חרדה

Question 1

מהי חרדה

Answer 1

מצב של עוררות יתר

הפרעות שינה- בעיקר שנת REM

טכיקרדיה, הזעה, רגישות יתר, רגישות בקיבה, כאבי ראש, הרבה פעמים מלווה בדיכאון

הפרעה בש”מ בין CRH ל- GABA

Question 2

המנגנון של החרדה

Answer 2

אתר הפעולה של התרופות הוא הטרמינל הגאבארגי.

מדובר עם רצפטור GABAa שהוא תעלת כלוריד.

התרופות נקשרות לתת יחידה ביטא (BZ), ומגבירים את תדירות הפתיחה—> עיכוב.

Question 3

ברביבורטים

Answer 3

מדכא פעילות במוח
טווח תרפויטי צר מאוד
פוגע בשנת אר.אי.אם
אינדוקציה לאנזימי CYP בכבד—> יוצר תלות.
הברבי גורמים לפתיחה ארוכה יותר של תעלת הגאבא, לעומת ה-BZ שמגבירים את התדירות

Question 4

Thiobarbiburates

Thiopental

Answer 4

הברביבוראטים מחולקים ל-3 קבוצות ע”פ הT0.5

פה מדובר עם הקבוצה המהירה ביותר, מאוד מסיס בשומן. פועל תוך 20 דקות. ניתן IV כהכנה לניתוח.

Question 5

Pentobarbital

Answer 5

Barbiturate – short acting

בארביטורט, מודולטור חיובי לרצפטור ל-GABA, המגבירים את משך פתיחת תעלות הכלוריד גם ללא GABA.
פ”ק: טווח פעולה בינוני (t¬1/2 = 3-8 hr). בינוני זה בין הברביטורטים.
שימוש: שימשו בעבר להרגעה ושינה. לא שימושיים כיום.
ת”ל: (כל ה-Barbiturate)
1. פגיעה בשינה – לא מגיעים לשלב של שנת ה- REM (Rapid eye movement) הדרושה לתפקוד פיזיולוגי תקין  ישנן תחושות של Hang over בבוקר, לאחר זמן מסויים ישנה קומפנסציה של הגוף והוא מתאזן. כאשר מופסק הטיפול התרופתי ישוב דרוש זמן התרגלות עד שהאדם חוזר לישון בצורה נורמלית  אחוז מאוד גבוה של שנת חלום וסיוטים – ולכן חוזרים לקחת את התרופה – בסיס לפיתוח התמכרות.
2. גורמות לאינדוקציה של P450 שאחראי על המטבוליזם שלהן ולכן כל הזמן צריך להעלות את המינון  tolerance.
3. אינדקס תרפואיטי צר היחס מנה תגובה הוא לינארי – ככל שלוקחים יותר כדורים ההשפעה על המח יותר חזקה, ולכן יש להם פוטנציאל התאבדותי משמעותי (כבר ב-10 כדורים אפשר להגיע להרעלת ברביטורטים שיכולה לגרום לדיכוי הנשימה).
4. פועלים באופן סינרגטי עם חומרים אחרים כמו אלכוהול ואז צריך עוד פחות מהם כדי להגיע לרמה הטוקסית.

Question 6

Phenobarbital

Answer 6

טווח אורך- ימים. תרופה אנטי אפילפטית.

Question 7

Benzodiazapins

Answer 7

התחליף לברביבורטים.
פחות ת"ל, פחות פוגע בשינה
טווח תרפויטי רחב מאוד
משמשים לטיפול באפילפסיה, גמילה מסמים ואלכוהול
טווח ארוך- אפילפסיה

טווח קצר- חרדה

Question 8

Diazepam

Answer 8

Benzodiazepine - long acting
מודולוטור של הרצפטור לגאמא על ידי הקשירה לתת יחידה אלפא והגברת זרם הכלוריד—> הורדת CRH–>הקטנת שחרור סרוטונים וNA.

מתי נשתמש: בהתקף של סטטוס אפילפטיקוס, אינדקס תרפויטי רחב, טי חצי של 2-3 ימים

שימושים- טיפול ממושך נגד חרדה, כאבי גב, הרדמה כללית לניתוחים קצרים

ת”ל: אופייני ל-BZ, בלבול וטשטוש, הפרעות קוגניטיביות,

Question 9

Chlorodiazepoxide

Answer 9

גם כן טווח ארוך, המטבוליטים שלו גם כן פעילים.

Question 10

Oxazepam

Answer 10

Benzodiazepine – short acting
מודולטור/אגוניסט (+) שעושה פוטנציאציה לפעילות רצפ’ GABAA – פועל על אתר קישור אלוסטרי ברצפטור (תת יחידה a) ומגדיל את תדירות זרם הכלוריד ביחס לGABA לבד (דורש נוכחותו) —>הורדת CRH —>
הקטנת שחרור סרוטונין ו-NA.

