1 Flashcards
Patoloji
Hastalık (pathos) (okunuşu: patos) bilimi (logos) (okunuşu: logos)
anlamına gelir
• Hücre, doku ve organlardaki yapısal ve işlevsel değişiklikler ile
ilgilenir; hücresel ve moleküler düzeydeki bozuklukları
değerlendirir
Patoloji
Hücreleri, dokuları, organları, vücut sıvılarını ve tüm vücudu (otopsi)
inceler
• Morfolojik, mikrobiyolojik, immünolojik ve moleküler yöntemler ile
• Hastalardaki belirti ve bulguların nedenlerini açıklamaya çalışır, hastalığı
tanımlar
• Temel bilimler ve klinik uygulamalar arasında köprüdür
Morfoloji
Bir organizma veya organizma
bölümünün biçimiyle ilgili özelliklerinin
incelenmesidir
kapsar
Dış görünüş yanı sıra, mikroskobik görünümü de
Eski Mısır’da mumyalama
Post mortem organların
çıkarılması, premodern nekropsi
örneği kabul edilebilir
Bilimsel tıbbın kurucusu Hippokrates
(İstanköy/Kos doğumlu)
İnsan omurgasının anatomisi ve
patolojisiyle ilk ilgilenen hekim
Ortaçağ’da bilimin gelişmesi,
üniversitelerin kurulması ile başlar
Universitas, hükümdarın ya da kilisenin
hoca ve öğrencilerden oluşan localara
tanıdıkları hak ve özgürlüklere verilen
isimdir
• Bu gelişme, kilise ve kentlerin bağımsız
olarak örgütlenmelerini sağlar
Kilisenin kadavra açma yasağına rağmen,
insanda ilk diseksiyon Fransız cerrah
Henri de Mondeville tarafından yapılır
(Montpellier Üniversitesi, 1315)
• İnsanda diseksiyon, Fransa’da 1340’da yasal
hale gelir
Rönesans ve Sonrasında Avrupa Tıbbı
(XV. - XVI. yy)
Leonardo da Vinci Jacopo Berengario da Carpi (Carpus) Andreas Vesalius Antonie van Leeuwenhoek Giovanni Battista Morgagni Virchow
Leonardo da Vinci
(1452-1519)
Floransa, Milano – Gerçeğe uygun,
diseksiyona dayanan
anatomik çizimler
(1490 – 1495)
Jacopo Berengario da Carpi (Carpus) (1460-1530)
Bologna – ‘Isagoge Breves’
(Anatomi’ye Kısa Giriş),
1522
• Diseksiyona dayanan
anatomik çizimler
Andreas Vesalius (1514-1564)
Modern anatominin kurucusu – Padua Tıp Fakültesi – Bilim dünyasının Galen’den sonra
ve Harvey’den önce en etkili
figürüdür – Galen’in anatomi hatalarını
düzeltir – Anatomi kitabı
• ‘De Humani Corporis Fabrica libri
septem’, 1543 (insan vücudunun
yapısı üzerine yedi kitap)
Antonie van Leeuwenhoek (1632-1723)
Mikroskobik incelemeler – Bakterileri tanımlar – Mikrobiyolojinin kurucusu
Giovanni Battista Morgagni (1682-1771)
Erken dönemin en ünlü patoloğu – ‘De Sedibus Et Causis Morborum Per
Anatomen Indagatis: Libri Quinque’ (Anatomik
inceleme yoluyla hastalıkların nedenlerinin
belirlenmesi: Beş kitap), 1761
• Hastaların ölümlerinden önceki
semptomlarıyla anatomik ve metodik
olarak ilişkilendirilen 600’den fazla otopsi
bulgusu
1800’lerin sonlarına doğru, bilinen
hastalıkların genel anatomik bulguları
üzerine kapsamlı bir literatür
oluşmuştur
Carl Rokitansky (1804-1878)
Bizzat 20.000 otopsi yapmıştır
Virchow
Tıp eğitiminde ilk kez
mikroskop kullanımı, 1845
• Mikroskop eşliğinde ilk
sistematik otopsi
• Hücresel Patoloji ve Sosyal
Tıbbın kurucusu Omnis cellula a cellula, 1855
Laboratuvar Teknikleri
• Parafine gömme: 1869 (KLEBS)
• Gömme işlemini iyileştirmek için sertleştirme ve
dehidrasyon, 1844
• Formaldehit fiksasyonu: 1893 (BLUM)
• Nükleer boya olarak alüminyum hematoksilen kullanımı:
1865 (BÖHMER)
• Anilin boyaları kullanımı: 1878 (EHRLICH)
• Boya repertuvarı
genişler
• Hastalıkların
Mikroskobik
özelliklerle
tanımlandığı yeni
literatür oluşur
Osmanlı’da Tıpta Modernleşme ve Patoloji
• Padişah II. Mahmut, 14 Mart 1827’de Tıphane (Mekteb-i
Tıbbiye-i Şahane)
• Dr. Bernard, (II. Abdülhamit, 1841, Hıristiyan ölülerinde
diseksiyon ve otopsiye izin)
• Ahmet Hilmi Paşa (Patoloji, Tıbbiye’de ders programında;
1870’lerde ilk Patoloji hocası)
• II. Meşrutiyet (Mülki ve Askeri Tıp Fakülteleri birleştirilir;
1908)
İlk Patoloji Hocaları
• Ohannes Tabibyan Bey
• Ahmet Ferit Bey
• Rıfat Hüsamettin Paşa
• Prof. Georg Deycke
(Gülhane, 1898)
Ord. Prof. Dr. Hamdi Suat (AKNAR)
(1873-1936)
Ülkemizde
modern Patoloji’nin
kurucusu
• Harput (1873)
• Mekteb-i Tıbbiye-i Şahane (1899)
• Almanya (1900-1904)
• Gülhane Tatbikat Hastanesi Teşrih-i Marazi Laboratuvarı (1904)
• Haydarpaşa Askeri Tıp Fakültesi Patoloji Bölümü (1907)
• Darülfünun Tıp Fakültesi Patolojik Anatomi Kürsüsü (1909)
• Vakıf Gureba Hastanesi (1933-1936)
• Kanser Mücadele ve Taharri Cemiyeti (1933)
• Almanca ve Fransızca 40, Türkçe beş makale, iki kitap *Genel Patoloji (Teşrih-i Marazi-i Umumi,
1914), *Otopsi ve Adli Tıpta Önemi (Fethi Meyyit ve Tıbbı Adlide Ehemmiyeti, 1921)+
• 1929 ve 1930’da yapılan 4. baskılarını Latin harfleri ile bastırarak, kitaplarını Latin harfleri
ile yayımlayan ilk Darülfünun hocası
• 1800 materyalden oluşan ilk makroskopi müzesi(‘’’’)
• Alman Patoloji Cemiyetinin ilk Türk üyesi
• İlk kadın asistan hekim (Dr. Semiramis RIFAT TEZEL) kabul eden bilim adamı
• Asistanı Kamile ŞEVKİ MUTLU ilk Türk kadın tıp profesörü
• TÜBİTAK Hizmet Ödülü (1974)
Ord. Prof. Dr. Philipp SCHWARTZ (1894-1977) Türkiye’de patolojinin
çağdaş temellerini
atan neslin
yetişmesine önemli
katkılar
• Versecz (Yugoslavya) (1894)
• Budapeşte Tıp Fakültesi (1919)
• Frankfurt Üniversitesi Marazi Teşhis (Patolojik Anatomi) Kürsüsü’nde uzman, doçent
ve profesör (1923-1933)
• Zürih (1933)
• ‘Yurt dışındaki Alman Bilim İnsanları Dayanışma Birliği’
• Türkiye’ye Alman bilim insanlarının gönderilmesi sözleşmesi
• İstanbul Üniversitesi’ne davet (1933 Üniversite reformu)
• Patolojik Anatomi Enstitüsü (1933-1953)
• Besim TURHAN, Münevver YENERMAN, Talia Bali AYKAN, Süreyya TANAY,
Bedrettin PARS, Kemal AKGÜDER, İhsan Şükrü AKSEL ve Perihan ÇAMBEL
• Türk uyruğuna geçiş (1948)
• Pennsylvania Warren State Hospital” Patolojik Anatomi Araştırma Enstitüsü (1953-
1977)
Ord. Prof. Dr. Siegfried OBERNDORFER (1876 - 1944) Türkiye’de
patolojinin çağdaş
temellerini atan
neslin yetişmesine
önemli katkılar
• München, Almanya (1876)
• München Üniversitesi Tıp Fakültesi (1900).
• München Üniversitesi Patoloji Bölümü (1902-1906)
• Schwabing (München) Hastanesi Patoloji Enstitüsü yöneticiliği
(1906).
