15 Flashcards
imunotolerancija
= sposobnost organizma da ne reagira na antigen uzrokovano prethodnim izlaganjem (supr. imunoreakcija)
imunosupresija
= sposobnost organizma da smanjeno reagira na antigene (nije specifična)
tolerogen
= antigen koji potiče imunotoleranciju
tolerancija na vlastito
= značajka zdravog organizma da ne reagira na vlastite antigene
vlastiti antigeni = primarni limfni organi, u sekundarnim limfnim organima oni koji ne izazivaju odgovor upale ili urođene imunosti (bez kostimulatora)
središnja tolerancija
- lokalizacija: primarni limfni organi
- antigeni: ubikvitarni antigeni, tkivno-specifični antigeni (AIRE: transkripcijski čimbenik)
- klinika: autoimonosni poliendokrini sindrom tipa 1
periferna tolerancija
- lokalizacija: periferna tkiva
- antigeni: oni koji se ne nalaze u timusu, oni koji se pojavljuju samo u odrasloj dobi
mehanizmi središnje tolerancije
negativna selekcija (T: CD4, CD8)
- limfociti: srž (jednostruko + > CD8+), kora (dvostruko + > CD4+)
- limfocit + antigen > velika avidnost > apoptoza ili diferencijacija u regulacijske T stanice
mehanizmi periferne tolerancije
anergija
supresija regulacijskim stanicama i citokinima
delecija mitohondrijskim putem i putem receptora smrti
imunoprivilegiranost antigena
anergija (periferna tolerancija)
= rezultat biokemijskih reakcija koji rezultira smanjenom sposobnošću limfocita da odgovori na antigen
biokemijske reakcije
1. antigen + TCR: bez kostimulansa
2. produljena interakcija TCR + antigen
antigen + TCR bez kostimulansa
> aktivacija ubikvitinskih ligaza > proteolitička razgradnja TCR receptora
produljena interakcija TCR + antigen
> iscrpljenost T stanica
imunosna rekacija = antigen - TCR + CD28 - B7
supresija (periferna tolerancija)
= zaustavljanje imunosnog odgovora u aktiviranim T stanicama
receptor
CTLA-4
CTLA-4 + B7 > defosforilira signalne molekule, smanjivanje broja B7 molekula
= blokada kontrolne točke
PD-1
PD-1 + PD-L1/PD-L2
Treg
proizvodnja imunosupresijskih citokina IL-10, TGF-beta
CD25 > smanjivanje količine liganda IL-2
CTLA-4 > smanjuje količinu APC zbog vezanja za B7
delecija mitohondrijskim putem i putem receptora smrti (periferna tolerancija)
stanica T + antigen (bez kostimulacije)
produljena interakcija stanica T + antigen
mitohondrijski put:
oštećenje DNA, nedostatak čimbenika rasta, signali posredovani receptorima > Bcl-2 (BH3-homologna regija; Bax i Bak) > povećana propusnost mitohondrijske membrane > izlazak sastavnica mitohondrija u citosol > aktivacija kaspaza > fragmentacija DNA
put receptora:
receptor homologan TNF > aktivacija kaspaza 8 > apoptoza
apoptotska tjelešca > izlazak fosfatidil-serina na vanjsku stranu membrane > fagocitoza
imunoprivilegiranost antigena (periferna tolerancija)
mozak (krvno-moždana barijera)
oko
testisi
jajnici
placenta
čimbenici koji utječu na tolerogeničnost ili imunogeničnost stranih antigena
tolerogeničnost: antigen
imunogeničnost: antigen + adjuvans
mehanizmi središnje tolerancije (stanica B)
uređivanje receptora
> aktivacija RAG1 i RAG2 gena > rekombinacija VJ u Ig laki kapa lanac (ili laki delta lanac ukoliko je ovaj neuspješan)
delecija
anergija
> negativna regulacija izražaja antigenskih receptora
mehanzimi periferne tolerancije (stanice B)
antigen + CR (complement receptor)/ PRR (pattern recognition receptors) + bez kostimulacije
izostanak čimbenika rasta BAFF nakon aktivacije
receptori smrti: Fas
ihibitorni receptori: CD22
autoimunost
= imunoreakcija uzrokvana vlastitim (autolognim) antigenima koja rezultira oštećenjem tkiva
genetička podložnost, čimbenici iz okoliša > mutacija gena vezanih za toleranciju, dotok i aktivacija reaktivnih limfocita > oštećenje tkiva > promjena u izražavanju autolognih antigena imunosnom sustavu > autoimunost
autoimunosna bolest
= bolest uzrokovana nesposbonošću organizma da tolerira vlastite antigene
lokalizacija: sistemska ili specifična
izvršni mehanizmi: imunokompleksi, cirkulirajuća protutijela, autoreaktivni limfociti T
karakteristika: kronične, samoodržive, napredujuće (širenje epitopa)
poremećaji koji dovode do prekida tolerancije na vlastito i autoimunost
- poremećaj u tolerantnosti ili regulaciji
- negativna selekcija
- preuređivanje receptora
- nedostatan broj regulacijskih limfocita T
- nedostatna apoptoza
- nedovoljna funkcija inhibitornih receptora - izlaganje vlastitih antigena modificiranih kroničnim stresom, ozljedom ili enzimskim djelovanjem
- odgovor urođenog imunosnog sustava
pojava zabranjenih klonova
= zadržavanje autoreaktivnih limfocita
promjene autoantigena
mehanizmi:
- posttranslacijska modifikacija
- apoptoza (oslobađanje inače “skrivenih antigena”)
- enzimske promjene
- križne reakcije
- promjena uvjeta (promjena u konformaciji)
utjecaj gena na podloženost autoimunogenosti
metoda: cjelogenomska asocijacijska istraživanja
aleli MHC
- neravnotežna povezanost (lokusi gena)
- najčešće zahvaćeni geni koji kodiraju mjesto vezanja aminokiseline
- čimbenik, a ne uzrok!
polimorfizam ne-HLA gena
- nukleotidni polimorfizmi
- geni za regulaciju, nekodirajuće regije
- PTPN22, NOD2, inzulin, CD25, receptor za IL-23, ATG16L1
nasljeđene mutacije jednog gena
- AIRE, FOXP3, CTLA4, FAS
- bjelančevine komplementa
- FcyRIIB
utjecaj infekcije na podloženost autoimunosti
aktivacija promatrača
molekularna mimikrija
izloženost zarazi smanjuje podložnost: dijabetes tipa 1
multipla skleroza
aktivacija promatrača
zaražena tkiva + urođena imunost > aktivacija limfocita specifičnih za tkivo (a ne antigen)
križna reakcija