שימוש: נגד חרדה. היפנוזה (כדור שינה). הרדמה קצרה אצל רופא שיניים/בדיקה פולשנית.

ת״ל: אופייני ל-BZ:
בלבול וטשטוש, סדציה, הפרעות קוגניטיביות (בעיקר זיכרון לטווח ארוך), סכנה לנפילות (בעיקר בקשישים),לאחר טיפול ממושך- tolerance והתמכרות.

Question 11

Flumazenil

Answer 11

מ”פ: אנטגוניסט לאתר קישור BZ על רצפטור GABAA

מנטרל גם את השפעת BZ האנדוגנים (inverse agonists גורמים חרדה) וגם התרופתיים (מודולטורים חיוביים נוגדי חרדה).

שימושים: למנוע דיכוי נשימה במצבי מתן BZ עם אלכוהול/ברביטורטים.

Question 12

Triazolam

Answer 12

very short acting

מודולטור/אגוניסט (+) שעושה פוטנציאציה לפעילות רצפ’ GABAA – פועל על אתר קישור אלוסטרי ברצפטור (תת יחידה a) ומגדיל את תדירות זרם הכלוריד ביחס לGABA לבד (דורש נוכחותו) —>הורדת CRH —>
הקטנת שחרור סרוטונין ו-NA.

פ”ק: אינדקס תרפויטי רחב. מסיס בשומן. מטבוליט פעיל אך בכל זאת t1/2 = 2-4hr ממש קצר. TDuration=6hr.

שימוש: נגד חרדה. הקטנת התנהגות אגרסיבית (במנגנון שונה מהסדטיבי). טיפול שיניים/התערבות כירורגית קצרה.

SE:
 אופייני ל- BZ.
 תגובות גמילה של הפרעות שינה.
 פרדוקסלית – יכול לגרום לאגרסיות!

Question 13

β-Carboline

Answer 13

חומר אנדוגני הנקשר לאתר הקישור של BZ אך עושה מודולציה שלילית —>מקטינים זרמי כלור —>מעוררים את הממברנה —> חרדה והתקפים אפילפטיים.

DBI (Diazepam Binding Inhibitor)
, פעולתו מוגדרת כ-Inverse Agonist. חוסם גם את השפעתם של ה-BZ.

תפקיד ביולוגי לא ברור – לא נמצא קשר לשליטה בויסות רמות החרדה, דפוסי שינה או כל ביטוי התנהגותי באשר הוא ב-CNS.

Question 14

Clonazepam

Answer 14

Benzodiazepine – long acting

מודולטור/אגוניסט (+) שעושה פוטנציאציה לפעילות רצפ’ GABAA – פועל על אתר קישור אלוסטרי ברצפטור (תת יחידה a) ומגדיל את תדירות זרם הכלוריד ביחס לGABA לבד (דורש נוכחותו) —>הורדת CRH —>
הקטנת שחרור סרוטונין ו-NA.

פ”ק: יש השפעה גם אחרי הפסקת הטיפול בשל מטבוליטים פעילים. T1/2 = 50hr ארוך. אינדקס תרפויטי רחב.

שימוש: נוגד חרדה, טיפול כרוני אנטי אפילפטי (Absence + מיוקלונוס).

SE:
 אופייני ל-BZ.
 בטיפול אנטי אפילפטי: מפתח סבילות – צריך להעלות מינון, ואסור להפסיק טיפול כרוני בבת אחת Rebound Epilepsy
(אפרגולציה של רצפטורים) התקפים חזקים יותר.

Question 15

Bicuculline

Answer 15

מ”פ: אנטגוניסט תחרותי ל GABAA על ידי הפרעה לקשירת ה GABA.

שימוש: השריית התקפים אפילפטיים.

Question 16

Alprozolam

Answer 16

Benzodiazepine - medium acting

ודולטור/אגוניסט (+) שעושה פוטנציאציה לפעילות רצפ’ GABAA – פועל על אתר קישור אלוסטרי ברצפטור (תת יחידה a) ומגדיל את תדירות זרם הכלוריד ביחס לGABA לבד (דורש נוכחותו) —>הורדת CRH —>
הקטנת שחרור סרוטונין ו-NA.

פ”ק: מטבוליטים פעילים ולכן t1/2 = 6-12hr בינוני. TDuration=24hr בינוני. אינדקס תרפויטי רחב.

שימוש: בהפרעות Panic - PD(הפרעות פסיכוטיות) – פאניקה ואגורפוביה. נגד חרדה.

ת״ל:
אופייני ל- BZ, אך הן חזקות יותר משאר התרופות, ובנוסף ישנן תופעות גמילה.

Question 17

Buspirone

Answer 17

שי פירון- שר חינוך חדש- תרופה חדשה נגד חרדה.

אגוניסט לרצפטור לסרוטונין.

פחות ת”ל אפילו מהבנזו הדשים.

ייתכן שפועל באותו מנגנון שדיברנו עליו