• İnce Barsağın Karsinoid Tümörleri, 1907
• Profesör (1911)
• İstanbul Üniversitesi’ne davet (1933 Üniversite Reformu)
• Genel ve Eksperimental Patoloji Enstitüsü yöneticiliği
• Kanser Araştırma Enstitüsü yöneticiliği (1937)
• Sedat TAVAT, Üveis MASKAR, Osman SAKA, Satı ESER
Prof. Dr. Kamile ŞEVKİ MUTLU (1906-1987) Türkiye’de çağdaş
patolojinin ilk nesli ve
önemli katkılar
• Darülfünun Tıp Fakültesi (1924-1930)
• Lenfogranulomatoz, Darülfünun Mecmuası (1928)
• Cumhuriyet tarihinde bir Türk tıp fakültesinde Türk kız öğrencilerinin ilk bilimsel tıp yayını
• Türkiye’de tıp fakültesini bitiren bir kadın hekimin bir Ulusal Türk Tıp Kongresi’nde
sunduğu ilk bildiri, IV. Millî Türk Tıp Kongresi (1931)
• Berlin Üniversitesi Patoloji Enstitüsü (1933-1935)
• ŞEVKİ metodu (Virchows Archiv, 1934)
• Ankara Numune Hastanesi Patoloji Laboratuvarı (1935)
• Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Histoloji ve Embriyoloji Kürsüsü (1945)
• Türkiye’de tıp alanında ilk kadın profesör
• Ankara Üniversitesi Senatosu’nda ilk ve tek kadın üye (1951)
• Pennsylvania Üniversitesi’nde konuk öğretim üyesi (1959-1962)
• Türkiye’de ilk elektron mikroskobu laboratuvarı
• Ankara Verem Savaş Derneği
• Alman Patoloji Derneği (1936)
• Uluslararası Patoloji Akademisi (1956)
• Kızılay Derneği onur üyeliği ve altın madalya
Prof. Dr. Perihan ÇAMBEL (1909 -1987) Patoloji’nin ülkemizde
öncülerinden ve
döneminin en üretken
ve renkli bilim
insanlarından
• Darülfünun Tıp Fakültesi (1928-1934)
• Prof. Dr. Philip SCHWARTZ’ın asistanı
• Patoloji uzmanı (1936)
• Vakıf Gureba Hastanesi Patolojik Anatomi Şefi (1938)
• Türk Kanser Araştırma ve Savaş Kurumu (1947)
• Florida Üniversitesi Kanser Araştırma Laboratuvarı Patoloji-Biyoloji Bölüm Başkanı
(1949)
• Türk Tıp Tarihi Kurumu
• Türkiye Atom Komisyonu
• Ankara Ahmet ANDİÇEN Kanser Hastanesi Patoloji Şefi
• Belçika’dan altın madalya, “Commandeur” unvanı ve “Meriē Social de Belgique”
nişanı
• Amerikan Kanser Kurumu “Onursal Üyelik” payesi (1983)
Patoloji’nin Bölümleri
•Genel patoloji: Hastalıklara yol açan uyaranlara hücre ve dokuların
temel tepkileri üzerinde durur
•Özel (sistemik) patoloji, bu uyaranlara karşı organ ve dokuların
yanıtlarını inceler
Tıbbi Patoloji
• İnsan hastalıkları ile ilgilenir
• Anatomik patoloji
• Makroskopik, mikroskopik, kimyasal ve moleküler yöntemler
• Hastalığa tanı koyar
• Dokuları, organları ve tüm vücudu (otopsi) inceler
• Cerrahi patoloji
• Adli patoloji
• Kadavranın incelenmesi ile ölüm nedeninin belirlenmesine çalışır
• Klinik patoloji
• Hastalık hakkında bilgi toplanması ile ilgilenir
• Kan ve idrar gibi vücut sıvılarını ve dokuları inceler
• Kimyasal/mikrobiyolojik/hematolojik/moleküler yöntemler
Histopatoloji
hastalıklı dokuları inceler
Sitopatoloji
hastalıklı hücreleri inceler
• Doku ve vücut sıvıları
Veteriner patolojisi
hayvan hastalıkları ile ilgilenir
• Anatomik patoloji
• Klinik patoloji
Fitopatoloji
bitki hastalıkları ile ilgilenir
• Bu hastalıkların insan ve hayvanları nasıl etkilediğini
inceler
Moleküler patoloji
doku, organ ve vücut sıvılarındaki moleküler
düzeni inceler
• Hastalığın tanısına odaklanır
Patoloji’de Tanısal Yöntemler
• Makroskopi (göz)
• Mikroskopi (Işık veya elektron mikroskobu)
• Histokimya
• Moleküler patoloji
- İmmünhistokimya
• İmmünfloresans
• İmmünperoksidaz
– ISH
– PCR
Patoloji’de Tanısal Yöntemler
• Cerrahi Patoloji – Vücuttan küçük veya büyük bir ameliyat
ile çıkartılan dokular/organlar için
• “Biyopsi Raporu“ düzenlenir
• Sitopatoloji
• Vücuttan iğne ile alınan hücreler,
kendiliğinden dökülen hücreler veya
vücut sıvıları için
• “Sitoloji Raporu“ düzenlenir
Cerrahi Patoloji’de Biyopsi
• Biyopsi, hastalığın varlığını ve/veya yaygınlığını belirlemek
amacıyla
- Canlıdan hücrelerin ve dokuların incelenmesi amacıyla bulundukları
yerden çıkarılmasıdır
-Çıkarılan doku patolog hekim tarafından önce makroskopik ve
mikroskopik yöntemler ile incelenir
Biyopsi Türleri
• Eksizyonel biyopsi: Bir doku alanının tümünün çıkarılması
• İnsizyonel biyopsi: Dokunun bir kısmının çıkarılması
• İğne aspirasyon biyopsisi: Doku örneğinin/sıvısının bir iğne yardımıyla alınması
• Endoskopik biyopsi: Vücut boşluklarından endoskop (ışıklı, bükülebilen bir araç)
ile alınan biyopsi
• Açık cerrahi biyopsi: Cerrahi sırasında büyük bir kitlenin çıkarılması
• Shave (“tıraşlama”) biyopsi, punch (“zımba ”) biyopsi ve küretaj biyopsisi de
yapılır
Biyopsiler, organ yerleşimine ve kullanılan yönteme göre de isimlendirilir
• Kemik iliği biyopsisi (kemik iliği)
• Bronkoskopik biyopsi ve transbronşiyal biyopsi (akciğer)
• Endometrial biyopsi (endometrium)
• Karaciğer iğne biyopsisi (karaciğer)
• Prostat iğne biyopsisi ve TUR (trans üretral rezeksiyon) biyopsisi
Doku/sıvı örnekleri hastanın adı, yaşı, cinsi, önemli klinik verileri ve örneği
belirten patoloji/sitoloji istem formu ile gönderilir
Makroskopi
• Havalandırma
• Tartılar
• Çeşitli cerrahi aletler (bistüri, bıçak, makas,
penset, stile vb.)
• Doku kasetleri ve etiket kutuları
• Fotografi düzeneği, stereomikroskop,
elektrikli testere, vb.
• Bilgisayar terminali
• Kesim alanı
• Formalin tankı
• Doku örnekleri kutularının konduğu
havalandırmalı raflar/dolaplar
• Buzdolabı
Makroskopi
• Önce doku örneği tanımlanır ve kesim yerine anatomik
özelliklerine göre yerleştirilir
• Doku örneği gözle incelenir – Normal ve anormal alanlar tanımlanır
– Doku örneğinin tipi, içerdiği yapılar, boyutları, ağırlığı, şekli, rengi
– Cerrahi sınırlar incelenir, tanımlanırİ çini mürekkebi ile işaretlenir
– Kesme aşamasından önce bazı dokular fotoğraflanır
• Çok küçük örnekler, hemen fiksatife (örn., formalin) konur
• Doku örnekleri hacimleri ile uyumlu miktarda fiksatife konur
• Fiksasyon için gerekli sürenin sonunda tekrar incelenir
• Doku takibine alınacak örneklemeler yapılır
• Örnekte kalsifiye alanlar varsa/örnek kemik ise
önce dekalsifikasyon sonra örnekleme yapılır
• Doku kasetleri, doku takibi işlemi için fiksatif içerisinde bekletilir
Rutin Histo/Sito-patolojik Uygulamalar
• Fiksasyon
• Doku Takibi
• Parafinizasyon (Parafine Gömme/Bloklama)
• Boyama
• “Frozen section” ve intraoperatif konsültasyon
• Sitolojik yöntemler
Patoloji Laboratuvarı ve Koruyucu Ekipmanlar
• Önlükler, koruma gözlükleri/maskeler ve eldivenler – Lastik eldiven – Cerrahi lateks eldiven – Nitril eldiven
• Histopatoloji için en iyisidir
• Laboratuvarda yemek yenmez, içecek ve sigara içilmez
• Kozmetik ürün kullanılmaz
Fiksasyon (Tespit)
• Dokunun canlı olduğu son hali korumak amacıyla yapılır – Aldehidler: Formaldehid, glutaraldehid (EM için), glioksal – Oksidanlar: Osmium tetroksit (EM için), potasyum permanganat, potasyum dikromat – Proteinleri denatüre/koagüle edenler: Asetik asit, metil/etil alkol – Fiziksel: Isı, mikrodalga
• Doku hacimlerinin en az 10 katı – %3.7-4.0 formaldehit (H-CHO) çözeltisi (%10’luk formalin) (en yaygın) – %70-80 etil alkol – Bouin (böbrek), Zenker (endokrin, RES), B5 (RES) çözeltileri
