11- Cibles et mécanismes d'action Flashcards
En quelle année Paul Ehrlich a-t-il reçu le prix Nobel ?
1908
Les apports de Ehrlich
- Effet = conséquence de liaison
- reconnaissance et affinité méd/cible
Nombre de médicaments et nombre de cibles
- 1300
- 300
Les proportions des principales cibles moléculaires
Récepteurs membranaires = 40%
Récepteurs nucléaires = 10%
Enzymes = 25%
Canaux ioniques et transporteurs = 15%
Quelles peuvent être les localisations des récepteurs
- A la surface des cellules
- Dans le noyau
Exemples de molécules se fixant sur un récepteur
- Neuromédiateurs
- Hormones
- Médicaments
Modalités d’action des NM/NT
- courte
- à courte distance du lieu de sécrétion
Exemples de NM/NT (8)
Noradrénaline, acétylcholine, dopamine, sérotonine, histamine, glutamate, GABA, neuropeptides
Modalités d’action des hormones
- Circulantes
- Action longue
- Longue distance
Exemples d’hormones (2)
Adrénaline et hormones thyroïdiennes
Modalités d’action des hormones autacoïdes
- courte
- A courte distance du lieu de sécrétion
Les prostaglandines
- hormones autacoïdes
- libérées par l’endothélium des vaisseaux
Nature d’un agoniste naturel
Endogène
Action d’un agoniste naturel
Enzymes, canaux ioniques (ouverture, fermeture, modulation), ADN
Point commun entre un agoniste naturel et un agoniste complet
L’amplitude de l’effet biologique provoqué
Différence entre un agoniste partiel et un agoniste naturel
L’amplitude de l’effet biologique du premier est inférieure à celle du second
Particularité d’un agoniste inverse
L’effet est opposé à celui de l’agoniste naturel
TOUS les agonistes …
Entraînent une stimulation de leur récepteur et un effet biologique
Mode d’action d’un agoniste inverse
- changement de configuration du récepteur –> diminution de l’activité constitutive du récepteur –> réponse biologique inverse
Un antagoniste neutre …
N’entraîne pas de stimulation du récepteur (impact sur la liaison de l’agoniste)
Les canaux ioniques peuvent être …
Activés, bloqués ou modulés
Action de la nifédipine
La nifédipine est une molécule d’anti-hypertenseur, c’est un bloqueur d’un canal calcique
(astuce = f de Fermer)
Action du nicorandil
Le nicorandil est un traitement de l’angor, il ouvre les canaux calciques Katp
(astuce = o de Ouvre)
La cyclo-oxygénase se lie à … et produit … entraînant …
L’acide arachidonique - des prostaglandines - une réaction inflammatoire
Quels sont les types de liaison dont peut faire l’objet un inhibiteur enzymatique
Réversible ou irréversible (avec l’enzyme)
L’aspirine … (action/quoi) et provoque … (effet)
Inhibe la COX - effet anti-inflammatoire
- liaison de la simvastatine
- effet de cette liaison
- action du métabolite
- effet biologique
- carboxy-estérases
- simvastatine acide
- inhibition de la HMG-CoA-réductase
- effet hypolipémiant
Schéma d’action d’un faux substrat: l’alpha-méthyldopa
Liaison à la dopa-décarboxylase - production d’alpha-méthyldopamine - liaison à la dopamine-beta-hydroxylase - production d’alpha-méthyl-noradrénaline - action antihypertensive
Un transporteur “étonnant”
Le transporteur de neurotransmetteur
Action d’un substrat sur son transporteur
Changement de conformation
Certains anti… inhibent le transport de …
-dépresseurs - sérotonine
Les amphétamines utilisent le transporteur de …
la noradrénaline
L’organisation générale d’un récepteur membranaire
- domaine N-ter extracellulaire
- domaine transmembranaire
- domaine C-ter intracellulaire
La structure d’un RCPG
Un peptide formé de 7 hélices alpha transmembranaires
- Nombre de RCPG différents
- Les stimuli pour les RCPG
- Ils sont la cible de …
- 700 types
- NT, ions, stimuli sensoriels, lipides, peptides, hormones…
- 25% de médicaments
- Salbutamol
- Acébutolol
- agoniste récepteur beta 2
- antagoniste récepteur beta 1 cardiaque
Les différentes structures impliquées dans l’action des RCPGs (dans l’ordre)
le récepteur, une protéine G membranaire, protéine effectrice membranaire, messagers intracellulaires ( 2nd messagers)
Pour les 3 RCPGs suivants, beta 1, GABA-B et alpha 1
- médiateur
- protéine activée
- noradrénaline, GABA, noradrénaline
- Gs (stimulatrice), Gi (inhibitrice), Gq
La structure d’un canal ionique
5 sous-unités constituent le canal
Les récepteurs cholinergique nicotinique et NMDA du glutamate sont tous deux …
Des récepteurs canaux à perméabilité cationique
Qu’est-ce que l’Amantadine
Un bloqueur du canal ionique utilisé dans le traitement de la maladie de Parkinson
Le récepteur GABA-A est …
Un récepteur à perméabilité anionique
Le glutamate et le GABA sont ….
