Uitwerking leerdoelen Flashcards
1
Q
6 belangrijkste neurotransmitters
A
- Glutamaat
- GABA
- Dopamine
- Serotonine
- Norepinefrine/noradrenaline (NE)
- Acetylcholine
2
Q
Klassieke neurotransmissie
A
Start met elektrische impulsen binnen een neuron van de ene kant van de cel naar de andere kant. Dan worden elektrische impulsen omgezet in een chemische stof die kan binden aan de receptor van een andere neuron. De overdracht tussen neuronen is dus chemisch.
3
Q
Retrograde neurotransmissie
A
chemische stoffen worden teruggestuurd van de (oorspronkelijke) postsynaptische neuron naar de (oorspronkelijk) presynaptische neuron)
4
Q
Volume neurotransmissie
A
Neurotransmissie zonder een synaps. De synaptische spleet ‘lekt’ chemische stoffen tijdens normale neurotransmissie, waardoor ze terechtkomen bij nabijgelegen receptoren.
5
Q
excitation-secretion coupling
A
Het proces waarbij een elektrische impuls wordt omgezet in een chemisch signaal.
6
Q
Vier belangrijke signaal transductie cascades
A
- G-protein linked system
- Ion-channel-linked system
- Hormone linked systeme
- Neuortrophin-linked system
7
Q
Kinases
A
een groep enzyme (derde messenger) die een fosfaatgroep kan toevoegen aan een ander eiwit/molecuul (vierde messenger), waardoor deze geactiveerd wordt.
8
Q
Phosphatases
A
een enzym dat een fosfaatgroep afbreekt van een molecuul (tegenhanger van kinase, die juist de fosfaatgroep toevoegt).
9
Q
CREB
A
Dit is een transcriptie factor die gene expression kan triggeren. CREB bindt aan het regulatory deel van een early gene. Dit Als een transcriptie factor bindt aan de regulaty regio, wordt RNA polymerase geactiveerd en kan het DNA gekopieerd worden.
10
Q
Uitzetten van genen:
A
Methylation
DNA methyl transfermase (DNMT)
11
Q
Aanzetten van genen:
A
Demethylation
acetylation
12
Q
Vesculaire transporters en hun ligands
A
VMAT2: Het is een transporter voor serotonine (SERT), noradrenaline (NET) en dopamine (DAT).
VAChT: transporter voor acetylcholine
VIAAT: transporter voor GABA
VGluT: transporter voor Glutamaat
13
Q
synaptische heropname transporters
A
- Serotonine (SERT)
- Noradrenaline (NET)
- Dopamine (DAT
14
Q
allosterische bindingsplaats
A
een plek op een transporter waarop specifieke andere moleculen en ionen (liganden) een chemische verbnding kunnen vormen. Dit houdt in dat een psychofarmaca (bijv. antidepressiva) zich kan binden aan een transporter om het transport te beïnvloeden, zonder dat het zelf de neuron in vervoerd wordt.
15
Q
constitutive activity
A
De afwezigheid van een agonist betekent niet perse dat er niks gebeurt. In de afwezigheid van een agonist kan er nog steeds signaal-transductie plaatsvinden, alleen in een veel lager tempo.
16
Q
Agonisten
A
stimuleren receptoren, kan de activiteit van een receptor verhogen (positief effect) of verlagen (negatief effect).
17
Q
Antagonist
A
een antagonist blokkeert de activatie door agonisten op een receptor, het zorg ervoor dat er geen veranderende activatie komt. Het is niet het tegenovergestelde van een agonist.
18
Q
Partiële agonisten
A
binden en activeren ook , maar hebben slechts een gedeeltelijk effect op de receptor vergeleken met een volle agonist.
19
Q
Omgekeerde (inverse) agonisten:
A
heeft een tegengestelde werking op de activiteit van de receptoren (tegenovergestelde effect van een agonist)
20
Q
Directe agonist
A
medicatie bindt direct aan de NT site en geeft hetzelfde signaal transductie effect als folle agonisten. Bijvoorbeeld LSD is een serotonine agonist.
21
Q
Indirecte agonist
A
door de concentratie van neurotransmitters (agonisten) te verhogen. Bijvoorbeeld nicotine verhoogd als acetylcholineagonist de concentraties van dopamine en noradrenaline.
22
Q
Onomkeerbare enzym inhibeerders
A
ze maken het enzym permanent onbruikbaar.
23
Q
Omkeerbare enzym inhibeerders
A
ze kunnen er opnieuw substraten aan hechten, maar dat hangt af van de sterkte van de affiniteit met het enzym. Hoe sterker de affiniteit van de inhibitor, hoe moeilijker hij eraf te krijgen is. Hoe sterker de affiniteit van het substraat, hoe beter hij eventuele inhibitors van het enzym kan verwijderen.
24
Q
3 enzymen die doel zijn van psychotropische drugs
A
- monoamine oxidase (MAO)
- acetylcholinesterase
- glycogeen syntase kinase (GSK).
25
Cytochrome P450
Farmacokinetische acties worden gemedieerd via de hepatische en gut drugmetaboliserend systeem (het cytochroom P450 CYP enzymsysteem)
cytochrome P450 (CYP450) kan zowel lichaamseigen als lichaamsvreemde stoffen oxideren zodat je lichaam er iets mee kan.
26
Ligand gated ionkanalen
Deze ionkanalen gaan pas open wanneer er een ligand aan de receptor bindt, waarna er ionen vrij kunnen instromen. Wanneer er genoeg ionen zijn binnengekomen, sluit het kanaal weer en wordt deze tijdelijk ongevoelig voor de ligand.
27
Voltage sensitive ionkanalen
Deze kanalen gaan open of dicht in reactie op een verandering in membraanspanning, zoals bij een actiepotentiaal.
28
Effect van agonist, antagonist, partial agonist en inverse agonist bij ionkanalen
- Agonist: maximale opening van het ionkanaal
- Partiële agonist: meer open dan in ruststand, minder open dan een agonist (ook hier is er sprake van een stabilisator)
- Antagonist: brengt kanaal terug naar ruststand (geen agonist-actie mogelijk)
- Inverse agonist: sluit het kanaal en stabiliseert/inactiveert het dan.