• Oda sıcaklığında DNA ve RNA, formaldehid ile reaksiyona girmez – Arşivdeki materyaller DNA analizi için kullanılabilir
• Etil/metil alkol nükleik asitler için hazırlanan fiksatiflerde sık kullanılır
• Polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) için etil alkol, en uygun DNA parçalarını sağlar
• RNA için en uygun fiksatifler, etil alkol ve asetondur
• Yağların gösterilmesi için daha çok frozen kesit yöntemi kullanılır
• Glikojen gösterilmesi için alkollü fiksatifler önerilir
Dekalsifikasyon
• Ca++ tuzları içeren kalsifiye dokulardan ve kemiklerden kesit alınabilmesi için
inorganik Ca++ uzaklaştırılır – Çözünebilir Ca++ tuzları oluşturan asitler (%5-10 formik asit) – Ca++ bağlayan şelatlar (EDTA) – Elektrolitik yöntem (%1-5 nitrik asit)
Doku Takibi (Doku İşleme)
• Mikroskopta incelenebilmesi (doku 1-12 µm kalınlığında kesilmelidir) için
%70 su içeren dokulardan suyun alınıp yerine parafin geçirilmesi işlemidir
– Dehidratasyon (alkoller) – Şeffaflandırma (ksilen) -Parafinizasyon (parafin)
Bloklama
• Parafinli dokular, dikdörtgen prizma kalıplara konur
ve 58-60 ˚C parafin eklenip soğutulmasıyla bloklar
elde edilir
• Böylece dokuların çok ince kesilmesi mümkün olur
Mikrotomi (Kesit alma)
• Parafin bloklar; “mikrotom” ile
istenen kalınlıkta (genellikle 4-6
µm) kesilir
• Kesitler ılık su banyosuna, oradan
da lamlar üzerine alınır
Mikroskopi
• Çözünürlük: Birbirine çok yakın iki
ayrı noktayı görebilme kapasitesidir
• İnsan gözünün ayırt etme gücü 40
μm; ışık mikroskobunun 0.2 μm
Işığın transmisyon ve absorbsiyon özelliğini kullanan ışık ve polarizasyon mikroskobunda
örneklerin incelenebilmesi için;
• Işığın örneği ve mercek sistemlerini geçerek göze ulaşabilmesi (yeterince ince olması)
Ayrıntıların görülebilmesi için boyanmaları gerekir
Histokimya
• Kimyasal maddeler ile doku elemanları arasında
reaksiyon oluşturarak doku elemanlarını tanımlama
bilimidir
• Boyanma, boya ve doku etkileşimine bağlıdır
• Doku yapılarının bir boyaya afinite göstermesi
boyanmaya yol açar
• En yaygın kullanılan histokimyasal boya:
– Hematoksilen ve eozin
• Boyama için doku takip işlemindeki aşamalar tersine çevrilerek
kesitlerdeki parafinin yerine tekrar su geçirilir – Kesitler ısıtılıp ksilen’e konarak deparafinize edilir – Sonra derişimi giderek azalan alkollere ve sonunda suya getirilir – Hematoksilen & eozin ile boyanırlar
• Çoğu zaman bu yöntem ile boyanmış preparatların değerlendirilmesi yeterli
olur
Hematoksilen
Haematoxylon
campechianum ağacından elde edilir
• Hematein boyası hematoksilenin
oksidasyon ürünüdür
• Hematoksilen baziktir; hücredeki
bazofilik yapıları (nükleik asit içeren
asidik hücre nükleusunu) mavi-mor
boyar
Eozin
bir anilin boyasıdır (1874);
eozinofilik yapıları (bazik sitoplazma
içeriğini) pembe-kırmızı boyar
Amiloid
• H&E ile pembemsi boyanır
• Kongo kırmızısı ile boyanıp polarize ışıkta bakıldığında
karakteristik sarı-yeşil “çift kırılım”
Mikroorganizmalar
• Gram (bakteriler)
• Ziehl-Nielsen boyası (mikobakteriler)
• Giemsa (bazı bakteri ve parazitler)
• Warthin-Starry (bazı bakteriler)
• Modifiye Orsein (hepatit B)
• PAS (funguslar ve parazitler)
• Grocott methenamin silver (MSS) (funguslar ve
parazitler)
Kesitlerin Kapatılması
• Boyama sonrası lam üzerindeki kesitin mikroskopta incelenmeye uygun hale gelmesi
için uygun kapatıcı madde (yapıştırıcı) ve kapatıcı (lamel) ile kaplanması gerekir
Lamel: Lam üzerindeki doku üstüne konan kapatıcı maddenin üstüne yerleştirilen çok
ince (0.15mm) cam veya plastik materyal
Lamel: Lam üzerindeki doku üstüne konan kapatıcı maddenin üstüne yerleştirilen çok
ince (0.15mm) cam veya plastik materyal
• Doğal reçineler (Kanada balsam)
• Sentetik reçineler (günümüzde yaygın)
• Sulu kapatıcılar (örn., gliserin jel) – Bazı yöntemlerde
• Yağ boyaları
• İmmünfloresans boyama
• Lamel boyutları, lama ve doku kesitlerine göre seçilir
Sitolojik Örnekler
• İnce iğne aspirasyon (İİA) sitolojisi örnekleri
• Eksfoliyatif sitoloji örnekleri – Servikovajinal yayma – Balgam – Bronş lavajı ve bronkoalveoler lavaj (BAL) – Plevra, periton ve perikard sıvıları – Peritoneal yıkama sıvısı – Eklem sıvısı – İdrar – Beyin-omurilik sıvısı (BOS) – Meme başı akıntısı-Kornea ve konjonktiva kazıma ve imprint(dokundurma) sitolojileri-fırçalama materyalleri
• Sitolojik Yöntemler
• Eksfoliyatif sitoloji
• Kazıma yöntemi
• Aspirasyon sitolojisi
• CT/USG yönlendirmeli
Sitoloji Laboratuvarı Donanımı
• Sitoloji laboratuvarına gelen örneklerin, incelemeye hazır hale gelmesi için geçmesi gerekli bazı
işlemler: – Fiksasyon (tespit), takip, boyama, vs.
• Fiksatif çözeltileri
• Kanlı materyallerdeki kanın ortamdan uzaklaştırılması için alkol bazlı çözeltiler
• Mukuslu materyaller için mukus çözücü çözeltiler
• Papanicolaou (Pap) boya seti
• May-Grünwald-Giemsa (MGG) boya seti
• Santrifüj cihazı
• Sitosantrifüj cihazı (olgu sayısı 3500/yıl üzerinde olan laboratuarlarda kullanılabilir)
• Hücre bloğu hazırlama aparatları
Yayma Teknikleri
A: Direkt yayma; lamel veya ikinci bir lam ile az bir basınçla
materyal lamın altına doğru yayılır
B: İndirekt yayma; materyal lamelin arkasında toplanır,
hafifçe geri çekilir ve lamel yukarı kaldırılır. Tekrar nazikçe
yayılır
“Frozen” Kesit ve İntraoperatif Konsültasyon
• “Dondurulmuş” Kesit; cerrahi uygulama sırasında
çıkarılan bir doku örneğinin hızlı mikroskopik
incelenmesi için yapılır – Lezyonun doğasını, cerrahi sınırların güvenliğini, alınan
dokunun tanı için yeterliliğini belirlemek – Kriyostat; - 20-50 ºC’de kesit; hızlandırılmış boyama
(H&E) – 10-15 dakika
İmmünhistokimya
• Doku elemanlarının antijen-antikor bağlanması yoluyla
belirlenmesine dayanır
• Sitolojide uygulandığında bu yönteme immünositokimya denir
• En yaygın kullanılan enzim “Horseradish” (yaban turpu)
peroksidaz (HRP), kromojen ise DAB (3,3’-diaminobenzidin
tetrahidroklorid)
• Histokimya kullanımını azaltmıştır
İşaretleyiciler ve İmmünfloresans
• Floresan maddeler ve bazı enzimler de
işaretleyici olarak yaygın kullanılır – Floresan işaretleyiciler:
• En sık floresein izotiyosiyanat (FITC)
(florokrom)
Moleküler Patoloji
• İmmünhistokimya
• İn situ hibridizasyon
• Polimeraz zincir reaksiyonu (PCR)
Patoloji, genetik ve moleküler biyoloji disiplinleri
• Mutasyonlar veya polimorfizm gibi yapısal DNA değişiklikleri
• İşlevsel DNA değişiklikleri
• Biyoinformatik çalışmaları
• MikroRNA çalışmaları
• miRNA, gen ekspresyonunun düzenlenmesinde görevli 21-23 nükleotidlik tek iplikli bir RNA
Raporlama
Bir patoloji raporunda neler yazar:
• Hastanın adı soyadı
• Yaşı
• Raporun numarası
• Örneğin alındığı tarih
• Rapor tarihi
Raporun Bölümleri
• Makroskopi
İncelenen örneğin/sitoloji materyalinin
özellikleri
• Mikroskopi
Açıklamalar daha çok doktordan doktora ek mesaj
niteliğindedir
• Tanı
En çok okunan kısımdır.
