS)
• Yaygın intravasküler kanser
• Eritrositlerin mekanik parçalanması (şistositoz), periferik kan yaymalarında
“çapak hücreleri”, “kask hücreleri” ve “üçgen hücreler” ile karakterizedir
• Nedeni araştırılır; altta yatan ciddi bir duruma işaret edebilir

A

• Plazmodyum yaşam döngüsü türler arasında
farklılık gösterir
• Anofel insan kanı ile beslendikçe, sporozoitler
dolaşıma girer ve kan yoluyla karaciğere ilerler;
burada sporozoitler merozoitlere farklılaşır
• 1- 4 h sonra infekte hepatositler parçalanır;
merozoitler serbest kalır ve eritrositlere girer
• İntraeritrositik organizmalar sonra trofozoitlere
farklılaşır

Bazı trofozoitler, tekrar ısıran Anofelde yaşam döngüsünü tekrar başlatan gametositlere
farklılaşır
• Çoğu trofozoit ise, eritrositte PfEMP1 (Plasmodium falciparum eritrosit membran proteini
1) adezyon molekülünü eksprese eden şizontlara farklılaşır
• CD36, parazitli eritrositlerin kapiller yataklarda tutulmasına neden olur
• Birkaç gün sonra şizontlar merozoitlere farklılaşır ve infekte eritrositin parçalanmasına ve
tekrar bir eritrosit infeksiyonu döngüsüne yol açar

116
Q

• Türlere göre eritrositlerdeki trofozoitler, kalın periferik kan
yaymalarında infeksiyondan hangi türün sorumlu olduğunu gösteren
farklı görünüm sergilerler
• Eritrositlerin parçalanması, hemolitik anemiye yol açar
• Parçalanan eritrositlerden salınan hemoglobin türevi karakteristik
hematin (kahverengi sıtma pigmenti) dalak, karaciğer, lenf nodları ve
kemik iliğinde renk değişikliğine yol açar
• Konakta, mononükleer fagosit hiperplazisi masif splenomegali ve
bazen hepatomegali oluşturur

A

• Sıtma, P. knowlesi için 24 saatlik aralıklarla infekte eritrositlerden merozoit salınmasıyla titreme ve
ateş yapar
• P. vivax, P. ovale ve P. falciparum için aralık 48 saat, P. malariae için 72 saattir
• Değişen şiddette hemolitik anemi standart bulgudur
• P. falciparum- ilişkili serebral malarya hızlı ilerler; genellikle günler- haftalar içinde kontraksiyonlar,
koma ve ölüm gelişir
• Sıklıkla yoğun intravasküler hemoliz, hemoglobinemi, hemoglobinüri, sarılık ve böbrek yetmezliği
ile karakterize kronik bir komplikasyona (karasu ateşine/ ‘blackwater fever’) ilerler

117
Q

İlaç tedavisi ile çoğu sıtma türünde prognoz iyidir; ancak giderek ilaca dirençli suşlar ortaya
çıkmakta; falsiparum sıtmasının tedavisi zorlaşmaktadır
• Erken tanı ve tedavi önemlidir
• Son zamanlarda sporozoit antijenlerine yönelik aşı geliştirilmiştir
• Kısmen koruma sağlar
• Sıtmayı önlemek için, yaşam alanlarına yakın durgun su alanları (üreme alanları) ortadan
kaldırılmalı, cibinlik kullanılmalı ve gerektiğinde profilaktik antimalaryal ilaç kullanılmalıdır

A

• Azalmış eritropoez anemileri arasında, özellikle demir, folik asit ve B12 vitamini gibi besinlerin
yetersiz alınmasından kaynaklanan anemiler yer alır
• Bu tipteki diğer anemiler, kemik iliği yetmezliği (aplastik anemi), sistemik inflamasyon (kr.
inflamasyon anemisi) veya tümör veya inflamatuvar hücrelerin kemik iliği infiltrasyonu
(myeloftizik anemi) ile ilişkilidir