29
Effect van PAM en NAM op ionkanalen
Positieve allosterische modulators (PAM’s):
versterkt het effect van een agonist (een voorbeeld is benzodiazepine die het inhiberende effect van GABA versterkt: hierdoor kunnen er meer negatieve ionen naar binnen waardoor de kans op een actiepotentiaal kleiner wordt).
Negatieve allosterische modulators (NAM’s):
verzwakt het effect van een agonist.
30
VSSC
spanningsafhankelijke natriumkanalen. Dit is een kanaal dat op basis van veranderingen in de membraanspanning natrium binnenlaat.
31
VSCC
spanningsafhankelijke calciumkanalen. Dit is een kanaal die in structuur hetzelfde is als een VSSC maar dan voor calcium.
32
Actiepotentiaal
Een actiepotentiaal begint doordat voltage-gated natriumkanalen open gaan, natrium de neuron binnenkomt en het negatief geladen milieu positiever geladen maakt. Dit zorgt ervoor dat ook de voltage-gated calciumkanalen open gaan en calcium de cel binnen kan komen. Als de actiepotentiaal klaar is, wordt natrium de cel weer uitgepompt terwijl de kalciumkanalen open gaan.
33
VSCC bij actiepotentiaal
Wanneer het actiepotentiaal aan het einde van de axon is gekomen zorgt de actiepotentiaal ervoor dat de calciumkanalen (VSCC's) opengaan. De binnenstroom van calcium zorgt ervoor dat de synaptische blaasjes samensmelten met het membraan en neurotransmitters loslaten in de synaptische spleet.
34
Absorptie
Dit zegt iets over hoe de drug in het bloed terecht komt. Dit hangt af van twee dingen: de manier van toediening en de eigenschappen van de drug.
35
Distributie
is de verdeling van de drugs in het lichaam. Dit is een wederkerig proces waarbij sommige moleculen worden opgenomen in weefsels en sommige moleculen weer aan de bloedcirculatie worden afgegeven.
36
Metabolisme
is het proces waarin stofjes chemische veranderingen ondergaan. Dit wordt ook wel biotransformatie genoemd. Xenobiotisch metabolisme is hoe je lichaam lichaamsvreemde stoffen verandert/verwerkt zodat je lichaam er iets mee kan.
37
Excretie
is de uitscheiding van een drug uit je lichaam (ofwel in onveranderde vorm, ofwel na verandering in een metaboliet). Dit kan via je urine, de ontlasting, de adem (denk aan een alcoholdamp), zweet, moedermelk, speeksel, tranen of zelfs door het op te slaan in haar.
38
Bioavailability
Het is de hoeveelheid effectieve stof die de grote bloedsomloop bereikt en dus zijn werk kan doen in weefsels.
39
Passive diffusion
als er aan de ene kant van het membraan een hogere concentratie is dan aan de andere kant, gaat het automatisch door de wand om het in balans te brengen. Stoffen gaan automatisch van een omgeving met hoge concentratie naar een omgeving met lage concentratie.
40
Carrier-mediated transport
Dit proces bevat proteïnen die drugs moleculen vangen en langs het membraan transporteren. Ze maken gebruik van een natuurlijk “pomp-mechanisme”. Deze methode kost energie en is dus begrensd.
41
Primaire neurotransmitters betrokken bij depressie
- Serotonine (5HT), betrokken bij negatief affect
- Noradrenaline (NE), betrokken bij zowel negatief affect als positief affect
- Dopamine (DA), betrokken bij positief affect
42
Werking SSRI (5 stappen)
Stap 1: Door een deficiëntie in serotonine is er een upregulation van serotoninereceptoren (zowel presynaptische autoreceptoren als postsynaptische receptoren).
Stap 2: De SSRI's blokkeren de heropnametransporter waardoor vrijwel direct een toename van serotonine plaatsvindt aan de dendrietenkant (buiten de cel). De combinatie van toegenomen serotonine en een verhoogd aantal autoreceptoren zorgt voor bijwerkingen.
Stap 3: Hogere serotonineniveau's zorgen voor een downregulation van de autoreceptoren voor serotonine.
Stap 4: Door de downregulatie van autoreceptoren wordt de cel minder geinhibeerd en kan er meer serotonine worden afgescheiden aan de axonzijde van de cel, waardoor de antidepressive effecten optreden.
Stap 5: Door een verhoogd serotonineniveau aan de axonzijde vindt downregulation
43
Effectiviteit van antidepressiva
- Ongeveer één derde van de patiënten heeft een respons binnen acht weken na aanvang van de eerste medicamenteuze behandeling
- Twee derde bereikt volledige remissie van symptomen na een jaar behandelen met vier verschillende soorten antidepressiva.
- Bij geen volledige remissie zijn de overgebleven symptomen vaak slapeloosheid, vermoeidheid, pijnklachten, concentratieklachten, pijnklachten, gebrek aan interesse.
44
Niet-medicamenteuze therapieën voor depressie
- Electroconvulsie therapie (ECT)
- Transcraniële Magnetische stimulatie (TMS)
- Diepe hersenstimulatie (DBS)
- Psychotherapie
45
Overlap angst en depressie
De symptomen van een angststoornis overlappen voor een groot deel met de symptomen van een depressie, vooral als het gaat om de lichamelijke symptomen, zoals slaap, concentratie, en psychomotoriek en arousal. Twee kernsymptomen van angststoornissen zijn angst en zorgen.
46
Amygdala en CSTC loop
Zorgen worden gereguleerd door de CSTC-loops in de dorsolaterale prefrontale cortex (DLPFC), de thalamus en het striatum cortex.
Angst heeft te maken met een overactieve amygdala.
47
Rol van GABA bij angst
GABA is één van de belangrijkste neurotransmitters die betrokken is bij angst en wordt beïnvloed door angstremmende medicatie. GABA is een inhiberende neurotransmitter, het reduceert dus activiteit in onder andere de amygdala en de CSTC-loops.