Hastanın doktoruna ek açıklamalar, öneriler bulunabilir
• Hastaların konulan tanıyı “kendi
anlayacakları terimlerle” öğrenme hakkı
vardır
• Hastayı bu yönden aydınlatma görevi,
sorumlu hekimine aittir
• Danışılırsa, patologlar da - sınırlı olarak -
tanı hakkında bilgi verirler
Örneklerin Saklanması
• Dokular bir ay,
• Parafin bloklar ve preparatlar sınırsız süre saklanır
• Saklanan doku/organ, parafin blok ve preparatların “sahibi” hastadır
• Hastanın bakımı ve tedavisi yönünden gerekli olduğunda, bunlar hastaya verilir
• Günümüzde, tümörlerin tanısı başta olmak
üzere, birçok hastalığın kesin tanısı için
patolojik inceleme gereklidir ve zorunludur
Mikrobiyal Patogenez
• Prion • Prion: Nükleik asiti yok ~ 35 kDa (2 nm)
• Virüs • Virüs: 20- 300 nm
• Bakteri • Bakteri: 0.5- 5 mm
• Fungus • Fungus: 2- 10 mm
• Protozoa • Protozoa: 1- 150 mm
• Helmint • Helmint– 10 m
DNA: 22-26 Å (2.2 nm)
1 nükleotid: 3.3 Å (0.33 nm)
mRNA: 2-300 nm
tRNA: 75-95 nükleotid
Genel Prensipler
• Etkili aşılara ve antibiyotiklere rağmen bulaşıcı hastalıklar
hala dünyada önemli bir sağlık sorunudur
• Yüksek gelirli ülkelerde
• Yaşlı yetişkinlerde
• Bağışıklığı baskılanmışlarda
• Kr. hastalığı olanlarda önemli
ölüm nedeni
• Tıbbi bakıma yetersiz erişim
• %50 ölüm nedeni bulaşıcı hastalıklar
• Yetersiz beslenme
• Çoğu çocuklarda
• Solunum yolu infeksiyonları
• Bulaşıcı diyare
• Malarya (sıtma)
Mikroorganizmalar hastalığa nasıl neden olur?
• İnsanlar, hayvanlar, böcek vektörleri ve çevre
• Çok çeşitli virülan patojenik organizmalar vardır– Sağlıklı insanların normal mikrobiyotalarında bulunmazlar
• Saptanırlarsa, bir infeksiyonun teşhisi konmuş olur
• İnsanlar ve diğer hayvanlar, sağlık ve hastalıkta önemli rolleri
olan kompleks bir mikrobiyom (mikrop ekosistemi) barındırır
• Çoğu simbiyotik organizma, konaklarıyla
mikroçevrede barış içinde bir arada yaşar– Varlıkları bulaşıcı hastalıkları önlemeye yardımcı olur– Ancak, normal konak savunması zayıflarsa normal
mikrobiyota da semptomatik inf ve ölüme yol açabilir– Mikroçevre, patojenler tarafından ele geçirilebilir
Mikropların Giriş Yolları
• Mikroplar, epitel yüzeylerini bozarak, soluma, yutma veya
cinsel yolla konağa girebilir
• Sağlıklı kişilerdeki deri infeksiyonlarında organizmalar genelde
yüzeysel yaralanmalar yoluyla girerler
• Sağlıklı kişilerdeki solunum, GİS ve GÜS infeksiyonlarına, epitele
zarar verme/invazyon yeteneği olan virülan mikroorganizmalar
Mikrobiyal İnfeksiyonunİzlediği Yollar
bölge deri
Majör Lokal
Defans Epidermal
bariyer
Lokal Defans
Yetmezliğinin
Nedenleri Mekanik
defektler(Kesiler,
yanıklar, ülserler)
Patojenler (örnekler) Staphylococcusaureus, Candida
albicans, Pseudomonasaeruginosa
İğne delikleri Human immunodeficiencyvirus,
hepatit virüsleri
Artropod ve
hayvan yaraları Sarı ateş, veba, Lymehastalığı,
malarya, kuduz
Direkt
penetrasyon Schistosomatürleri
Gastrointestinal
trakt major lokal defans epitelyal bariyer
Mikropların tutunması ve
lokal proliferasyonu
Vibriocholerae, Giardia duodenalis
Mikropların tutunması ve
lokal invazyonu
Shigella türleri,Salmonella türleri,
Campylobacter türleri.
M hücreleri aracılığıyla
alım
Poliovirus, Shigella türleri, Salmonella türleri
Asidik sekresyonlar
Aside dirençli kistler ve
yumurtalar
Birçok protozoave helmint
Peristalsis
Obstrüksiyon, ileus,
cerrahi sonrası adezyonlar
Mikstaerobik andanaerobik bakteriler
(Escherichiacoli,Bacteroidestürleri)
Safra ve pankreatik
enzimler
Dirençli mikrobiyal
eksternalkılıflar
HepatitisA, rotavirus, norovirus
Normal koruyucu
mikrobiyota
Geniş spektrumlu
antibiotik kullanımı
Clostridioidesdifficile
Patojenlerin GİS’de Semptomatik Hastalık
Oluşturma Mekanizmaları
• Toksin üretimi
• Bakteriyel kolonizasyon ve toksin üretimi
• Adezyon ve mukozal invazyon
Respiratuvar
trakt Mukosiliyergeçiş
alanı (major lokal defans)
Mikropların tutunması ve lokal
proliferasyonu
Influenzavirüsleri
Respiratuvar
trakt Yerleşik alveolar
makrofajlar
Fagositler tarafından öldürülmeye
direnç
Mycobacteriumtuberculosis
Ürogenital
trakt Ürinasyon
Obstrüksiyon, mikrobiyal tutunma ve
lokal proliferasyon
Escherichiacoli
Normal vajinal
mikrobiyota
Antibiyotik kullanımı Candidaalbicans
Intakt
epidermal/epitelyal
bariyer
Mikrobiyal tutunma ve lokal
proliferasyon
Neisseria gonorrhoeae
Direkt infeksiyon/lokal invazyon Herpes virüsleri, sifiliz
Lokal travma
Cinsel yolla bulaşan çeşitli
infeksiyonlar(örn., Human
papillomavirus)
Respiratuvar Traktta M. Org. Lokal Defanstan
Kaçma Mekanizmaları
• Bazı solunum yolu virüsleri, alt solunum yolu ve farinksteki epitel
hücrelerine bağlanır ve girer– Örn., influenza virüsünde bulunan hemaglutinin (zarf proteini) , epitel
hücresi yüzeyindeki siyalik aside bağlanır– Bağlanma, endositoz ile viral girişe ve replikasyona yol açar
• M. pneumoniaeve B. pertussis, inf yapma yeteneklerini artıran
toksinler salgılar ve siliyer aktiviteyi bozar
Respiratuvar Traktta M. Org. Lokal Defanstan
Kaçma Mekanizmaları
• Fagositoz sonrası öldürülmeye karşı direnç– M. tuberculosis, makrofaj fagolizozomlarında hayatta kalır ve alveollere
yerleşir
• Lokal veya sistemik defansın bozulması – İnfluenza, mekanik ventilasyon, sigara veya kistik fibrozisin mukosiliyer
tabakaya verdiği hasar, bakterilerin süperenfeksiyonuna zemin hazırlar– Sistemik immün yetmezlikte birçok infeksiyöz ajan, solunum inf neden olur
• Örn., edinsel immün yetmezlik sendromu (AIDS) hastalarında Pneumocystis
jirovecii
• Nötropenili hastalarda Aspergillus türleri
Ürogenital Trakt
• İdrar, az sayıda düşük virülanslı bakteri içerir
• İdrar yolu, işeme sırasında düzenli boşaltma yapılarak infeksiyondan korunur
• İdrar yolu patojenleri (örn., E. coli) genellikle üretra yoluyla ulaşır ve
yıkanmaktan kaçınmak için ürotele yapışır
• Kadınlarda idrar yolu inf erkeklere göre 10 kat daha fazladır– Üretra uzunluğu kadınlarda 5 cm; erkeklerde 20 cm’dir
• Kadınları rektumdan bakteri bulaşına daha duyarlı yapar
Ürogenital Trakt
• İdrarın mesaneden atılması mikropları yok eder
• Akışın engellenmesi veya reflü, kişiyi idrar yolu
infeksiyonlarına yatkın kılar
• Adolesandan menopoza kadar vajina, glikozu laktik aside
fermente eden ve patojenlerin büyümesini baskılayan düşük
pHortamı üreten laktobasiller ile korunur – Antibiyotikler laktobasilleri öldürebilir ve fungusların aşırı çoğalmasına
izin vererek vajinal kandidiyazise neden olabilir
Vertikal Geçiş
• İnfeksiyöz ajanların anneden fetusa/yenidoğana dikey geçişi,
belirli patojenlerin yaygın bir bulaşma şeklidir
Vertikal Geçiş Mekanizmaları
• Plasental-fetal geçiş: Annenin gebelikte bir patojenle
infekte olmasıyla gelişir– Bazı m.org. fetal gelişime müdahale eder, hasarın derecesi ve
türü, inf sırasındaki fetal yaşa bağlıdır
• Birinci trimesterde rubella (kızamıkçık) inf, kalp malformasyonlarına,
zihinsel engelliliğe, katarakta veya sağırlığa yol açabilir
• Üçüncü trimesterde rubella inf etkisi çok azdır
– Doğum sırasında, doğum kanalından geçerken m.org.