Des NT du SNC
- le mode d’action des benzodiazépines
- les différents usages des benzodiazépines (4)
- augmentent l’ouverture du canal chlore
- traitements anxiolytiques, sédatif, myorelaxant, anti-convulsivant.
- récepteur GABA-A vs GABA-B
- récepteur nicotinique vs muscarinique
- GABA: canal / RCPG
- Acétylcholine: canal / RCPG
Structure d’un récepteur enzyme
1 domaine de liaison extracellulaire, 1 seule hélice alpha transmembranaire, 1 domaine enzymatique intracellulaire
Les récepteurs de l’insuline et du VEGF …
Sont tous deux des récepteurs à activité tyrosine kinase
L’activation du récepteur au VEGF …
Stimule la croissance des microvaisseaux
Le bévacizumab est … utilisé pour …
anticorps anti-VEGF - le traitement de cancer
La guanylate cyclase produit du … à partir de …
GMPc - GTP
Le récepteur aux peptides natriurétiques est …
Un récepteur à activité guanylate cyclase
Les récepteurs nucléaires sont des cibles de…
Ligands lipophiles
3 exemples de récepteurs nucléaires
aux hormones stéroïdes( glucocorticoïdes/progestérone), à la vitamine D, aux hormones thyroïdiennes
Les canaux ioniques sont présents…
dans la membrane de toutes les cellules, en particulier excitables
Citer trois éléments différenciant les canaux ioniques
la sélectivité de leur perméabilité, leur structure moléculaire et le stimulus permettant l’ouverture du canal
Quelle est la particularité du transport transmembranaire du sodium
L’ion sodium peut traverser à la fois des canaux voltage-dépendants et des canaux ligand-dépendants
Les deux phénomènes impliqués dans les mouvements ioniques sont …
le gradient de concentration et les forces électrostatiques
La pompe Na/Katpase fait … (mouvement/chiffre) potassium et … (mouvement/chiffre) sodium
- entrer 2
- sortir 3
A l’équilibre, le potentiel de la membrane d’un neurone est de …
-70 mV
Les anesthésiques locaux sont des bloqueurs …
- un exemple d’anesthésique local
- Des canaux sodiques
- Lidocaïne
Les deux mesures de pharmacométrie
La pharmacométrie de la liaison et la pharmacométrie de la réponse
On peut étudier la liaison spécifique à l’aide de …
récepteurs purifiés, fragments membranaires et cellules isolées
On peut réaliser une étude fonctionnelle sur …
des cellules isolées, des organes isolés ou un organisme entier
On définit la liaison spécifique en …
évaluant la liaison totale et la liaison non spécifique
- Que représentent Bmax et Kd
- Quel est leur lien
- Bmax est la densité totale des sites de liaison
- Kd est la constante de dissociation, concentration de ligand qui occupe la moitié de la totalité des récepteurs
Deux caractéristiques d’une molécule agoniste
Sa puissance et son efficacité
La marge thérapeutique… (=)
Marge effet thérapeutique/effets toxiques
La CE50 représente la concentration…
de l’agoniste nécessaire pour obtenir 50% de l’effet maximal
Un antagoniste chimique agit sur …
L’agoniste directement
En présence de l’antagoniste, Emax …
(de l’agoniste) est inchangé
Qu’est-ce que pA2
pA2 est la puissance de l’antagoniste compétitif
Quel est le nom du scientifique à l’origine de la représentation d’un antagoniste compétitif