48
GABA receptor, vesicle transporter, vernietiging
GABA is de belangrijkste inhiberende neurotransmitters in het brein: het kan activiteit in neuronen verminderen door de kans op een actiepotentiaal te verkleinen. Het aminozuur glutamaat word door het enzym glutamic acid decarboxylase (GAD) omgezet in de neurotransmitter GABA. Vervolgens wordt de GABA door de vesiculaire transporter (VIAAT) opgeslagen in blaasjes tot het bij cel activering wordt afgegeven in de synaptische spleet. Na zijn werk te hebben gedaan, wordt GABA heropgenomen door de GABA transporter (GAT), om vervolgens weer te worden opgeslagen door VIAAT of te worden afgebroken door het enzym GABA transaminase (GABA-T).
49
GABA-A en subunits
De GABA-A receptor bestaat uit vijf subunits die allemaal hun eigen karakteristieken hebben; er bestaan dus allerlei types GABA-A receptoren die allemaal bestaan uit een andere combinatie van deze subunits (α(1-6), β(1-3), γ(1-3) or δεπθ). GABA-A receptoren die een α1-subunit hebben, zijn betrokken bij slaap; GABA-A receptoren die een α2/3 subunit hebben zijn betrokken bij angst. Zo heeft iedere receptor een eigen functie en reageert iedere receptor weer anders op de werking van benzodiazepine.
50
Benzodiazepine als PAM
Positive Allosteric Modulator (PAM) van GABA: wanneer GABA en benzodiazepine tegelijkertijd binden aan een receptor, wordt de werking van GABA versterkt.
51
Flumazenil als antagonist
Flumazenil is een kortwerkend intraveneus toegediend middel dat de werking van benzodiazepine ongedaan kan maken. Gaat competitie met benzodiazepine aan.
52
Alpha 2 delta ligands bij angst
Voltage sensitieve calcium kanalen (VSCC's) zijn besproken in het eerste college. Deze kanalen geven prikkelende neurotransmitters af (zoals glutamaat) in reactie op overmatige activiteit van de amygdala (wat angst veroorzaakt) en de CSTC (wat zorgen maken veroorzaakt).
53
SSRI als angstmedicatie
Serotonine (5HT) is een crusiale neurotransmitter die zowel de amygdala als alle elementen van CSTC-circuits innerveert en reguleert daarmee dus zowel angst als zorgen.
54
Buspirone
Buspirone (een serotonine 1a partiële agonist) werkt op zowel pre- als postsynaptische neuronen en resulteert in een vergrootte serotonine activiteit in connecties naar de amygdala en de CSTC. Het wordt gezien als algemeen angstdempend medicijn, maar niet werkend voor specifieke angststoornissen.
55
Genetische variant van COMT bij angst en schizofrenie
Er bestaan genetische verschillen in het type enzym COMT, die via de beschikbaarheid van dopamine in de PFC het risico voor zorgen maken en angststoornissen onder stress kan vergroten: born worried.
- Met-variant: lagere COMT activiteit, hogere dopamineniveau's, efficiëntere informatieverwerking in DLPF → Lager risico voor schizofrenie, maar hoog risico op symptomen van angst en zorgen ("worriers")
- Val-variant: hogere COMT activiteit, lagere dopamineniveau's → hoger risico voor schizofrenie maar minder angstig en bezorgd onder stress ("warriors").
56
Positieve symptomen schizofrenie
Positieve symptomen: hallucinaties, wanen, onlogische communicatie, gedesorganiseerd gedrag, katatonie en agitatie. Deze symptomen kunnen ook voorkomen in bipolaire stoornis, schizoaffectieve stoornis, een psychotische depressie, dementie enz.
57
Negatieve symptomen schizofrenie
Negatieve symptomen: dit gaat om een afwezigheid van dingen die er wel zouden moeten zijn:
Alogie (verminderde verbale communicatie)
Affectieve vervlakking (verminderde emotionele expressie)
Gebrek aan sociale toenadering (dit kan een probleem zijn omdat door sociale isolatie het ook minder mensen opvalt dat de symptomen erger worden waardoor iemand minder snel hulp krijgt)
Anhedonie (verminderd plezier)
Avolition (verminderd verlangen, motivatie, volharding en doelgericht gedrag)
58
Locatie positieve en negatieve symptomen
Positieve symptomen in het centrum van je hersenen gelokaliseerd zijn (limbisch systeem) en negatieve, cognitieve en emotionele symptomen in de cortex van je brein (met name de prefrontale cortex)
59
5 dopamine paden schizofrenie
1. Mesolimbische pad (van de hersenstam naar het limbisch systeem):
2. Mesocorticale pad (van de hersenstam naar de prefrontale cortex)
3. Nigrostriatale pad (van de substantia nigra naar de basale ganglia en/of het striatum)
4. Tuberoinfundibulaire pad (van de hypothalamus naar de hypofyse)
5. Thalamuspad.
60
Heropname dopamine
Het wordt heropgenomen door DAT (en NET) en heropgenomen in blaasjes door VMAT2.
61
Afbraak dopamine
Het wordt afgebroken door MAO-A/B (binnen en buiten de neuron) en COMT (buiten de neuron)
62
D2 receptor dopamine
De D2-receptor kan fungeren als autoreceptor op de axonterminal (minder kans op dopamine-afgifte) en op de somatodendriet (minder kans op een actiepotentiaal en dus ook op dopamine-afgifte) of als normale receptor (waarbij het activerend kan werken).
63
NMDA-receptor
Een belangrijke receptor voor glutamaat is de NMDA-receptor. Een NMDA-receptoren is een ligand-gecontroleerd ionkanaal, maar een speciale, waarbij drie dingen moeten gebeuren voordat het kanaal opent:
- Glutamaat moet aan de receptor binden
- Glycine (of D-serine) moet aan de receptor binden
- Bovenstaande dingen moeten de cel depolariseren zodat magnesium van de receptor afgaat (die de werking van NMDA receptoren in ruststand blokkeert) en natrium/calium de cel binnen kan komen.