teması bulaşmaya yol açabilir
• Gonokokal ve klamidyal konjunktivit– Doğum sonrasında emzirme yoluyla ajan patojen iletilebilir
• Sitomegalovirüs (CMV), insan immün yetmezlik virüsü (HIV) ve
hepatit B virüsü (HBV)
Mikropların Girişi ve
Yayılma Yolları
• Vücuda girmek için mikroplar epitelveya
mukozalbariyerleri penetreederler
• İnfeksiyon, giriş bölgesinde lokalize olabilir
veya vücuttaki diğer bölgelere yayılabilir
• Bazıları lenfatikler/kan dolaşımı yoluyla
(serbest veya inflamatuvarhücrelerde) yayılır
• Bazı virüsler ve bakteriyel toksinler,
sinirlerden geçebilir
• Çoğu patojen, insandan insana şu yollarla bulaşır:
– Solunum– Fekal-oral– Cinsel ilişki
Solunum yolu
• Solunum yolu ile yayılan virüsler ve
bakteriler, damlacıklar halinde aerosol
haline getirilir ve havaya salınır
• İnfluenza virüsleri gibi bazı solunum
yolu patojenleri, kaynaktan en fazla 1 m
uzaktan büyük damlacıklar halinde
yayılır
• M. tuberculosis ve Varicella-zoster virus,
daha uzun mesafelerden de yayılır
• Enterik patojenlerin çoğu fekal-oral yolla (dışkı ile kontamine
su/yiyecek alınmasıyla) yayılır
• Su kaynaklı patojenler
• HAV, HEV
• Çocuk felci (polio)
• Rotavirus
• V. Cholera
• Shigella türleri
• C. Jejuni
• Salmonella enterica
• Bazı parazitik helmintler (örn., kancalı kurtlar, şistozomlar), sonraki konağın derisine
penetre olabilen larva çıkan yumurtalarını dışkıda saçarlar
• Cinsel bulaşma genellikle uzun süreli yakın veya mukozal
temas gerektirir:
– Virüsler
• Herpes simplex virus (HSV)
• Human immünodeficiency virus (HIV)
• Human papilloma virus (HPV)– Bakteriler
• Treponema pallidum
• Neisseria gonorrhoeae– Protozoa
• Trichomonas vaginalis– Eklembacaklılar
• Phthiris pubis
• Bitler
Diğer İletim Yolları
• Tükürük– Tükürük bezlerinde veya orofarinkste çoğalan virüsler
• Epstein-Barr virus (EBV)
• Kan emen eklem-bacaklı vektörlerin yaydığı protozoalar– Sivrisinekler, keneler, akarlar
• Doğrudan temas – Zoonotik infeksiyonlar, hayvanlardan insanlara doğrudan temas (hayvan
ısırıkları dahil), hayvan ürünleri kullanımı veya omurgasız vektörler
Konak-Patojen Etkileşimleri
• İnfeksiyonun sonucu, mikropların virülansına ve konak immün
tepkisine bağlıdır
• Konak, doğuştan gelen (innat) ve uyarlanabilir (adaptif)
immünsistemler ile kompleks savunmaya sahiptir
Antijenik Varyasyon
Mikrobiyal antijenlere karşı antikorlar, mikrobiyal adezyonu ve
hücrelere alımı bloke eder, fagositozu kolaylaştırmak için opsonin
görevi görür ve komplemanı sabitler
• Mikroplar tanınmadan kaçmak için, farklı yüzey antijenleri eksprese
ederek kılıflarını değiştirebilirler– Borrelia türleri ve tripanozomalar
• İnfluenza virüsleri, segmentli bir RNA genomuna sahiptir– Sık rekombinasyon– Antijenik sürüklenme (ana viral zarf glikoproteinleri antikor bağlama
bölgelerinde değişiklik)– Antijenik kayma (iki viral suş arasında ‘yeni’ melez genom oluşumu)
• Bazı mikroplar, mutasyonla birçok genetik varyant oluşturur– Streptococcus pneumoniae suşlarında >95 farklı kapsüler polisakkarit
AntijenikVaryasyon Mekanizmaları
Yüksek mutasyon hızı Human immünyetmezlik virüsü AIDS
Influenzavirüsü Influenza
Genetik melezlenme Influenzavirüsü Influenza
Rotavirüs Diyare
Genetik yeniden düzenlenme
(örn., gen rekombinasyonu,
gen konversiyonu, bölge
spesifik inversiyon)
Borreliaburgdorferi Lymehastalığı
Neisseriagonorrhoeae Gonore
Trypanosomabrucei Afrikalı uyku hastalığı
Plasmodium falciparum Malarya
Geniş serotipçeşitliliği Rhinovirüsler
Streptococcuspneumoniae
Soğuk algınlığı
Pnömonive meninjit
Antimikrobiyal Peptidlere Direnç
• S. aureus, Shigella ve Candida türleri; katyonik antimikrobiyal
peptidler ile öldürülmemek için peptidleri ve peptid pompalarını
inaktive eder
Fagositlerin Öldürmesine Karşı Direnç
• Bazı bakterilerin yüzeyindeki karbonhidrat kapsül, nötrofil
fagositozunu engeller– S. pneumoniae, N. meningitidis, H. influenzae
• S. aureus, antikorların Fc bölümünü bağlayan ve antikorların fagosit
Fc reseptörlerine bağlanmasını azaltarak fagositozu inhibe eden
protein A taşır
• Mikobakteriler, fagozom-lizozom füzyonunu inhibe eder
• Bazı mikroorganizmalar fagozom zarını bozar ve sitozole sızarlar:– Listeria monocytogenes– Cryptococcus neoformans– Bazı protozoalar
• Leishmania türleri
• T. gondii
Apoptozdan Kaçma ve
Konak Hücre Metabolizması Manipülasyonu
• Bazı virüsler, konak hücrenin apoptozuna müdahale eden
proteinler üretir– Çoğalmak, latent faza girmek ve infekte hücreleri dönüştürmek
için zaman kazanır– Hücre içinde çoğalan bazı mikroplar (virüsler, bazı bakteriler,
mantarlar ve protozoa) otofajiyi düzenleyen faktörler eksprese
ederek degradasyonu önler
Sitokin, Kemokin ve Kompleman Aracılı
Konak Defansına Direnç
• Bazı virüsler, interferon (IFN) işlevine müdahale ederler:– Salgılanan IFN’lerin faaliyetlerini inhibe eden IFN-α/β/γ reseptör
homologları üretirler– JAK/STAT sitokin reseptörü sinyal yolağını inhibe eden proteinler üretirler– IFN’lerin viral replikasyon inhibisyonunu bozarlar
• RNA’ya bağımlı protein kinazı inaktive eden proteinler üretirler
CD8 + Sitotoksik T Lenfositleri (CTL’ler) ve
CD4 + Yardımcı T Hücreleri Tarafından Tanınmanın Önlenmesi
• T hücreleri, MHC molekülleri ile sunulan mikrobiyal antijenleri, CTL’ler için
sınıf I ve CD4 + hücreleri için sınıf II’yi tanır – Bazı DNA virüsleri (HSV, CMV, EBV) MHC sınıf I proteinlerini etkileyerek CD8 + T
hücrelerine peptid sunumunu bozar – Herpes virüsler degradasyon için MHC sınıf II moleküllerini hedefleyebilir ve CD4
+ T yardımcı hücrelere antijen sunumunu bozabilir
Antimikrobiyal T Hücre Yanıtlarını Azaltmak İçin İmmün
Düzenleyici Mekanizmalardan Yararlanma
• T hücresi tükenmesi– HIV, HCV ve HBV’nin neden olduğu kr. inf görülür – Programlanmış hücre ölüm proteini 1 (PD-1), bir bağışıklık
kontrol noktası hücre yüzey reseptörüdür– Normalde kendi antijenlerine karşı T hücre toleransını
sürdürmede işlev gören PD-1 yolağı, kr. viral inf da T hücresi
tükenmesine yol açar
Latent İnfeksiyonlar
• Reaktivasyona kadar, az sayıda viral genin ifade edildiği gizli bir
inf oluşturulur – Nöronların latent inf
• HSV, Varisella-zoster virus– B lenfositlerinin latent inf
• EBV
Bağışıklık Hücrelerinin İnfekte Edilmesi/
İşlevlerini Bozma
• HIV, CD4 + T hücrelerini infekte edip, yok eder
Konağın Mikroplara Bağışıklık Tepkisi ve
Doku Hasarı
• M. tuberculosis’e karşı granülomatöz
inflamatuvar reaksiyon, basilin
yayılmasını önler– Ancak doku hasarı ve fibrozis oluşturabilir
• HBVve HCVinfeksiyonunu takiben hepatosit hasarı, bağışıklık
tepkisinin infekte hepatositlere etkilerinden kaynaklanır– Virüsü temizlemede konak T hücreleri ve doğal öldürücü (NK) hücreler
hepatositleri öldürür
• Streptokokal M proteinine karşı antikorlar, kardiyak proteinlerle
çapraz reaksiyona girebilir ve kalbe zarar vererek romatizmal kalp
hastalığına yol açabilir
• Poststreptokokal glomerülonefrit, antistreptokokal antikorlar ile
streptokokal antijenler arasında oluşan ve böbrek glomerüllerinde
birikerek inflamasyon oluşturan immün komplekslerden kaynaklanır
• İnflamasyon ve epitel hasarı döngüsü, inflamatuvar bağırsak
hastalığının patogenezine katkıda bulunur
• Kanserle birliktelikleri bilinen virüsler (HBV, HCV) ve bakteriler
