Κεφάλαιο 12 Βιοσηματοδοτηση Flashcards
Τι Γενικά Χαρακτηριστικά της Μεταβίβασης Σήματος Γνωρίζεις
• Όλα τα κύτταρα έχουν ειδικούς και πολύ ευαίσθητους μηχανισμούς μεταβίβασης σήματος, οι οποίοι έχουν διατηρηθεί κατά την εξέλιξη.
• Μεγάλη ποικιλία σημάτων δρουν μέσω ειδικών υποδοχέων της κυττα- ρικής μεμβράνης.
• Οι υποδοχείς προσδένουν το σηματοδοτικό μόριο και ξεκινούν μια διεργασία που ενισχύει το σήμα, το συνδυάζει με πληροφορίες από άλλους υποδοχείς και το αναμεταδίδει στο κύτταρο. Αν το σήμα επι- μείνει, η απευαισθητοποίηση του υποδοχέα ελαττώνει ή τερματίζει την απάντηση.
• Οι πολυκύτταροι οργανισμοί έχουν τέσσερις γενικούς τύπους σηματο- δοτικών μηχανισμών: μεμβρανικές πρωτεΐνες που δρουν μέσω G πρω- τεϊνών, υποδοχείς με εσωτερική ενζυμική ενεργότητα (π.χ. κινάση τυ- ροσίνης), ελεγχόμενους ιοντικούς διαύλους και πυρηνικούς υποδο- χείς που προσδένουν στεροειδή μεταβάλλοντας την έκφραση των γο- νιδίων.
Τι γνωρίζεις σχετικά με τους Υποδοχείς Συζευγμένοι με G Πρωτεΐνες και Δεύτεροι Αγγελιοφόροι
• Οι υποδοχείς που είναι συζευγμένοι με G πρωτεΐνες (GPCRs) έχουν μια κοινή δομική διάταξη επτά διαμεμβρανικών ελίκων και δρουν μέσω ετεροτριμερών G πρωτεϊνών. Μόλις προσδέσουν το συνδέτη, κατα- λύουν την αντικατάσταση GDP από GTP σε μια G πρωτεΐνη, προκα- λώντας διάσταση της α-υπομονάδας της. Αυτή η υπομονάδα διεγείρει ή αναστέλλει την ενεργότητα ενός ενζύμου τελεστή, μεταβάλλοντας την τοπική συγκέντρωση του προϊόντος του δεύτερου αγγελιοφόρου. • Ο β-αδρενεργικός υποδοχέας ενεργοποιεί μια διεγερτική G πρωτεΐνη, Gς, ενεργοποιώντας την αδενυλική κυκλάση και αυξάνοντας τη συ- γκέντρωση του δεύτερου αγγελιοφόρου CAMP. Το κυκλικό ΑΜΡ διε- γείρει την πρωτεϊνική κινάση που εξαρτάται από το CAMP σε φωσφο- ρυλίωση σημαντικών πρωτεϊνών-στόχων, αλλάζοντας τις δράσεις τους.
• Οι ακολουθίες ενζύμων, όπου ένα μόριο μιας ορμόνης ενεργοποιεί έναν καταλύτη ο οποίος με τη σειρά του, ενεργοποιεί έναν άλλο κατα- λύτη κ.ο.κ. οδηγεί σε μεγάλη ενίσχυση του σήματος. Αυτό χαρακτηρίζει τα περισσότερα ορμονικά συστήματα.
• Το κυκλικό ΑΜΡ τελικά αποδομείται από τη φωσφοδιεστεράση της CAMP, ενώ η G, απενεργοποιείται με υδρόλυση του GTP σε GDP, ενεργώντας ως αυτοπεριοριζόμενος δυαδικός διακόπτης.
• Όταν το σήμα της επινεφρίνης επιμένει, η κινάση του β-αδρενεργικού υποδοχέα και η αρρεστίνη 2 παροδικά απευαισθητοποιούν τον υποδοχέα και τον μετακινούν σ’ ενδοκυττάρια κυστίδια.
• Ορισμένοι υποδοχείς διεγείρουν την αδενυλική κυκλάση μέσω της G.. Άλλοι την αναστέλλουν μέσω της G. Επομένως η κυτταρική [CAMP] αντανακλά τη συνεργιστική είσοδο δύο (ή περισσότερων) σημάτων.
• Μη καταλυτικές πρωτεΐνες-προσαρμογείς όπως οι ΑΚΑΡ συγκρατούν πρωτεΐνες που εμπλέκονται σε μια διεργασία μεταβίβασης σήματος, αυξάνοντας την αποτελεσματικότητα των αλληλεπιδράσεών τους και, σε ορισμένες περιπτώσεις, περιορίζοντας τη διεργασία σε μια ειδική υποκυττάρια τοποθεσία.
• Ορισμένοι GPCR ενεργούν μέσω μιας φωσφολιπάσης C της κυττα- ρικής μεμβράνης, η οποία διασπά την PIP₂ σε διακυλογλυκερόλη και ΙΡ3. Ανοίγοντας διαύλους Ca²* στο ενδοπλασματικό δίκτυο, η ΙΡ, αυξάνει την [Ca²] του κυτταροδιαλύματος. Η διακυλογλυκερόλη και το Ca²+ συνεργάζονται για να ενεργοποιήσουν την πρωτεϊνική κινάση C, η οποία φωσφορυλιώνει ειδικές κυτταρικές πρωτεΐνες και αλλάζει τη δράση τους. Η κυτταρική [Ca²] επίσης ρυθμίζει (συχνά μέ- σω της καλμοδουλίνης) αρκετά άλλα ένζυμα και πρωτεΐνες που εμπλέκονται στην έκκριση, τις κυτταροσκελετικές αναδιατάξεις ή τη συστολή.