64
NMDA-receptor hypothese
In mensen met psychoses de GABA interneuron door een genetisch defect een bepaald calciumeiwit (parvalbumine) bevat, waardoor de NMDA receptor in de prefrontale cortex minder goed werkt (hypoactief is). Hierdoor kan glutamaat minder goed binden aan de GABA interneuron waardoor er minder GABA wordt afgegeven en de laatste glutamaatcel overmatig veel glutamaat afgeeft in de hersenstam.
65
neurodevelopmental hypothesis’ of schizophrenia
Excessieve stroomopwaartse glutamaat-output van ofwel de prefrontale cortex, ofwel de hippocampus kan bijdragen aan stroomafwaartse DA-hyperactiviteit en positieve schizofrenie symptomen.
Als NMDA-receptoren hypoactief zijn, dan raakt het mesocarticale DA pad ook hypoactief en dat kan de cognitieve, negatieve en affectieve symptomen verklaren.
Wanneer NMDA-receptoren in de corticale hersenstam glutamaatprojecties hypoactief zijn, dan zal er verderop geen inhibitie van DA plaatsvinden in het mesolimbisch systeem. Dit leidt tot hyperactiviteit in dat gebied.
66
epigenetics in schizophrenia
Door abnormaal genetisch programmeren tijdens kritieke neurale ontwikkelingsperioden kan het gebeuren dat de verkeerde neuronen worden geselecteerd om te overleven, neuronen verkeerd migreren, neuronen de verkeerde doelen innerveren en myelinisatie van neuronen te weinig of verkeerd gebeurt. -> hierdoor kunnen afwijkende synapsen worden gevormd.
67
Werking klassieke antipsychotica
Ze blokkeren de D2-receptor overal in het brein. In het mesolimbische pad zorgt dit dus voor minder dopamine en dus een afname van positieve symptomen. Zorgt voor veel bijwerkingen
68
EPS door antipsychotica
Het nigrostratiale pad: door blokkering van D2-receptoren wordt acetylcholine niet meer geremd in het striatum, waardoor Parkinsonachtige klachten kunnen ontstaan. EPS is gerelateerd aan een tekort aan DA en een overschot aan acetylcholine. (normaal gesproken onderdrukt DA de acetylcholine activiteit).
69
Cholinerge en histaminerge bijwerkingen antipsychotica
Blokkering van muscarinerge (M1) cholinerge receptoren: droge mond, wazig zien, obstipatie, moeite met plassen en cognitieve dysfunctie.
Blokkering van histamine-1 (H1) receptoren: gewichtstoename en sufheid
Blokkering van α1 adrenerge receptoren: lage bloeddruk, duizeligheid en sufheid.
70
Verschillende atypische antipsychotica
- Dopamine Partiële antagonist (DPA)
- 5HT2a antagonist
- 5HT1a partiële agonist
71
Relatie dopamine en serotonine
5HT2a in het striatum zorgt normaal gesproken voor een rem op dopamine afgifte
5HT2a antagonist stimuleert dopamine, knipt de remkabel door. Gunstig voor zowel positieve als negatieve symptomen
Normaal is 5HT1a autoreceptor een gaspedaal voor dopamine. Daar wil je een beetje tussenin gaat zitten, daarom partial agonist.
72
Dopamine Partiële antagonist
Een voorbeeld hiervan is aripiprazol. Deze medicijnen stabiliseren de DA-neurotransmissie in een staat tussen stil antagonisme en volle stimulatie/agonisme in. Ze verlagen de overmatige dopamine afgifte in het mesolimbisch systeem zodanig dat er geen positieve symptomen meer optreden, maar niet zo erg dat er geen plezier of beloning meer wordt ervaren. Ook verhogen ze de gebrekkige dopamine-afgifte in het mesocorticale pad zodanig dat er geen negatieve symptomen meer optreden.
73
antipsychotica en risico op diabetes en hartziekten
Blokkering van de 5HT2C-5HT-receptor en de H1-histaminereceptor kan leiden tot gewichtstoename. Dat heeft deels te maken met verhoogde eetlust die dit veroorzaakt. Sommige antipsychotica kunnen ook zonder gewichtstoename leiden tot veranderingen in insuline en cholesterol, wat kan leiden tot cardiovasculaire ziekten en diabetes. Bij het voorschrijven wordt er met de volgende dingen rekening gehouden: gewicht, cholesterol, glucose, bloeddruk.
74
CYP450 enzymen en verschillen in sensitiviteit medicatie
CYP450 zijn enzymen die belangrijk zijn voor het aanpassen en omvormen van stoffen zodat ze uitgescheiden kunnen worden. Je CYP2D6 kan wel of niet actief zijn. Bij een actieve vorm wordt een medicijn sneller afgebroken.
75
Nociceptieve pijn
pijn die ontstaat door de activering van nociceptoren (in je huid en organen).
Het nociceptieve pijnpad is het pad dat loopt van receptoren die schadelijke signalen opvangen tot de cortex waar de pijn subjectief wordt ervaren. Dit gebeurt in stapjes:
- transductie
- conductie
- transmissie
- perceptie
- modulatie
76
Acetaminophen
dit is de werkzame stof van paracetamol.
77
Non Steroid Anti Inflammatory Drugs (NSAID):
dit zijn medicijnen die dus niet steroïde van aard zijn en dus ontstekingsremmend werken (in tegenstelling tot corticosteroïden die juist ontsteking bevorderen).
78
Acetosal
is de werkzame stof van ibuprofen en aspirine.
79
Lidocaine
is een middel dat gebruikt wordt voor lokale verdoving of pijnstilling. Het bemoeilijkt het doorgeven van perifere actiepotentialen door pijnreceptoren, door de lokale VSSC's te blokkeren (waardoor vervolgens ook de VSCC's inactief kunnen worden). Dit vermindert de pijn, maar het zorgt er ook voor dat het normale druksignaal niet wordt doorgegeven en je dus geen gevoel hebt in het gebied dat wordt verdoofd. Dat is alleen op de korte termijn nuttig.