(Helicobacter pylori), olasılıkla kanser gelişimi için zemin
sağlayan kr. inflamasyonu tetikledikleri için kanserlerle ilişkilidir
İmmünYetmezliği Olanlarda İnfeksiyonlar
• Doğuştan gelen (innat) ve adaptif bağışıklıktaki kalıtsal veya edinsel
defektler sıklıkla immün sistemi bozar ve etkileneni infeksiyonlara
duyarlı hale getirir
• İmmünsistemi sağlam olanda değil de, immün yetmezliği olanda
hastalık yapan organizmalara oportünist (fırsatçı) denir
• Dünya çapında en yıkıcı immün yetmezlik, AIDS nedeni olan HIV
infeksiyonudur
Diğer Edinsel İmmün Yetmezlik Nedenleri
Fırsatçı organizmalar bu hastalarda önemli hastalık yaparlar– Örn., Aspergillus ve Pseudomonas türleri
• Kemik iliği fonksiyonunu baskılayan infiltratif süreçler – Örn., lösemi
• İmmünsüpresif ilaç kullanımı– Otoimmünhastalıkları olanlarda– Organ nakli alıcılarında
• Kanser tedavisinde kullanılan ilaçlar
• Hematopoietik kök hücre nakli
• İmmünyanıtların azalması, latent infeksiyonun reaktivasyonu
ile sonuçlanabilir– Örn., Herpes virüsleri ve M. tuberculosis
• İmmünfonksiyonda yaşa bağlı azalma, yaşlılarda infeksiyonları
artırabilir
Vücuttan Salınım ve Mikropların Bulaşması
• Mikropların bir konaktan diğerine geçişte kullandığı stratejiler:– Deri dökülmesi– Öksürme– Hapşırma– İdrar veya dışkı yoluyla– Cinsel temas sırasında – Böcek vektörleri yoluyla
• Bazı patojenler, alevlenmelerde kısa süreler içinde veya periyodik
olarak salınır
• Bazıları, asemptomatik taşıyıcılardan uzun süreler boyunca
yayılabilir
• Bazılarının dayanıklılığı azdır– Vücut dışında kısa süre kalabilir; kişiden kişiye, doğrudan temas
yoluyla hızlı geçmek zorundadırlar
İnfeksiyona Duyarlılığı Artıran Bağışıklık Dışı
Hastalıklar/Yaralanmalar
• Kistik fibrozisde defektif bir transmembran iletkenlik düzenleyicisi nedeniyle– Pseudomonasaeruginosa, Burkholderia cepacia inf yatkınlık
• Orak hücre hastalığı olanlarda dalak makrofajlarının kaybı nedeniyle– S. pneumoniae inf yatkınlık
• Yanıklarda bariyer bozulması nedeniyle– P. aeruginosa inf yatkınlık
• Malnütrisyon nedeniyle yetersiz immün defans
İnfeksiyona Duyarlılık
• Antikor eksiklikleri– Örn., X’e bağlı agamaglobulinemi hastalarında görülür– S. pneumoniae, H. influenzae ve S. aureus gibi bakteriler ve – Bazı virüs infeksiyonlarına duyarlılık
• Rotavirüs, enterovirüsler
İnfeksiyona Duyarlılık
• Komplemankaskadında erken kompleman defektleri
– S. pneumoniae gibi kapsüllü bakteri inf. na duyarlılık
– Geç membranatak kompleksi komplemanlarında (C5, C9) eksiklikler, Neisseria
inf na eşlik eder
İnfeksiyona Duyarlılık
• Nötrofil fonksiyonu defektleri– Kr. granülomatöz inf, S. aureus, bazı gram-negatif bakteri ve fungus inf na duyarlılık
İnfeksiyona Duyarlılık
• Toll benzeri reseptör (TLR) sinyal yolaklarındaki defektler– Püyojenik bakteriyel inf (S. pneumoniae) yatkınlık– Çocukluk çağı HSV ensefaliti ile ilişkili
İnfeksiyona duyarlılık
• T hücre defektleri, hücre içi patojenlere, özellikle virüslere ve
bazı parazitlere duyarlılığa yol açar– T-yardımcı 1 (Th1) hücrelerinin oluşumunu bozan kalıtsal mutasyonlar
• Atipik mikobakteriyel infeksiyonlarla ilişkili– IL-12; IFN-y reseptörleri; transkripsiyon faktörü STAT1 mutasyonları– Th17 hücreleri oluşumunu bozan defektler
• Kr. mukokutanöz kandidiyazis ile ilişkili – STAT3 mutasyonları
Mikropların Konağa Verdiği Hasar
Bulaşıcı ajanlar, inf oluştururken birkaç mekanizma ile dokulara zarar verir:
• Konak hücrelere temas edebilir/girebilir/direkt hücre ölümüne neden
olabilir/hücresel metabolizmada değişiklik ve sonunda malign dönüşüme yol açabilen
proliferasyona yol açabilirler
• Hücreleri öldüren, doku bileşenlerini bozan enzimleri serbest bırakan/kan
damarlarına zarar veren ve iskemik nekroza neden olan toksinler salabilirler
• Mikroba yöneltilen ve doku hasarı oluşturan konak bağışıklık tepkilerini
indükleyebilirler
Viral Zedelenme Mekanizmaları
• Virüsler, konak hücrelere girerek doğrudan hasar verebilir
• Tropizm: Virüslerin bazı hücreleri infekte ederken diğerlerini
etkilememesidir– Doku tropizminin önemli bir belirleyicisi, hücre üzerindeki viral
reseptörlerdir
• Virüsler, normalde konak faktörleri reseptörü olan hücre yüzey
proteinlerine bağlanır– Bulaşmak, hücrelerde yaşamak ve yayılmak için
evrimleşmişlerdir
• HIV, glikoprotein gp120; T hücrelerinde CD4’e ve kemokin
reseptörü CXCR4’e, makrofajlarda CCR5’e bağlanır
• EBV, B hücrelerinde kompleman reseptörü 2’ye (CR2/ CD21)
bağlanır
• Diğer tropizmler hücre soyuna özgüdür:– Lökoensefalopati yapan JC virüsü inf, SSS’deki oligodendroglia
hücrelerini infekte eder;
• Çünkü, JC viral genleri, eksprese olmak için glial dokuya özgü konak
transkripsiyon faktörlerine ihtiyaç duyar
• Fiziksel engeller doku tropizmine katkıda bulunabilir– Enterovirüsler kısmen bağırsakta çoğalır
• Çünkü asitler, safra ve sindirim enzimleri tarafından inaktivasyona
direnebilir – Rinovirüsler, üst solunum yolu hücrelerini infekte eder
• Çünkü, ortam atmosferine maruz kalan bölgelerdeki daha düşük
sıcaklıklarda en iyi çoğalırlar
Virüslerin Direkt Sitopatik Etkileri
• Bazı virüsler, kritik konak molekülleri (DNA,
RNA, proteinler) sentezini
önleyerek/degradatif enzimler ve toksik
proteinler üreterek hücreleri öldürür– Poliovirüs, konak hücre mRNA translasyonu
için gerekli başlık bağlayıcı proteini inaktive
eder
• Virüsler, plazma membranındaki ölüm reseptörlerini (bir TNF’dir) aktive
ederek ve apoptotik mekanizmayı tetikleyerek hücre ölümünü indükleyebilir
• İnfekte hücrelerde çok miktarda viral protein sentezlenir ve pro-apoptotik
yollar harekete geçer
• Bazı virüsler, örn., HIV, bazı pro-apoptotik proteinleri kodlar– Viral protein R (Vpr) gibi
Antiviral İmmün Yanıtlar
• Konak lenfositleri, virüs bulaşmış hücreleri tanıyabilir ve yok
edebilir– Sitotoksik T lenfositleri de doku hasarı yapabilir
İnfekte Hücrelerin Transformasyonu
• Onkogenik virüsler, hücre büyümesini ve sağkalımını uyarabilir– Virüslerin kodladığı onkogen ekspresyonu– Tümör supresörleri inaktive eden viral protein ekspresyonu– İnsersiyonel mutagenez
• Viral genlerin eklenmesiyle konak genleri ekspresyonu değiştirilir
Bakteriyel Zedelenme Mekanizmaları
Bakteriyel Virülans
• Zedelenme, bakterinin hücrelere yapışmasına, hücreleri ve dokuları istila
etmesine ve toksin salmasına bağlıdır
• Patojenik bakteriler, bu özelliklerden sorumlu proteinleri kodlayan virülans
genlerine sahiptir– Virülans geni farklılıkları, bir Salmonella enterica suşunun yaşamı tehdit eden
tifoya veya kendini sınırlayan bir enterite neden olup olmayacağını belirler
Plazmidler ve Bakteriyofajlar
• Patojeniteyi ve ilaç direncini etkileyen
genleri diğer bakterilere aktarabilirler
• Kolera, difteri ve botulizm patogenezlerinden sorumlu toksinleri
kodlayan genler daha çok bakteriyofaj genomlarında bulunur
• Edinsel antibiyotik direnç genleri, plazmidlerde daha sıktır ve ayrı
türden bakterilere de ulaşabilir– Vankomisin direnci genleri içeren bir plazmid, enterokoklara ve S.
aureus’a etkili olabilir
‘Quorum Sensing’ çoğunluğu algılama
• Çoğu bakteri, bu işlemle büyük bir popülasyondaki gen ekspresyonunu
koordineli olarak düzenler
• Bakteriler, yüksek miktarda olduklarında, toksin üretimi için gen
ekspresyonunu (S. aureus), genetik transformasyon için yeterliliği (S.