118
Q

Demir eksikliği, dünyadaki en yaygın beslenme eksikliğidir; sıklıkla anemiye bağlı klinik belirti ve
semptomlara neden olur
• Yüksek gelirli ülkelerde yaşayanların %10’u, düşük gelirli ülkelerde yaşayanların %25- 50’si
anemiktir; en sık görülen neden demir eksikliğidir
• Eksiklikten sorumlu faktörler, popülasyonlarda farklılık gösterir

A

• Normalde toplam vücut demiri kadınlarda 2,5 g, erkeklerde 3,5 g’dır
• Bu demirin %80’i hemoglobin, myoglobin ve demir içeren enzimlerdedir (örn., katalaz, sitokromlar)
• Vücut demirinin geriye kalan %15- 20’si, karaciğer, dalak ve kemik iliğindeki makrofajlarda ve iskelet
kası hücrelerinde bulunan hemosiderin ve ferritine bağlı demirden oluşur

119
Q

• Serum ferritin düzeyi genelde demir depolarının iyi bir göstergesidir; kemik iliği aspirasyonu da
güvenilir bir yöntemdir; ancak daha invazivdir
• Demir plazmada transferrine bağlı olarak taşınır
• Normalde transferrinin %33’ü demirle doymuştur ve serum demir düzeyleri erkeklerde ortalama
120 μg/dL, kadınlarda ise 100 μg/dL dir
• Serumda normal toplam demir bağlama kapasitesi 300- 350 μg/dL’dir

A

• Demir, mukoza ve deri epitel hücrelerinin dökülmesi yoluyla günde 1- 2 mg kaybedilir
• Bu kayıp, diyetteki demir absorbsiyonuyla dengelenir
• Normal günlük Batı diyeti 10- 20 mg demir içerir
• Çoğu, kırmızı ette ve kümes hayvanlarında bulunan hem’de; gerisi ise sebzelerde inorganik demir
olarak bulunur
• Hem’in %20’si ve non- hem demirin %1- 2’si absorbe edilebilir; yani ortalama bir Batı diyeti sabit
günlük kayıpları dengeleyecek kadar demir içerir

• Demir emiliminin düzenlenmesi duodenumda gerçekleşir
• Duodenal sitokrom B ile indirgendikten sonra, bir ferrik redüktaz olan ferröz demir (Fe2+), iki
değerlikli metal taşıyıcı-1 (DMT1) tarafından enterositlerin apikal membranı boyunca taşınır
• İkinci bir taşıyıcı olan ferroportin sonra demiri sitoplazmadan bazolateral membran boyunca
plazmaya taşır

120
Q

Yeni emilen demir, hefaestin ve seruloplazmin tarafından transferrine bağlanan form ferrik demire
(Fe 3+) oksitlenir
• DMT1 ve ferroportin vücutta yaygındır; birçok dokuda demir taşınmasında rol oynar
• Enterositlere giren demirin bir kısmı ferroportin tarafından transferrine aktarılır; gerisi sitoplazmik
ferritine dahil edilir ve epitel hücreleri eksfoliyasyonu ile atılır

A

• Duodenumdan absorbe edilen diyet demiri, ferroportini negatif düzenleyen, demire bağımlı
olarak karaciğerden salınan plazma hepsidin düzeyi ile belirlenir
• Plazma demir düzeyi, hepatosit yüzeyindeki HFE proteini ile “algılanır«; demir düzeyi yükseldikçe,
HFE ve ilgili proteinler hepsidin üretimini artıran sinyaller göndererek demir depolarını fizyolojik
aralıkta tutar

Hepsidin üretimi değişiklikleri, demir metabolizması bozukluklarının ortak özelliğidir
• Hepatik hepsidin üretimi, inflamatuvar mediyatörler (örn., IL-6) ile pozitif olarak; kemik iliğinde
eritroblastlardan salgılanan eritroferron ile negatif olarak düzenlenir
• Sürekli yüksek eritroferron (örn., β-talasemi majör) veya kalıtsal HFE defektleriyle ilişkili bozukluklar
(herediter hemokromatozis), hepsidin üretimini baskılayarak aşırı demir yüklenmesine yol açar
• Kr. inflamasyon da hepsidin üretimini uyarır ve kr. inflamasyon anemisine neden olur