80
Opioïden
stofjes die voortkomen uit het bewerken van het sap uit papaverbollen. Bekende opiaten zijn o.a. morfine, heroïne en opium. Al deze stoffen hebben een pijnstillend effect doordat ze binden op opioïde G- protein coupled receptoren (o.a. μ, κ, en δ) die zorgen voor meer GABA neurotransmissie (en dus meer inhibitie van pijnsignalen). Een antagonist hiervan is naloxon, wat je geeft als iemand een overdosis morfine
81
VSCCs and VSSCs in nociception
Chronische pijn ontstaat dus doordat er een onomkeerbaar sensitizatieproces in de hersenen heeft plaatsgevonden doordat abnormale neuronale activiteit voor progressieve moleculaire veranderingen heeft gezorgd. Op het spinale of segmentale niveau (ruggenmerg) heeft dit te maken met de verschillende neurotransmitters die presynaptische depolarisatie en activering van VSCC's vereisen (aangestuurd door glutamaat). Op suprasegmentaal niveau (thalamus/cortex) heeft het te maken met glutamaat via VSSC's.
82
VSCC ligands gabapentin and pregabalin in analgesia
Het blokkeren van VSCCs met de α2δ-liganden gabapentine of pregabaline inhibeert afgifte van verschillende neurotransmitters in de dorsale hoorn/thalamus/cortex en blijkt een effectieve behandeling voor diverse stoornissen die neuropathische pijn veroorzaken.
83
Neuropathische pijn
Neuropathische pijn is pijn die ontstaat door schade aan of disfunctie van een onderdeel van het perifere of centrale zenuwstelsel. Neuronale schade kan via verschillende mechanismen zorgen voor perifere sensitizatie, waardoor een stoornis optreedt in de geleiding van signalen, waarbij spontane pijnprikkels kunnen ontstaan
84
Segmentale centrale sensitizatie
Activiteit-afhankelijke plasticiteit in de dorsale hoorn: bij constante activiteit in de dorsale hoorn zorgt dit proces (via fosforylatie van membraanreceptoren en kanalen in de dorsale hoorn) voor twee kenmerken van neuropathische/chronische pijn:
- Hyperalgesie is een overdreven pijnreactie op normaal pijnlijke stimuli.
- Allodynie is een pijn reactie op normaal niet-pijnlijke stimuli.
85
supra segmentale centrale sensitizatie
Er vinden plastische veranderingen plaats in de thalamus en de cortex van het nociceptieve pijnpad in reactie op perifere oorzaken of zonder trigger.
In het eerste geval is het een soort leerervaring: de pijn onthouden, het proces laten doorgaan en sterker maken. In het tweede geval kan pijn ontstaan zelf in afwezigheid van triggerende gebeurtenissen, zoals bij fibromyalgie, pijn bij depressie en somatische syndromen.
86
centrale sensitisatie
In een toestand van centrale sensitisatie is er excessieve en onnodige aanhoudende nociceptieve activiteit, wat neuropathische pijn veroorzaakt.
87
Behandeling fibromyalgie
Fibromyalgie wordt behandeld met medicijnen die symptomen verminderen (een genezend middel bestaat nog niet), zoals alfa 2 delta liganten, SNRI's, NRI's, NDRI's.
Alfa 2 delta liganten (zoals gabapentine en pregabaline) binden selectief aan open voltage sensitieve calcium kanalen (VSCC's): hierdoor wordt alleen geïnhibeerd als er activiteit plaatsvindt. Ze werden in eerste instantie gebruikt als anti-epileptica.
88
Pathofysiologie van Alzheimer
Vorming van plaques en tangles
De amyloïde hypothese stelt dat door een mutatie in het knipenzym of in genen die coderen voor APP, een schadelijk knipproduct kan ontstaan: Amyloïde β. Dit eiwit heeft de eigenschap zich samen te klonteren tot grote eiwit-plaques in de hersenen. Dit triggert een immuunrespons die met ontstekingen tevergeefs probeert de plaques weg te krijgen. In dit proces sterven hersencellen en er vindt dus breinatrofie plaats omdat de ontstekingen door blijven gaan omdat de plaques niet verdwijnen.
Naast de plaquevorming, wat het kernaspect is van Alzheimer, vindt er ook nog vorming van neurofibrillary tangles plaats. Dit zijn ophopingen van het tau eiwit.
89
Drie fases van Alzheimer
- Eerste stadium: preklinisch en stil, onderliggend wel beginnende neurodegeneratie en plaquevorming. Klinische veranderingen zijn niet te onderscheiden, maar je kunt amyloïde beta wel in het CSF meten.
- Tweede stadium: Mild Cognitive Impairment (MCI) verschijnt met milde cognitieve symptomen die nog niet het dagelijks functioneren belemmeren. Uiteindelijk krijgt zo'n 80% van deze patiënten de diagnose dementie. Biomarkers in het CSF kan voorspellen wie dementie ontwikkelt: 80% van de mensen met biomarkers ontwikkelt binnen drie jaar dementie.
- Derde stadium: dementie. Patiënten ontwikkelen cognitieve en gedragsproblemen die het dagelijks functioneren belemmeren.
90
Acetyocholineremmers bij Alzheimer:
Tekort aan acetylcholine zorgt voor sterfte van cellen in de hippocampus en geheugenklachten. Cholinesterase-remmers (ACh-I) vangen het tekort op door heropname of afbraak van acetylcholine te remmen. De plaquevorming van amyloide β gaat gewoon door maar de medicijnen helpen de cellen in de hippocampus zich wat beter te verweren waardoor symptomen tijdelijk kunnen worden onderdrukt/verminderd. Dit kan niet samengaan met anticholinerge medicatie die soms voor andere aandoeningen wordt voorgeschreven, zoals TCA of medicatie tegen incontinentie.