Schild
Les effets d’un antagoniste spécifique (2)
diminution de l’affinité agoniste-récepteur et diminution de Emax
Les globules rouges ont une durée de vie moyenne de …
120 jours
L’EPO est … (quoi)
un facteur de croissance qui contrôle la production des GR
Les parts de production de l’EPO
90% par les reins et 10% par le foie
Comment se réalise la régulation de l’EPO
par l’oxygénation du sang et des organes, la PO2
Une diminution de la PO2 rénale entraîne …
la synthèse d’EPO
Les récepteurs de l’EPO sont … (nature)
des récepteurs à activité tyrosine kinase JAK2
Une sécrétion d’EPO diminuée entraîne …
une anémie
La liaison EPO-récepteur entraîne …
le RAPPROCHEMENT des tyrosines kinases JAK2
La stimulation de l’immunité est sous l’influence de …
Cytokines (interleukines et interférons par exemple)
L’interleukine 2 induit principalement…
la prolifération et la différenciation des LT cytotoxiques
Les indications principales de l’interleukine 2 (2)
la cancer du rein métastatique et le mélanome métastatique
L’interféron alpha recombinant … (3 actions)
stimule les cellules immunitaires, l’action anti-virale et l’action toxique directe sur les cellules tumorales
Les principales indications de l’IFN alpha (4)
les hépatites virales B et C, le cancer du rein et mélanomes, certaines formes de leucémies et de lymphomes
Situations d’utilisation d’immunosuppresseurs (2)
Transplantations d’organes et maladies auto-immunes
La ciclosporine et le tacrolimus sont …
des inhibiteurs de la phosphatase calcineurine
Le sirolimus et l’évérolimus sont …
des inhibiteurs de la kinase mTOR
Le 1er sérum anti-lymphocytaire était obtenu …
Chez le lapin ou le cheval
L’anticorps monoclonal utilisé contre le CD-20 est …
un Ac IgG chimérique (anti-CD-20)
Les cibles des antiviraux et des antirétroviraux (3)
l’entrée dans la cellule, la synthèse des acides nucléiques, la synthèse des protéines virales
Le maraviroc inhibe…
la fixation du virus au co-récepteur CCR5
L’enfuvirtide inhibe…
la fusion des membranes des virus et des LT4
L’efavirenz inhibe …
la transcriptase inverse
Le raltégravir inhibe …
l’intégrase
l’atazanavir inhibe …
la protéase virale
Les différentes cibles des antibiotiques (4)
l’enveloppe cellulaire, la synthèse de l’ADN, la transcription de l’ADN en ARN et les ribosomes
- polymixines
- glycopeptides
- béta-lactamines
- augmentation de la perméabilité de la membrane externe
- inhibition de la biosynthèse du peptidoglycane
- inhibition de la transpeptidation
- sulfamides
- triméthoprime
- inhibition de la dihydroptéorate synthétase
- inhibition de la dihydrofolate réductase
les rifamycines
inhibition de l’ARN polymérase bactérienne
- macrolides
- aminosides
- sous unité 50s
- sous-unité 30s
Les cibles des antifongiques (3)
l’enveloppe cellulaire, réplication de l’ADN, synthèse protéique
- polyènes
- azolés
- échinocandines
- augmentation de la perméabilité de la membrane cytoplasmique
- inhibition de la synthèse d’ergostérol
- inhibition de la beta-D-glucane synthase
flucytosine (2)
inhibition de la réplication de l’ADN et inhibition de la synthèse protéique