121
Q

Demir eksikliği çeşitli durumlarda ortaya çıkar:
• Yüksek gelirli ülkelerde demir eksikliği anemisinin en önemli nedeni kr. kan kaybıdır
• Kanamanın en sık nedeni de GİS (örn., peptik ülser, kolon Ca, hemoroid) ve kadın genital sistemidir (örn., menoraji,
metroraji, endometriyal Ca)
• ABD’de düşük diyet alımı nadirdir; bazen sadece sütle beslenen bebeklerde, gıda güvensizliği olanlarda ve
yaşlılarda görülür
• Düşük gelirli ülkelerde, vejetaryen ağırlıklı beslenme nedeniyle düşük demir alımı ve biyoyararlanım zayıflığı,
demir eksikliğinin en sık nedenleridir
• Hamilelik ve bebeklik döneminde normal diyet alımıyla karşılanamayan artan demir gereksinimleri ortaya
çıkar• Demir malabsorbsiyonu çölyak hastalığı, bazı gastrit formları veya gastrektomi sonrası ortaya
çıkabilir
• Hepsinde demir eksikliği sinsi gelişir
• Önce demir depoları tükenir ve serum ferritin düzeyi düşüşü ve kemik iliği makrofajlarında
boyanabilir demir yokluğu ile kendini gösterir
• Sonra serum demirinde azalma ve serumda transferrin artışı olur
• Sonuçta hemoglobin, myoglobin ve diğer demir içeren proteinleri sentezleme kapasitesi azalır;
mikrositik anemi, performans ve immün yeterlilik azalması olur

A

• Demir eksikliği anemisi sıklıkla hafif ve asemptomatiktir
• Şiddetli olgularda zayıflık, halsizlik ve solgunluk gibi non-spesifik belirtiler
bulunabilir
• Uzun sürerse tırnaklarda incelme, düzleşme ve “kaşıksı” görünüm gibi
anomaliler çıkabilir
• Tuhaf ve karakteristik bir nörodavranışsal komplikasyon, pikadır
• Toprak veya kil gibi gıda olmayan maddeleri tüketmek

ferik yaymalarda eritrositler mikrositik ve hipokromiktir
• Karakteristik bulgular hematokrit azalması, hipokromik, mikrositik
eritrosit indeksleri, düşük serum ferritin ve demir düzeyleri, düşük
transferrin satürasyonu, toplam demir bağlama kapasitesinde artış
ve sonuçta demir tedavisine olumlu yanıt olmasıdır
• Bilinmeyen bir nedenle sıklıkla trombosit sayısı artar
• Eritropoetin düzeyleri yükselir; ancak demir eksikliği nedeniyle kemik
iliği tepkisi azalır ve ilik selülaritesi sadece biraz artar

122
Q

Kronik İnflamasyon Anemisi
• Genellikle kr. hastalık anemisi de denir; hastanede yatan hastalarda en sık görülen anemidir
• Demir eksikliği anemisine benzer; sistemik inflamasyonun eritropoezi baskılamasından
kaynaklanır
• Kr. inflamasyonla ilişkili bozukluklarda ortaya çıkar:
• Osteomyelit, bakteriyel endokardit ve akciğer absesi gibi kr. mikrobiyal infeksiyonlar
• Romatoid artrit ve Crohn hastalığı gibi kr. immün bozukluklar
• Hodgkin lenfoma, akciğer ve meme karsinomları gibi kanserler

A

Patogenez
• Kronik inflamasyon anemisi, kemik iliği makrofajlarında ferroportini aşağı doğru düzenleyerek
demirin eritroid prekürsörlerine transferini engelleyen yüksek plazma hepsidin düzeyinden
kaynaklanır
• Yüksek hepsidin düzeylerine, hepatik hepsidin sentezini artıran IL-6 gibi proinflamatuvar sitokinler
neden olur
• Kr. inflamasyon, renal eritropoetin sentezini de baskılar; kemik iliğinde eritrosit üretimi azalır
• Nedeni, demire bağımlı mikroorganizmaların büyümesini engellemek olabilir