91
Memantine bij Alzheimer
De hypothese van Alzheimer is dat er teveel glutamaatactiviteit op NMDA receptoren in rust plaatsvindt (mogelijk in reactie op de amyloïde plaques en neurofibrillaire tangles) waardoor de cel signalen niet meer oppikt door de hoeveelheid ruis van activiteit in rust (het verschil tussen ruis en signaal is dan te klein). Hierdoor wordt de cel niet genoeg geactiveerd en sterft hij af.
Memantine is een NMDA antagonist die abnormale activatie van glutamaat neurotransmissie remt. Bij volledige blokkering van de NMDA receptor ontstaan hallucinaties en een beeld dat lijkt op schizofrenie. Maar memantine heeft een lage affiniteit op voltage-afhankelijke NMDA receptoren, waardoor je alleen de pathologische verhoogde tonische glutamaatactiviteit op deze receptor remt.
92
Farmacokinetiek
- Absorptie: effect hiervan is in het algemeen klein. Verminderde mobiliteit van de slokdarm kan tot irritatie of zelfs perforatie van de slokdarm leiden.
- Verdeling: het percentage vetweefsel neemt toe in verhouding tot de totale hoeveelheid lichaamsvocht. Dit heeft invloed op de distributie en eliminatie van medicijnen in het lichaam.
- Eiwitbinding: het plasma-albuminegehalte is over het algemeen niet verlaagd (hooguit bij interactie van medicijnen).
- Eliminatie door de lever: het volume van de lever neemt af en dus ook het first pass effect. Hierdoor zijn lagere doses nodig.
- Eliminatie door de nier: nierfunctie neemt af. In een derde van de oudere is compensatie door overgebleven gezond nierweefsel voldoende. Bij de andere twee derde niet, met een daling van de bloedvoorziening van de nier, beperking van het maximale tubulaire transport, vermindering van het urine concentrerend vermogen en vermindering van herstellend vermogen van zuur-base evenwicht als gevolg.
93
Farmacodynamiek
De interactie van receptoren en werkzame stoffen kan op elk onderdeel in de kettingreactie veranderen. Dit is vooral gewijzigd bij middelen met aangrijpingspunt op het centrale zenuwstelsel en het cardiovasculaire systeem.
- Evenwicht en risico van vallen: evenwicht wordt gereguleerd door een complex mechanisme. Sederende of spierverzwakkende middelen verhogen de kans op instabiliteit en vallen. Polyfarmacie verhoogt de kans.
- Cardiovasculair reactievermogen: Een grotere, langdurige daling van de bloeddruk kan optreden door onvoldoende respons van het hart op vasodilatatie, door verminderde baroreceptorfunctie of door vulling van het vaatstelsel door geringe vochtinname.
- Thermoregulatie: de normale reactie op afkoeling is verminderd en er is verminderde thermogenese door rillen, omdat de spiermassa is verminderd. Een groot risico treedt op bij middelen die aangrijpen op het centrale zenuwstelsel.
- Cerebrale functies: een vermindering van cerebrale functies treedt vooral op door het verlies van neuronen en receptoren met name op het gebied van cholinerge transmissie. Hierdoor kan sneller een delier ontstaan. Ook middelen die aangrijpen op het centraal zenuwstelsel kunnen oriëntatie of geheugenproblemen verergeren.
94
Het twee-processen-model van slaap
- Het homeostatische proces beschrijft dat hoe langer je wakker blijft, hoe slaperiger je wordt. Dit heeft alles te maken met de langzame toename van adenosine. Wanneer
- Het circadiane proces beschrijft de schommelingen van alertheid gedurende een dag. In de suprachiasmatische nucleus (in de hypothalamus) is de interne klok gesitueerd.
95
Slaap/waak-switch op hypothalamus
- De uitknop (slaappromoter) is gelegen in de ventrolaterale preoptische (VLPO) nucleus van de hypothalamus. GABA uit dit gebied promoot slapen.
- De aanknop (waakpromoter) in de tuberomammilaire nucleus (TMN) van de hypothalamus. Histamine uit dit gebied promoot waken.
96
Orexine
Hypocretine/orexine is een neurotransmitter die de slaap/waak-switch stabiliseert en er als het ware als een gewicht op de actieve (slaap of waak) kant van de wip gaat zitten, waardoor je niet plotseling wisselt van slaap naar waak.
97
Benzodiazepine bij slaap en de 5 effecten
Benzodiazepinen zorgen dat GABA makkelijker kan binden en dat de opening van het chorion kanaal vaker open is, zodat er vaker een stof doorheen kan.
Benzodiazepines: stimuleren de effecten van GABA. Ze hebben verschillende effecten:
• Rustgevend/Slaapinducerend: het verbetert het in slaapvallen, de continuïteit van de slaap en de duur van slaap. Wel lijkt het te resulteren in meer lichte (fase 2) slaap en minder diepe slaap en REMslaap.
• Angstverlichtend
• Anti-epileptisch
• Spier ontspannend
• Amnestisch (vooral anterograde amnesie).
98
Bijwerkingen benzodiazepines
anterograde amnesia, ataxia
het heeft een zogenaamd hangover effect waardoor mensen de volgende dag ook nog suf zijn en dus minder alert in bijvoorbeeld het verkeer of op hun werk.
99
sedative effect van antihistamines
H1-antagonisten: antihistaminen hebben ook een anticholinerge werking. Antidepressieve blokkeren ook de H1 receptor maar ook de 5HT2 receptor en acetylcholinereceptoren. Doxepine heeft hele hoge affiniteit voor de H1 receptor dus met lagere dosering wordt het een selectieve antagonist.
100
Farmacologische behandeling bij extreme slaperigheid overdag
- Stimulerende middelen; methylphenidate (Ritalin), dopamine/noradrenaline agonisten
- Sodium oxybate
- Antidepressiva
101
Orexine bij narcolepsie
Orexine speelt een rol in het slaap-waak ritme en zorgt ervoor dat je niet zomaar in slaap kunt vallen. Als je hier een tekort aan hebt, dan kan het overdag ineens switchen en kun je overdag in slaap vallen.