pneumoniae) veya biyofilm oluşumunu (P. aeruginosa) indükleyen küçük
otoindüktör moleküller salgılar– Gram-negatif bakterilerde N-asil-homoserin laktonlar– Gram-pozitif bakterilerde peptidler
‘Quorum Sensing’
• Virülans faktörlerinin bakteri popülasyonlarında koordineli etkisi, bir
apse veya konsolide pnömoni odağındaki bakterilerin konak
savunmasını aşmasına izin verebilir
• ‘QuorumSensing’ ile bir popülasyondaki farklı bakteri kolonileri,
farklı genleri de eksprese edebilir
Biyofilmler
• Bakteriler, içinde yaşadıkları intravasküler kateterler ve yapay eklemler gibi konak
dokulara veya cihazlara yapışan visköz bir hücre dışı polisakkarit tabakası oluşturur– Biyofilmler, konak dokulara yapışmayı artırır– Mikropları immün efektör mekanizmalardan korur– Antimikrobiyal ilaçlara karşı dirençlerini artırarak bakterilerin virülansını artırır
• Biyofilm oluşumu, kistik fibrozisli kişilerde bakteriyel endokardit, yapay eklem inf. ve
solunum yolu inf. kalıcılığı ve rekürensde önemlidir
Konak Hücrelere Bakterilerin Yapışması
• Adezinler, bakterileri konak hücrelere veya hücre dışı matrise bağlayan bakteriyel
yüzey proteinleridir
• Geniş bir konak hücre özgüllüğü vardır– Streptococcus pyogenes, bakteriyel hücre duvarından çıkan ve konak hücrelerin yüzeyinde ve hücre dışı
matrikste fibronektine bağlanan adezin protein F ve teikoik asidi kullanarak konak dokulara yapışır
• Pili, bakterilerin yüzeyindeki adeziv filamentöz yapılardır
• Pili sapları, tekrarlayan proteinlerden oluşur
ve değişken uçlu fibrillum, bakterinin dokuya
bağlanma özgüllüğünü belirler– E. coli’nin idrar yolu infeksiyonuna neden olan
doku tropizmi, ‘tip’ (uç) fibrilum ile belirlenir– Mesane epiteline adezyona, d-mannozil
reseptörlerini bağlayan tip fibrilum aracılık eder
– Renal epitele adezyon, tip fibrilumun galabioz içeren
glikosfingolipidlere bağlanmasına bağlıdır– Pili, konak antikor yanıtının hedefi olabilir; N. gonorrhoeae
gibi bakteriler, konak immün sisteminden kaçmak için
pili’lerini değiştirir
Hücre İçi Bakteriler
• Bazı bakteriler, makrofajlara girmek için konak immün yanıtında
önemli reseptörleri kullanır:
• M. tuberculosis, konak hücrenin opsonin reseptörlerini
(antikorlar ve C3b) ve makrofajların non-opsonik reseptörlerini
kullanır
• Bazı gram-negatif bakteriler, epitel hücrelerine girmede bakteri
yüzeyindeki bir tip III sekresyon sistemini kullanır– Bu proteinler konak hücre membranında gözenekler oluşturur– Girişi kolaylaştıran ve konak hücre iskeletinin yeniden düzenlenmesine
aracılık eden bakteriyel proteinler enjekte ederler
Hücrenin Kaderi
• Hücreye giren bakteriye göre değişir
• Shigella türleri ve E. coli, konak protein sentezini inhibe eder, hızla çoğalır ve
konak hücreyi saatler içinde lizise uğratır
• Çoğu bakteri, fagozom asidik bir lizozomla birleştiğinde (fagolizozom)
makrofaj içinde öldürülür, ancak bazı bakteriler bu konak savunmasını
atlatır:
– M. tuberculosis, lizozomun fagozomla füzyonunu bloke eder ve
makrofajda çoğalır– Bazı bakteriler, makrofajlarda fagozomdan çıkıp sitoplazmaya
girerek tahribatı atlatır
• L. monocytogenes, listeriolizin O denen bir gözenek yapan protein
ve fagozom zarını bozan iki fosfolipaz üretir
• L. monocytogenes, sitoplazmada komşu hücrelere direkt yayılımı
desteklemek için aktin hücre iskeletini modifiye eder
– Hücre içindeki bakteriler, immün yanıtın belirli efektör
mekanizmalarından (antikorlar ve kompleman) kaçabilir ve
yayılımları kolaylaşabilir
• M. tuberculosis taşıyan infekte makrofajlar akciğerden lenf
nodlarına ve uzak alanlara göç eder
Bakteriyel Toksinler
• Hastalığa katkıda bulunan bir bakteriyel madde toksin
olarak kabul edilir
• Toksinler ikiye ayrılır
– Gram negatif bakterinin bir bileşeni olan endotoksin
– Birçok bakterinin salgıladığı proteinler (eksotoksin)
Bakteriyel Endotoksin
• Konakta immün yanıtı uyaran ve konağa zarar veren gram-negatif
bakterilerin dış zarındaki bir lipopolisakkarittir (LPS)– Molekülü hücre zarına sabitleyen ve endotoksin aktivitesinden
sorumlu parçası Lipid A’dır
• Gram-pozitif bakterilerin dış yapılarındaki lipoteikoik asit gibi
moleküller, LPS benzeri etkiler gösterebilir
• Lipid A veya lipotekoik aside verilen yanıt, koruyucu immüniteyi
aktive ettiğinden konak için faydalıdır– İmmünhücreler tarafından önemli sitokinlerin ve kemoatraktanların
(kemokinler) üretimini indükler ve T lenfosit aktivasyonunu artıran ko
stimülatör moleküllerin ekspresyonunu arttırır
• Yüksek düzeyde endotoksin, özellikle TNF, IL-6 ve IL-12 gibi aşırı
sitokin düzeylerinin indüksiyonu yoluyla septik şokta, yaygın damar
içi pıhtılaşmada (DİK) ve yetişkin solunum sıkıntısı sendromunda
patojenik rol oynar
Ekzotoksinler
• Hücresel hasar ve hastalığa neden olan bakterilerden salgılanan
proteinlerdir
• Etki mekanizmalarına göre sınıflanırlar:
Enzimler
• Bakteriler, konak hücrelerinde substratlara etkili enzimler salgılar– Proteaz, hyaluronidaz, koagülaz, fibrinolizin
• Doku yıkımı ve apse oluşumunda rolleri vardır
• S. aureus’un eksfoliyatif toksinleri, keratinositleri bir arada tutan
proteinleri parçalar; epidermis dermisden ayrılır– Stafilokokal haşlanmış deri sendromu gelişir
Hücre İçi Sinyali/Düzenleyici Yolakları
Değiştiren Toksinler
• Çoğu, enzimatik aktiviteye sahip bir aktif (A) ve hücre yüzeyindeki
reseptörlere bağlanan ve A birimini sitoplazmaya ileten bir bağlayıcı
(B) alt birime sahiptir
• A-B toksinleri, birçok bakteri tarafından yapılır– Bacillus anthracis, V. cholerae ve bazı E. coli türleri
Nörotoksinler
• Clostridium botulinum ve Clostridium tetani tarafından üretilen,
nörotransmiter salınımını engelleyen ve paraliziye yol açan A-B
toksinleridir– Bu toksinler nöronları öldürmez; A alanları sinaptik bağlantı noktasında
nörotransmiter salgılanmasında rol oynayan proteinlerle etkileşir– Tetanoz ve botulizm’de, göğüs ve diyafram kaslarının paralizisi nedeniyle
solunum yetmezliği ve ölüm oluşabilir
Süperantijenler
• T hücresi reseptörünün korunmuş kısımlarına bağlanarak T
lenfositlerini uyaran, proliferasyona ve sitokin salınımına yol açan
bakteriyel toksinler
• Yüksek sitokin seviyesi, sistemik inflamatuvar yanıt sendromuna yol
açabilir
İnfeksiyona Karşı İnflamatuvar Yanıt Spektrumu
• Mikroplar çok çeşitlidir, ama immün yanıt mekanizmaları ve doku
yanıtı modelleri sınırlıdır
• Birçok patojen, benzer reaksiyon modelleri üretir
• Belirli bir mikroorganizma için çok az özellik benzersizdir veya
patognomoniktir
• Konağın immün durumu, inflamatuvar yanıtın
histolojik özelliklerini de belirler
– Normalde şiddetli lökosit tepkileri uyaran
püyojenik bakteriler, nötropenik bir konakta az
miktarda lökosit eksüdasyonuna ve hızlı doku
nekrozuna neden olabilir
• İmmünitesi baskılanmamış bir hastada, M.