Kr. hastalık anemisinde serum demir düzeyleri genellikle düşüktür ve eritrositler hafif hipokromik
ve mikrositik olabilir
• Demir eksikliği anemisinin aksine, kemik iliğinde depolanan demir ve serum ferritini artar ve
toplam demir bağlama kapasitesi azalır
• Eritropoetin ve demir verilmesi anemiyi iyileştirebilir; ancak alttaki durumun tedavisi hedeflenir

• Megaloblastik aneminin iki nedeni, folat ve B12 vitamini eksikliğidir
• İki vitamin de DNA sentezi için gereklidir; eksikliklerinin hematopoeze etkileri aynıdır
• Folat ve B 12 vitamini eksikliği nedenleri ve sonuçları farklıdır

• Megaloblastik anemi, DNA’nın yapı taşlarından timidin biyosentezi yetersizliğine yol açan
metabolik defektlerden kaynaklanır
• Folat ve B12 vitamini, DNA replikasyonu için gerekli olan timidin sentezi için elzemdir
• Timidin eksikliği, hızlı bölünen hücrelerde anomalilere neden olur; hematopoetik kemik iliği en
ciddi etkilenir
• RNA ve sitoplazmik eleman sentezi daha yavaş ve paralel olarak ilerler; DNA’nın gerisinde kalır ve
hematopoetik prekürsörlerde nükleer- sitoplazmik asenkroni ortaya çıkar

Birçok eritrosit progenitöründe DNA sentezi çok defektiftir; DNA hasarı tepkisi ile apoptoza yol
açar (inefektif hematopoez)
• Granülosit ve trombosit prekürsörleri de etkilenir ve çoğu hastada pansitopeni (anemi,
trombositopeni ve granülositopeni) görülebilir

• Kemik iliği belirgin hiperselülerdir; çok sayıda megaloblastik eritroid progenitör içerir
• Megaloblastlar normal eritroid progenitörlerden (normoblastlar) daha büyüktür; ince, ağsı
nükleer kromatine sahiptir (immatürite göstergesi)
• Megaloblastlar farklılaşıp hemoglobin kazansa da, nükleus ince dağılmış kromatinini korur;
normoblastlara özgü kromatin kümelenmesi olmaz
• Granülositik prekürsörler de nükleer- sitoplazmik asenkroni gösterir ve dev metamyelositler
oluşturur
• Megakaryositler de anormal büyük olabilir; tuhaf, multilobar nükleuslar içerebilir

123
Q

• Periferik kanda en erken değişiklik, anemiden önce hipersegmente
nötrofillerin ortaya çıkmasıdır
• Normal nötrofillerin üç veya dört nükleer lobu vardır; megaloblastik
anemilerde ise genelde ≥ 5 nükleer lob bulunur
• Eritrositler arasında tipik olarak büyük, yumurta şekilli
makroovalositler bulunur
• MCV genellikle 110 fL’den yüksektir (normal, 78-98 fL).
• Büyük, şekilsiz trombositler görülebilir

A

• Folat eksikliği genelde yetersiz diyet alımı sonucudur; bazen artan metabolik ihtiyaçlarla kompleks
hale gelir
• Folat neredeyse tüm yiyeceklerde bulunur; 10- 15 dakika pişirmeyle yok olur; sonuçta çok sayıda
sağlıklı insanda folat depoları marjinaldir
• Folat eksikliği riski, yetersiz beslenenlerde veya metabolik ihtiyacı artanlarda en yüksektir (gebeler
ve orak hücre hastalığı gibi kr. hemolitik anemisi olanlar)

• Eksiklik absorbsiyon veya metabolizma sorunlarından da kaynaklanabilir
• Gıda folatları genelde poliglutamat formundadır; absorbsiyon için monoglutamatlara
çevrilmelidir; bu asidik gıdalar ile fasulye gibi baklagillerdeki maddelerce engellenir
• Fenitoin gibi bazı ilaçlar, folat absorbsiyonunu engeller; metotreksat folat metabolizmasını inhibe
eder
• Folatın absorbe olduğu jejunumun üst 1/3 kısmını etkileyen Çölyak hastalığı ve çevresel enteropati
gibi malabsorbtif bozukluklar da folat alımını bozabilir