102
Effect van cafeine, methylphenidate and amphetamines bij extreme slaperigheid
Stimulantia: amfetamine is een competatieve inhibitor van DAT en VMAT. Methylfenidaat (Ritalin/Concerta) is een allosterische NET- en DAT-inhibitor waardoor het de heropname van zowel dopamine als noradrenaline blokkeert door op de allosterische site te binden.
Caffeïne: dit is een antagonist van adenosine waardoor het indirect dopamine promoot.
GHB: het verbetert slow-wave slaap. Het is alleen erg verslavend waardoor het gecontroleerd moet worden toegediend om misbruik te voorkomen.
103
Modafinil
bindt aan dopaminetransporter waardoor dopamine wordt afgegeven. Dit activeert selectief neuronen in de waakpromoter waardoor histamine en orexine worden vrijgegeven. Armodafinil heeft een langere halfwaardetijd, duurt langer voordat het piekt en zorgt voor hogere plasmaniveaus waardoor je geen tweede dosis nodig hebt overdag.
104
Hersengebieden bij ADHD
De symptomen van ADHD kun je koppelen aan hersenstructuren:
- Aandachtstekort kun je onderverdelen in:
- Problemen met selectieve aandacht. Dit wordt gereguleerd door de dorsale anterieure cingulate cortex (ACC). Wanneer er weinig aandacht is voor details werkt dit gebied minder efficiënt. Dit kun je testen met de strooptaak.
- Problemen met volgehouden aandacht en probleemoplossing worden gereguleerd door de dorsolaterale prefrontale cortex (DLPFC). Dit kun je testen met de N-back test. Bij deze test moet je bij het verschijnen van nieuwe stimuli vorige stimuli op kunnen noemen.
- Hyperactieve symptomen worden gereguleerd door de prefrontale motor cortex
- Impulsieve symptomen worden gereguleerd door de orbitofrontale cortex (OFC)
105
Neurotransmitters bij ADHD
dopamine en noradrenaline
106
Hoe leiden NA en DA tot ADHD symptomen?
Zowel noradrenaline als dopamine kunnen aan de dendriet binden en deze signaaloverdracht beïnvloeden:
- Noradrenaline versterkt het signaal door dit HCN-kanaal te sluiten
- Dopamine verzwakt het signaal juist door dit kanaal juist te openen.
In ADHD is er sprake van te weinig dopamine en noradrenaline op basisniveau, waardoor de ruis niet genoeg wordt onderdrukt en het signaal niet genoeg wordt versterkt.
107
Methylfenidaat (Ritalin/Concerta) bij ADHD
Stimulantia
een allosterische NET- en DAT-inhibitor waardoor het de heropname van zowel dopamine als noradrenaline blokkeert door op de allosterische site te binden.
108
Amfetamine (Dexamfetamine) bij ADHD
Stimulantia
een competatieve NET/DAT en VMAT-inhibitor. Het blokkeert de receptor waarop dopamine normaalgesproken bindt en wordt opgenomen in de cel en in de presynaptische vesikels waardoor de dopamine die daar opgeslagen zit, in één keer wordt vrijgelaten. Dit werkt zowel in op de tonische en fasische neurotransmissie. Langzame gecontroleerde afgifte voorkomt verslaving en gevoelens van euforie. Amfetamine komt in twee vormen (Levo (l) en Dextro (d)), die een gespiegelde molecuulstructuur hebben. Daardoor lijken ze sterk op elkaar maar werken ze niet volledig hetzelfde (de ene werkt sterker).
109
Atomoxetine (sNRI, Strattera) bij ADHD
Non-stimulantia
een selectieve noradrenaline reuptake inhibitor (SNRI) oftewel een NET-inhibitor. In de PFC bevinden zich weinig DAT transporters en wordt dopamine voornamelijk opgenomen door de NET. Doordat in de nucleus accumbens juist weinig NET zit, is de kans op verslaving bij dit middel klein.
Het heeft meerdere gunstige werkingen:
o Het herstelt de tonische dopamine/noradrenaline
o Het vermindert de fasische dopamine/noradrenaline
o Het desensitiseert postsynaptische dopamine/noradrenaline cellen.
110
α2A-agonisten bij AHDH
Non-stimulantia
α2a receptoren zitten overal in het brein maar vooral veel in de cortex en de locus cereleus. Het zijn de primaire mediatoren van de effecten van noradrenaline in de prefrontale cortex die leiden tot ADHD klachten. Op een lage dosering zorgen α2A-agonisten voor een verbetering van het cognitief functioneren. Op een hoge dosering komen er cognitieve beperkingen of sederende bijwerkingen bij door de effecten op andere α2-receptoren.
Er zijn twee middelen die in deze categorie vallen:
o Clonidine werkt op zowel α2A als op α2B en α2C receptoren. Ook werkt het op imidazolinereceptoren. Hierdoor heeft dit medicijn meer bijwerkingen, zoals sederende effecten en bloeddrukverlagende effecten. Het is dan ook niet goedgekeurd voor ADHD maar wordt off-label gebruikt
o Guanfacine: dit medicijn is 15-60 keer selectiever voor de α2A receptor dan Clonidine en bovendien 10x zwakker op de bijwerkingen en 25x meer potent in het verbeteren van PFC-functie. Alleen de gecontroleerde-afgifte versie van dit medicijn is goedgekeurd voor ADHD.
111
Impulsiviteit + hersengebied
- Impulsiviteit: het onvermogen om beloning uit te stellen en voorkeur voor onmiddellijke belang ten opzichte van meer gunstige, maar uitgestelde beloning; moeite met het inhiberen van motorische responsen. Dit wordt getriggerd door de drugs die directe beloning geven (het is lekker). Het komt uit het ventrale striatum.
112
Compulsiviteit + hersengebied
Compulsiviteit: onvermogen om gedrag aan te passen na negatieve feedback. Niet kunnen stoppen. Het wordt geproduceerd in het dorsale striatum. Het gaat om gewoonten.