Τι γνωρίζεις σχετικά με τος GPCRs στην Όραση, την Όσφρηση και τη Γεύση
• Στα σπονδυλωτά, η όραση, η όσφρηση και η γεύση χρησιμοποιούν GPCR οι οποίοι αλλάζουν το νη του αισθητήριου νευρώνα μέσω ετε ροτριμερών G πρωτεϊνών.
• Στα ραβδιοφόρα και κωνιοφόρα κύτταρα του αμφιβληστροειδούς, το φως ενεργοποιεί τη ροδοψίνη και αυτή με τη σειρά της την G πρωτεΐνη τρανσδουσίνη. Η ελεύθερη α υπομονάδα της τρνασδουσίνης ενεργο- ποιεί τη φωσφοδιεστεράση της CGMP που ελαττώνει τη [cGMP] κι έτσι κλείνει CGMP-ελεγχόμενους ιοντικούς διαύλους στο εξωτερικό τμήμα του νευρώνα. Η επακόλουθη υπερπόλωση του ραβδίου ή κωνίου μετα- φέρει το σήμα στον επόμενο νευρώνα και τελικά στον εγκέφαλο.
• Στους οσφρητικούς νευρώνες, τα οσφρητικά ερεθίσματα, μέσω υπο- δοχέων-«σερπαντινών» και G πρωτεϊνών, πυροδοτούν την αύξηση είτε της [CAMP] (ενεργοποιώντας την αδενυλική κυκλάση), είτε της [Ca²*] (ενεργοποιώντας την PLC). Αυτοί οι δεύτεροι αγγελιοφόροι επηρεά- ζουν ιοντικούς διαύλους, άρα και το V-
• Οι γευστικοί νευρώνες έχουν GPCRs που απαντούν στα γευστικά ερε- θίσματα μεταβάλλοντας τη [CAMP]. Αυτό τελικά αλλάζει το νη, ελέγχοντας ιοντικούς διαύλους.
• Μεταξύ των ειδών υπάρχει υψηλός βαθμός διατήρησης των σηματο- δοτικών πρωτεϊνών και των μηχανισμών μεταβίβασης.
Τι γνωρίζεις σχετικά με τους Υποδοχείς Κινάσης Τυροσίνης
Υποδοχείς Κινάσης Τυροσίνης
• Ο υποδοχέας της ινσουλίνης είναι παράδειγμα ενζύμου με ενεργότη- τα κινάσης της Τyr. Όταν η ινσουλίνη προσδεθεί στον υποδοχέα της, κάθε αβ μονάδα του υποδοχέα φωσφορυλιώνει τη β υπομονάδα του συνοδού του, ενεργοποιώντας την ενεργότητα κινάσης της Τyr του υποδοχέα. Η κινάση καταλύει τη φωσφορυλίωση καταλοίπων Τyr σε άλλες πρωτεΐνες, όπως η IRS-1.
• Τα κατάλοιπα @-Tyr της IRS-1 λειτουργούν ως θέσεις πρόσδεσης για πρωτεΐνες με περιοχές SH2. Μερικές από αυτές τις πρωτεΐνες, π.χ. η Grb2, έχουν δύο ή περισσότερες περιοχές πρόσδεσης πρωτεϊνών και λειτουργούν ως προσαρμοστές που φέρνουν κοντά δύο πρωτεΐνες.
• Η δέσμευση της Sos στην Grb2 καταλύει την ανταλλαγή GDP-GTP στη Ras (μια μικρή G πρωτεΐνη), η οποία με τη σειρά της ενεργοποιεί μια ακολουθία ΜΑΡΚ που φωσφορυλιώνει πρωτεΐνες-στόχους στο κυτταροδιάλυμα και τον πυρήνα. Το αποτέλεσμα είναι ειδικές αλλαγές στο μεταβολισμό ή την έκφραση γονιδίων.
• Το ένζυμο ΡΙ3Κ, το οποίο ενεργοποιείται μέσω της αλληλεπίδρασής του με την IRS-1, μετατρέπει το μεμβρανικό λιπίδιο PIP2 σε ΡΙP3, το οποίο γίνεται σημείο εμπυρήνωσης πρωτεϊνών από τον δεύτερο και τον τρίτο κλάδο σηματοδότησης της ινσουλίνης.
• Υπάρχουν εκτενείς διασυνδέσεις μεταξύ των σηματοδοτικών οδών, οι οποίες επιτρέπουν την ολοκλήρωση και προσαρμογή πολλαπλών ορ- μονικών επιδράσεων.
Υποδοχείς Γουανυλικές Κυκλάσες, CGMP και Πρωτεϊνική Κινάση G
• Αρκετά σήματα, μεταξύ των οποίων ο νατριουρητικός παράγοντας των κόλπων και το εντερικό πεπτίδιο γουανυλίνη, δρουν μέσω υποδοχέων με ενζυμική ενεργότητα γουανυλικής κυκλάσης. Η cGMP που παράγεται από τη γουανυλική κυκλάση δρα ως δεύτερος αγγελιοφό- ρος, ενεργοποιώντας τη cGMP-εξαρτώμενη πρωτεϊνική κινάση (PKG). Αυτό το ένζυμο τροποποιεί το μεταβολισμό φωσφορυλιώνοντας άλλα ειδικά ένζυμα.
• Το μονοξείδιο του αζώτου (ΝΟ) είναι ένας βραχύβιος αγγελιοφόρος, ο οποίος διεγείρει μια διαλυτή γουανυλική κυκλάση, αυξάνοντας τη [CGMP] κι ενεργοποιώντας την PKG.