• Tetrahidrofolat, DNA sentezinde yer alan deoksitimidin monofosfat (dTMP) sentezi için gerekli
reaksiyonlarda kullanılır
• Hücre içi folat depoları düşerse, yetersiz dTMP sentezlenir; DNA replikasyonu bloke olur ve
megaloblastik anemi gelişir
• Dihidrofolat redüktaz (metotreksatın hedefi) ile hücre içinde dihidrofolattan tetrahidrofolata
dönüşüm dTMP sentezi için özellikle önemlidir

124
Q

• Folat eksikliği anemisinin başlangıcı sinsidir; zayıflık ve kolay yorulma gibi non-spesifik semptomlar
görülür
• Alkol alışkanlığı olanlarda, diğer vitamin eksiklikleri de eşlik eder
• GİS döşeyici hücreleri de hızla değişir; bu yüzden dil ağrısı gibi semptomlar yaygındır
• B12 vitamini eksikliğinden farklı olarak nörolojik anomaliler olmaz
• Megaloblastik anemi tanısı, periferik kan ve kemik iliği yaymalarının incelenmesiyle konur
• Folat eksikliği anemisi, B12 eksikliğinden serum ve eritrosit folatı ve B12 vitamini düzeyleri
ölçülerek ayırt edilir

A

• B12 vitamini gıdalarda yaygın bulunur; pişirmeye dayanıklıdır;
bağırsak florası tarafından da sentezlenir
• Folatın aksine, süt ve yumurtadan titizlikle kaçınan vejetaryenler
hariç, genelde yetersiz alım B12 eksikliğine neden olmaz
• Eksiklik, B12 absorbsiyonunu engelleyen anomalilerden kaynaklanır
• B12 vitamininin absorbsiyonu, mide fundus mukozasının parietal
hücreleri tarafından salgılanan intrinsik faktörü gerektirir

• B12, midede pepsinin etkisiyle gıdalardan serbestleşir; haptokorrin denen tükürük proteinine
bağlanır
• Duodenumda, pankreatik proteazların etkisiyle haptokorrinden ayrılır ve intrinsik faktör ile birleşir
• İleumda yüzeylerinde intrinsik faktör için kubilin reseptörü eksprese eden enterositlere alınır
• İleal enterositlerde B12, transkobalamin II ile birleşir ve plazmaya salınır
• Transkobalamin II, B12 vitaminini karaciğere, kemik iliğine ve GİS’de hızla çoğalan hücrelere ve
vücudun diğer hücrelerine iletir
• Normalde karaciğerde vücudun ihtiyaçlarını 5- 20 yıl boyunca karşılamaya yetecek kadar depolanır
• B12 vitamini eksikliği klinik belirtileri tipik olarak yıllarca fark edilmeyen malabsorbsiyonu izler

• B12 vitamini eksikliğinin en sık nedeni, mide mukozasında intrinsik faktör üretimini baskılayan
otoimmün saldırıdan kaynaklanır (pernisiyöz anemi)
• IM’de parietal hücre kaybı, belirgin lenfosit ve plazmasit infiltrasyonu, mukozal hücrelerde eritroid
prekürsörlerindekilere benzer megaloblastik değişiklikler ile belirgin kr. atrofik gastrit vardır
• Çoğu hastada serumda, B12’nin intrinsik faktöre veya intrinsik faktör-B12 vitamini kompleksinin
kubilin’e bağlanmasını önleyen otoantikorlar bulunur

125
Q

• Otoreaktif bir T hücresi tepkisi mide mukozal hasarını başlatır ve otoantikor oluşumunu tetikler
• İntrinsik faktör salgılayan hücreler, bir eşik değerin altına azaldığında (ve depolanan B12 vitamini
tükendiğinde) anemi gelişir
• B12 vitamini malabsorbsiyonunun diğer nedenleri intrinsik faktör üreten hücrelerin kaybına yol
açan gastrektomi, intrinsik faktör-B12 kompleksini absorbe eden hücrelerin kaybıyla sonuçlanan
ileal rezeksiyon ve distal ileumun fonksiyonunu bozan Crohn hastalığı, çevresel enteropati ve
Whipple hastalığı olabilir