113
Bottum up en top down bij verslaving
Simpel gezegd zijn impulsiviteit en compulsiviteit bottom-up driften. Verschillende gebieden in de prefrontale cortex proberen dit top-down te onderdrukken. De ventromediale prefrontale cortex (VMPFC) kan top-down voorkomen dat impulsen daadwerkelijk worden geuit in gedrag.
114
Mesolimbische dopamine circuit bij verslaving
Alle drugs werken uiteindelijk via de activatie van dopamine, via de D2receptor. Dopamine wordt aangemaakt in verschillende kernen, onder andere in de ventrale tegmentale area (VTA) in de hersenstam. Dopamine wordt onder andere afgegeven in de nucleus accumbens (het beloningscentrum van de hersenen). Het krijgen van een beloning, maar vooral ook al de anticipatie op iets belonends zorgt voor dopamineafgifte in dit beloningscentrum (via het mesolimbische beloningssysteem).
115
Varenicline
een partiële agonist met een grotere affiniteit voor de α4β2-receptor. Het stabiliseert het kanaal waardoor het minder open staat dan bij een volle agonist en ook niet desensitiseert. Hierdoor kan nicotine het mesolimbische beloningssysteem niet volledig activeren. Hierdoor wordt het belonende effect van roken weggenomen en wordt het makkelijker om te stoppen met roken.
116
Bupropion
dit is een noradrenaline dopamine heropname remmer (NDRI). Het zorgt ervoor dat de craving vermindert doordat tijdens desensitisatie van de receptoren de aanwezige dopamine in de synaptische spleet niet wordt heropgenomen in de dopamineneuron en de receptoren blijft stimuleren (het zij minder).
117
Disulfiram
remt het enzym aldehyde-dehydrogenase. Hierdoor wordt de concentratie van aceetaldehyde hoger wat een enorm katergevoel veroorzaakt (hoofdpijn, rood gelaat, misselijkheid, braken en tachycardie). Het is een tablet of pil dat binnen een dag en tot twee weken erna binnen 5-10 minuten na het innemen van alcohol dit effect geeft. Dat is een enorme negatieve bekrachtiger.
118
Naltrexone
is een opiaat antagonist, die bij een mogelijke overdosis wordt toegediend om iemand uit levensgevaar te halen.
119
Acamprosaat
vermindert craving. Hoe precies is niet bekend, maar het idee is dat het GABA stimuleert en glutamaatactiviteit vermindert (iets wat chronisch verhoogd is bij alcoholisme).
120
Placebo en nocebo bij pijn en jeuk
Bij verbale suggestie daadwerkelijk meer pijn en jeuk.
Jeuk is gevoeliger is voor verbale suggesties dan pijn.
Placebo zorgt werkelijk voor een afname van jeuk/pijn, maar die afname is niet significant in vergelijking met de controlepersonen.
121
Rol van verwachting, geheugen en motivatie bij placebo
Verwachtingen worden beïnvloed door geheugen en motivatie. Het effect van verwachtingen kan ook gemoduleerd worden door veranderingen in andere cognitieve processen, zoals een afname in self-defeating gedachten. Hoop (een verlangen en verwachting dat de toekomst beter zal zijn dan het heden) bleek het primaire mechanisme te zijn in de werking van psychotherapie bij een herstel proces.
122
CCK and its antagonist in anxiety induced hyperalgesia
Een CKK antagonist bleek de hyperalgesie te blokkeren maar niet de HPA-as activiteit. Blijkbaar is CKK dus ook betrokken bij hyperalgesie maar dan niet via het angst-component.
123
Dopamine en opioïden bij placebo
Placebo heeft te maken met het onderdrukken van angst of het activeren van beloning. Hierbij zijn opioïde en dopamine systemen betrokken, alsmede de ACC, OFC, amygdala en hippocampus.
124
Sociaal leren bij placebo
Sociaal leren: empathie (dat je geliefde je hand vasthoudt bij een enge, pijnlijke procedure) zorgt voor een placebo analgesie-effect, door een gevoel van veiligheid.
125
Prefrontale cortex bij placebo
Placebo werkt niet bij niet aangeboren hersenletsel en Alzheimer door schade aan de prefrontale cortex (DLPFC/OFC en ACC) waardoor verwachtingsgerelateerde mechanismen niet meer werken.
126
MAO
Inactiveren van serotonine, adrenaline en dopamine
127
COMT
Afbraak van catecholamines, zoals dopamine, noradrenaline en adrenaline
128
Metabolisme kan op drie manieren
Oxidatie: zuurstofgroep aan de drug gebonden
Reductie: er wordt iets vanaf gehaald
Hydrolise: waterstofgroep aan de drug gebonden
129
Onderverdeling prefrontale cortex (4)
- Dorsolaterale
- Orbitofrontale
- Anteriore Cingulate Cortex
- Ventromediale
Prefrontale cortex is belangrijkste herstenstructuur bij depressie
130
Dorsolaterale PFC
executief functioneren, probleemoplossing, analysering van problemen
131
Orbitofrontale cortex
Impulsregulatie, compulsies en drives
132
Anteriore cingulate cortex
Selectieve aandacht en emotieregulatie
133
Ventromediale PFC
emotionele verwerking
134
Veel voorgeschreven SSRI's
Citalpram, fluoxetine, sertraline
135
Andere voorgeschreven antidepressiva
Mitrazapine (werkt ook op angst en heeft eetlustverhogend effect)
Agomelatine (ook voorgeschreven bij slaapstoornissen)
136
Meest voorgeschreven moodstabilizers
Lithium, anti-epileptica, atypische antipsychotica
137
Hersengebied van selectieve aandacht (ADHD)
Dorsale anterieure cingulate cortex (ACC)
meetbaar met strooptest
138
Hersengebied van volgehouden aandacht (ADHD)
Dorsale prefrontale cortex (DLPFC)
meetbaar met n-backtaak
139
Hersengebied hyperactieve symptomen (ADHD)
Prefrontale motor cortex
140
Hersengebied impulsieve symptomen (ADHD)
Orbitofrontale cortex