tuberculosis, birkaç mikobakterinin
mevcut olduğu iyi oluşmuş granülomlara
neden olurlar
• AIDS hastasında aynı mikobakteriler,
granülomlarda birleşemeyen
makrofajlarda bolca çoğalırlar
İnfeksiyonlardaAna Doku Reaksiyonu Paternleri yanıt tipi patogenez örnekler
Süpüratif(Pürülan)
infeksiyon
Artmış vaskülerpermeabilite
Lökosit infiltrasyonu(nötrofiller)
Bakterilerden kemoatraktanlar
“Püy” oluşumu
Pnömoni(Staphylococcusaureus)
Abseler(Staphylococcustürleri, anaerobik ve diğer bakteriler)
Mononükleerve
granülomatözinflamasyon
Mononükleerhücre infiltratları(monositler, makrofajlar, plazma
hücreleri, lenfositler)
Sifiliz
Patojenlere hücre-aracılı immünyanıt (“persistanantijen”)
Granülomoluşumu
Tüberküloz
Sitopatik-sitoproliferatif
reaksiyonlar
Hücrelerin viraltransformasyonu
Nekroz veya proliferasyon(multinükleasyondahil)
Neoplazibağlantısı
Servikalkanser (humanpapillomavirus)
Su çiçeği, zona
Herpes
Doku nekrozu
Toksin-veya lizis-aracılı yıkım
İnflamatuvarhücre yokluğu
Rapidlyprogresifsüreçler
Gangren(Clostridiumperfringens)
Hepatit (hepatitisB virus)
Kronik inflamasyon/skar
oluşumu
Tekrarlayan zedelenme fibroziseyol açar
Normal parankimkaybı
Kronik hepatit ile birlikte siroz (hepatitisB ve C virüsleri)
Reaksiyon yokluğu
Şiddetli immünyetmezlik
Tedavi edilmemiş AIDS’deMycobacteriumavium(T-hücre
yetmezliği)
Kemik iliği transplanthastalarında mucormycosis(nötropeni)
Süpüratif (Pürülan) İnflamasyon
• Artmış vasküler permeabilite ve ağırlıklı nötrofil lökosit infiltrasyonu
• Nötrofiller, bu yanıtı uyandıran “püyojenik” (püy oluşturan)
bakterilerden, çoğunlukla gram-pozitif kok ve gram-negatif basillerden
kemoatraktan salınmasıyla infeksiyon bölgesine çekilir
• Ölen nötrofil kitleleri ve dokunun likefaktif
nekrozu püy oluşturur
• Pürülan lezyonların boyutları, kolonize bir kalp
kapağına sekonder bakteriyel sepsisde birçok
organda oluşan minik mikroabselerden,
pnömonide akciğerin tüm loblarının yaygın
tutulumuna kadar değişir
• Lezyonların yıkıcılığı, lokalizasyona ve mikroorganizmaya bağlıdır– S. pneumoniaegenellikle alveolar duvarları korur ve iyileşen lober
pnömoniye neden olur– S. aureus ve K. pneumoniae alveolar duvarları tahrip eder ve skar
oluşumuyla iyileşen abseler oluşturur– Bakteriyel farenjit (S. pyogenes) sekel bırakmadan düzelebilir– Bir eklemde akut bakteriyel inflamasyon tedavi edilmezse, eklemi birkaç
günde destrükte edebilir
Mononükleer ve Granülomatöz İnflamasyon
• Yaygın, ağırlıklı mononükleer, interstisiyel infiltrat,
tüm kr. inflamatuvar süreçlerin ortak özelliğidir
• Akut olarak geliştiklerinde, genellikle virüslere, hücre içi
bakterilere veya hücre içi parazitlere bir yanıttır
• Spiroketler ve helmintler de kr. inflamatuvar yanıtlara neden
olur
• İnflamatuvar lezyonda hangi mononükleer
hücrenin baskın olduğu, konak immün yanıtına
bağlıdır
• Sifilizin primer ve sekonder lezyonlarında
plazma hücreleri bol bulunur
• HBV inf veya beynin viral inf da lenfositler
baskındır
• Lenfositlerin varlığı, hücre aracılı immün
yanıtın göstergesidir
• Granülomatöz inf, eradikasyona direnen ve güçlü T hücre aracılı
immün yanıt uyarabilen ajanlar tarafından oluşturulan farklı bir
mononükleer inf formudur
– M. tuberculosis, H. capsulatum, Schistosoma yumurtaları
• Granülomatöz inf, bazıları dev hücreler oluşturmak için
kaynaşabilen “epiteloid” hücreler denen aktive
makrofajların birikmesi ile karakterizedir
• Granülomlar merkezi bir kazeöz nekroz alanı içerebilir
Sitopatik-Sitoproliferatif Reaksiyon
• Genellikle virüsler ile oluşturulur
• Lezyonlarda, seyrek inflamatuvar hücreler, hücre
nekrozu veya hücresel proliferasyon izlenir
• Bazı virüsler, hücreler içinde çoğalır ve inklüzyon
cisimleri olarak görülen viral agregatlar oluşturur– Herpes virüsler, adenovirüsler
• Hücreleri multinükleer hücre
oluşturmaya teşvik ederler– Rubeola (kızamık) virüsü, herpes
virüsler
• Derideki fokal hücre hasarı, epitel
hücrelerinin ayrılıp kabarcıklar
oluşturmasına neden olabilir
• Bazı virüsler epitelhücrelerinin
çoğalmasına neden olabilir–Molluscumcontagiosumvirus
(MCV) ve neden olduğu
molluskumkontagiozumpapülleri
• Virüsler malignneoplazmların
gelişimine katkıda bulunabilir
Doku Nekrozu
• Clostridium perfringens ve Corynebacterium diphtheriae gibi
güçlü toksinler salgılayan organizmalar, hızlı ve şiddetli
nekroza (gangrenöz nekroz) neden olur– Doku hasarı baskın özelliktir
• E. histolytica (amip) paraziti,
likefaktif nekroz + az miktarda
inflamatuvar infiltrat + yoğun
doku yıkımı ile karakterize kolon
ülserlerine ve karaciğer
abselerine neden olur
• Bazı virüsler, beyindeki temporal lobların HSV veya karaciğerin HBV
ile inflamasyonunda konak hücrelerde yaygın ve şiddetli nekroza yol
açabilir
Kr. İnflamasyon ve Skarlaşma
• Birçok inf kr. inflamasyona neden olur– Tam iyileşebilir– Skar(nedbe) oluşumuna yol açabilir
– Kr. HBV inf. karaciğer sirozuna
neden olabilir
• Yoğun fibröz septalar, normal
karaciğer yapısının tamamen
kaybolduğu ve kan akışında
değişikliklere yol açan rejenere
hepatosit nodüllerini çevreler
– Bazen aşırı skar yanıtı
disfonksiyonun ana nedenidir– Karaciğerde “pipestem” fibrozis– Tüberkülozda konstriktif fibröz
perikardit
• Kr. şiddetli Schistosoma mansoni
infeksiyonunda şistozoma yumurtaları
nedeniyle portal venler çevresinde boru
şeklinde fibrozis (‘pipestem’ fibrozis)
oluşur
Bakteriyel İnfeksiyonlar
• Gram pozitif bakteriyel infeksiyonlar
• Gram negatif bakteriyel infeksiyonlar
• Mycobacterium infeksiyonları
• Spiroket infeksiyonları
• Anaerobik bakteriyel infeksiyonlar
• Zorunlu intrasellüler bakteriyel infeksiyonlar
Gram boyama
• Membranların boya tutma kapasitelerine göre bakterilerin
sınıflandırıldığı sistem
• Hans Christian Gram tarafından 1884 yılında geliştirilmiş
Gram pozitif bakteriyel infeksiyonla
• Staphylococcus
• Streptococcus
• Enterococcus KOK
• Şarbon
• Listeriozis
• Difteri
• Nokardiozis BASİL
Stafilokokal İnfeksiyonlar
• S. aureus; çeşitli deri lezyonları (fronkül,
karbonkül, impetigo, haşlanmış deri sendromu),
apseler, sepsis, osteomyelit, pnömoni,
endokardit, besin zehirlenmesi ve toksik şok
sendromuna neden olur
• S. aureus; üzüm şeklinde gruplar oluşturan (stafilo), pyojenik, gram
pozitif kok (koagülaz +)
• S. epidermidis gibi koagülaz-negatif türler; IV ilaç bağımlıları, kalp
kapak protezi olanlar ve kateterize hastalarda fırsatçı infeksiyonlara
neden olur
• S. saprofitikus; kadınlarda idrar yolları infeksiyonlarına neden olur
S. aureus
• Üzüm salkımı benzeri gruplar
oluşturan pyojenik gram-pozitif
kok
S. aureus
• Deri lezyonları (fronkül, karbonkül, impetigo, SSSS)
• Pnömoni
• Endokardit
• Sepsis
• Besin zehirlenmesi
• Toksik şok sendromu
S. aureus virulans mekanizmaları
• Polisakkarid kapsülü fagositozu engelleyici ve inorganik yüzeylere
tutunmayı artırıcı etkide
• Konak fibrinojen, fibronektin ve vitronektine bağlanan yüzey
reseptörleri mevcuttur – Endotel hücrelerine tutunmayı artırır
• Yüzeyinde bulunan protein A ile antikorların Fc kısmına bağlanır
• Toksinleri diğer hücrelere direkt yıkıcı etkide
S. aureus toksinleri
• Hemolitik toksinler (Membran yıkıcı toksinler)
DALLARI:
• -toksin konak hücre membranında porlar açar
• -toksin sfingomyelinaz etkili
• -toksin (deterjan etkisi), -toksin (eritrosit lizisi)
• Lökosidin (fagosit lizisi)
S. aureus toksinleri
• Eksfoliatif toksinler (A ve B)
• Ave B toksin epidermisi bir arada
tutan dezmozomal desmogleini yıkar
(serin proteaz etkisi ile)
• Keratinositlerin birbirinden ayrılmasına neden olur
• Lokal eksfoliasyon (büllöz impetigo)
Staphylococcal scalded skin
syndrome
• Yaygın eksfoliasyon (stafilokokal haşlanmış deri (scalded skin) sendromu
SSSS)
S. aureus toksinleri
• Süperantijenler
• Besin zehirlenmesi ve toksik şok
sendromundan (TSS) sorumlu
• S. aureus ile beraber S. pyogenes de TSS’e neden olabilir
• TSS kliniğinde hipotansiyon (şok) böbrek yetmezliği, koagülopati,
Hiperabsorban tampon
karaciğer yetmezliği, solunum sıkıntısı, eritemli döküntüler, yara yerinde
nekrozlar izlenir
• Hemen tedavi edilmezse ölümcül olabilir