A

• Yaşlılarda mide atrofisi ve aklorhidri, B12’nin gıdalardaki bağlı formundan salınması için gereken
asit ve pepsin üretimini engelleyebilir
• B12 eksikliği anemisinden sorumlu metabolik bozukluklar, folat metabolizması ile iç içedir
• DNA sentezi için gerekli folat formu tetrahidrofolatın geri dönüşümü için B12 gereklidir
• B12 eksikliği anemisi folat verilmesiyle düzeltilebilir, ama nörolojik semptomları engelleyemez ve
kötüleştirebilir
• B12 vitamini eksikliği ile ilişkili esas nörolojik lezyonlar, bazen periferik sinirlerden başlayan spinal
kordun arka ve yan kolonlarında demyelinizasyondur; belirtilerin şiddeti aneminin derecesi ile ilişkili
değildir
• Zamanla aksonal dejenerasyon meydana gelebilir

• B12 vitamini eksikliğinin belirtileri non-spesifiktir
• Solgunluk, kolay yorulma; şiddetli olgularda nefes darlığı ve konjestif kalp yetmezliği
• İnefektif eritropoez nedeniyle eritroid progenitörlerinin artan yıkımı, hafif sarılık yapabilir
• Orofaringeal epiteldeki megaloblastik değişiklikler iri ve kırmızı dile neden olabilir (makroglossi)
• Medulla spinalis hastalığı (subakut kombine dejenerasyon), ayaklarda/ ellerde simetrik uyuşukluk, karıncalanma
ve yanma ile başlar, bunu yürüyüşte dengesizlik ve pozisyon hissi kaybı izler
• Anemi parenteral B12 vitaminine çarpıcı yanıt verirse de, nörolojik belirtiler çoğunlukla düzelmez
• Pernisiyöz anemili hastalarda mide karsinomu gelişme riski yüksektir

B12 vitamini eksikliği tanısını destekleyen bulgular:
1. Düşük serum B12 vitamini düzeyleri
2. Normal veya yüksek serum folat düzeyleri
3. Orta- şiddetli makrositik anemi (pernisiyöz anemi)
4. Hipersegmente granülositler ile birlikte lökopeni
5. B12 vitamini tedavisinden 2- 3 gün sonra retikülositlerde dramatik
artış
6. İntrinsik faktöre karşı serum antikorları varlığı

Aplastik Anemi
• Multipotent myeloid kök hücrelerin baskılandığı, kemik iliği yetmezliğine ve pansitopeniye yol
açan bir hastalıktır
• Kemik iliği genellikle hematopoetik elementlerden neredeyse yoksundur
• Yalnızca eritroid progenitörlerin etkilendiği ve aneminin tek belirti olduğu saf eritrosit aplazisinden
ayırt edilmelidir

126
Q

• ? İki ana etiyoloji olabilir =
1. İlik progenitörlerinin dışsal, immün aracılı baskılanması ve kök hücrelerde içsel anomali
• Kök hücrelerin ilk olarak ilaçlara, infeksiyöz ajanlara veya diğer ? çevresel etkenlere maruziyet
sonucu antijenik olarak değiştiği düşünülür
• Aktifleşen Th1 hücreleri hematopoetik progenitörleri baskılayan sitokinler üretir
• T hücrelerine yönelik immünsupresif tedavi, hastaların %60-70’inde hematopoezi düzeltir!

A

Alternatif olarak, aplastik aneminin içsel bir kök hücre anomalisinden kaynaklanır
• Hastaların %5-10’unda kromozomların bakımı ve stabilitesi için gerekli telomerazda kalıtsal
defektler saptanır
• Telomeraz defektlerinin hematopoetik kök hücrelerin erken yaşlanmasına yol açtığı düşünülür
• Olguların %50’sinde kemik iliği hücreleri kısa telomerlere sahiptir; bu muhtemelen
telomerazdaki henüz ? defektlerden veya hematopoetik kök hücrelerin aşırı çoğalmasından
kaynaklanır

Klinik Özellikler
• Aplastik anemi her yaştan ve her iki cinsiyetten kişileri etkiler
• Yavaş ilerleyen anemi, zayıflık, solgunluk ve nefes darlığının sinsi gelişmesine neden olur
• Trombositopeni sıklıkla peteşi ve ekimozlarla kendini gösterir
• Nötropeni ciddi infeksiyonlara zemin hazırlayabilir.
• Aplastik anemiyi, benzer klinik bulgulara sahip olabilen ancak kemik iliği muayenesi ile kolayca
ayırt edilebilen kemik iliği infiltrasyonu (myeloftisik anemi), “alösemik lösemi” ve granülomatöz
hastalıkların neden olduğu anemiden ayırmak önemlidir
• Aplastik anemi splenomegaliye neden olmaz!

• Prognoz öngörülemez
• Kullanılan bir ilacın bırakılması bazen iyileşmeye yol açar
• Hematopoetik kök hücre nakli, özellikle <40 y altındaki hastalarda sıklıkla tedavi edicidir
• Anemiyi düzeltmek için yapılan transfüzyon, hastaları alloantijenlere karşı duyarlı hale getirir; bu
nedenle transplantasyona uygun kişilerde en aza indirilmesi gerekir
• Başarılı nakil, immün sistemi baskılayıcı radyasyon veya kemoterapi ile “durdurmayı” gerektirir; bu
da otoimmünitenin hastalıkta önemli bir rol oynadığı fikrini güçlendirir
• Organ nakli yapılmayan hastalar, sıklıkla immün sistemi baskılayıcı tedaviden yararlanır

127
Q

• Kemik iliğinin tümörler veya diğer lezyonlar ile yaygın infiltrasyonundan kaynaklanır
• En sık metastatik meme, akciğer veya prostat kanseri ile ilişkilidir
• Diğer tümörler, ilerlemiş tüberküloz, lipid depo hastalıkları ve osteoskleroz da benzer klinik
tabloya neden olabilir.
• Başlıca belirtiler anemi ve trombositopenidir; beyaz hücre serisi daha az etkilenir
• Periferik kanda bazıları gözyaşı damlalarına benzeyen karakteristik şekilsiz eritrositler görülür
• Hafif lökositoz ve immatür granülositik ve eritrositik prekürsörler de olabilir (lökoeritroblastoz)
• Tedavi altta yatan duruma yöneliktir

A

Polisitemi (eritrositoz), periferik kanın birim hacmi başına eritrosit sayısında artışı ifade eder
• Mutlak (toplam eritrosit kütlesindeki artış) veya göreceli olabilir
• Göreceli polisitemi su yoksunluğu, uzun süreli kusma, diyare veya aşırı diüretik kullanımı gibi durumlarda
ortaya çıkan dehidrasyondan kaynaklanır
• Mutlak polisitemi, artan eritrosit kütlesi eritroid progenitörlerin otonom proliferasyonundan
kaynaklandığında primer; yüksek eritropoetin düzeylerinden kaynaklandığında sekonder olarak tanımlanır
• Primer polisitemiye genellikle myeloid neoplazm olan polisitemiya vera neden olur
• Mutlak polisiteminin sekonder formlarına yol açan eritropoetin artışları çeşitli nedenlerden kaynaklanır =

Rölatif
• Plazma volümü azalması (hemokonsantrasyon)
Mutlak
Primer
• Myeloid kök hücrelerin anormal çoğalması, normal veya düşük eritropoetin düzeyleri
(polisitemiya vera)
• Eritropoetin reseptöründe kalıtsal aktive edici mutasyonlar (nadir)
Sekonder
• Artan eritropoetin düzeyleri
• Adaptif: Akciğer hastalığı, yüksek rakımda yaşama, siyanotik kalp hastalığı
• Paraneoplastik: Eritropoetin- salgılayan tümörler (örn., renal hücreli karsinom, hepatoselüler
karsinom, serebellar hemanjiyoblastom)
• “Kan dopingi”: Dayanıklılık atletleri