Uitwerking leerdoelen Flashcards
6 belangrijkste neurotransmitters
- Glutamaat
- GABA
- Dopamine
- Serotonine
- Norepinefrine/noradrenaline (NE)
- Acetylcholine
Klassieke neurotransmissie
Start met elektrische impulsen binnen een neuron van de ene kant van de cel naar de andere kant. Dan worden elektrische impulsen omgezet in een chemische stof die kan binden aan de receptor van een andere neuron. De overdracht tussen neuronen is dus chemisch.
Retrograde neurotransmissie
chemische stoffen worden teruggestuurd van de (oorspronkelijke) postsynaptische neuron naar de (oorspronkelijk) presynaptische neuron)
Volume neurotransmissie
Neurotransmissie zonder een synaps. De synaptische spleet ‘lekt’ chemische stoffen tijdens normale neurotransmissie, waardoor ze terechtkomen bij nabijgelegen receptoren.
excitation-secretion coupling
Het proces waarbij een elektrische impuls wordt omgezet in een chemisch signaal.
Vier belangrijke signaal transductie cascades
- G-protein linked system
- Ion-channel-linked system
- Hormone linked systeme
- Neuortrophin-linked system
Kinases
een groep enzyme (derde messenger) die een fosfaatgroep kan toevoegen aan een ander eiwit/molecuul (vierde messenger), waardoor deze geactiveerd wordt.
Phosphatases
een enzym dat een fosfaatgroep afbreekt van een molecuul (tegenhanger van kinase, die juist de fosfaatgroep toevoegt).
CREB
Dit is een transcriptie factor die gene expression kan triggeren. CREB bindt aan het regulatory deel van een early gene. Dit Als een transcriptie factor bindt aan de regulaty regio, wordt RNA polymerase geactiveerd en kan het DNA gekopieerd worden.
Uitzetten van genen:
Methylation
DNA methyl transfermase (DNMT)
Aanzetten van genen:
Demethylation
acetylation
Vesculaire transporters en hun ligands
VMAT2: Het is een transporter voor serotonine (SERT), noradrenaline (NET) en dopamine (DAT).
VAChT: transporter voor acetylcholine
VIAAT: transporter voor GABA
VGluT: transporter voor Glutamaat
synaptische heropname transporters
- Serotonine (SERT)
- Noradrenaline (NET)
- Dopamine (DAT
allosterische bindingsplaats
een plek op een transporter waarop specifieke andere moleculen en ionen (liganden) een chemische verbnding kunnen vormen. Dit houdt in dat een psychofarmaca (bijv. antidepressiva) zich kan binden aan een transporter om het transport te beïnvloeden, zonder dat het zelf de neuron in vervoerd wordt.
constitutive activity
De afwezigheid van een agonist betekent niet perse dat er niks gebeurt. In de afwezigheid van een agonist kan er nog steeds signaal-transductie plaatsvinden, alleen in een veel lager tempo.
Agonisten
stimuleren receptoren, kan de activiteit van een receptor verhogen (positief effect) of verlagen (negatief effect).
Antagonist
een antagonist blokkeert de activatie door agonisten op een receptor, het zorg ervoor dat er geen veranderende activatie komt. Het is niet het tegenovergestelde van een agonist.
Partiële agonisten
binden en activeren ook , maar hebben slechts een gedeeltelijk effect op de receptor vergeleken met een volle agonist.
Omgekeerde (inverse) agonisten:
heeft een tegengestelde werking op de activiteit van de receptoren (tegenovergestelde effect van een agonist)
Directe agonist
medicatie bindt direct aan de NT site en geeft hetzelfde signaal transductie effect als folle agonisten. Bijvoorbeeld LSD is een serotonine agonist.
Indirecte agonist
door de concentratie van neurotransmitters (agonisten) te verhogen. Bijvoorbeeld nicotine verhoogd als acetylcholineagonist de concentraties van dopamine en noradrenaline.
Onomkeerbare enzym inhibeerders
ze maken het enzym permanent onbruikbaar.
Omkeerbare enzym inhibeerders
ze kunnen er opnieuw substraten aan hechten, maar dat hangt af van de sterkte van de affiniteit met het enzym. Hoe sterker de affiniteit van de inhibitor, hoe moeilijker hij eraf te krijgen is. Hoe sterker de affiniteit van het substraat, hoe beter hij eventuele inhibitors van het enzym kan verwijderen.
3 enzymen die doel zijn van psychotropische drugs
- monoamine oxidase (MAO)
- acetylcholinesterase
- glycogeen syntase kinase (GSK).
Cytochrome P450
Farmacokinetische acties worden gemedieerd via de hepatische en gut drugmetaboliserend systeem (het cytochroom P450 CYP enzymsysteem)
cytochrome P450 (CYP450) kan zowel lichaamseigen als lichaamsvreemde stoffen oxideren zodat je lichaam er iets mee kan.
Ligand gated ionkanalen
Deze ionkanalen gaan pas open wanneer er een ligand aan de receptor bindt, waarna er ionen vrij kunnen instromen. Wanneer er genoeg ionen zijn binnengekomen, sluit het kanaal weer en wordt deze tijdelijk ongevoelig voor de ligand.
Voltage sensitive ionkanalen
Deze kanalen gaan open of dicht in reactie op een verandering in membraanspanning, zoals bij een actiepotentiaal.
Effect van agonist, antagonist, partial agonist en inverse agonist bij ionkanalen
- Agonist: maximale opening van het ionkanaal
- Partiële agonist: meer open dan in ruststand, minder open dan een agonist (ook hier is er sprake van een stabilisator)
- Antagonist: brengt kanaal terug naar ruststand (geen agonist-actie mogelijk)
- Inverse agonist: sluit het kanaal en stabiliseert/inactiveert het dan.
Effect van PAM en NAM op ionkanalen
Positieve allosterische modulators (PAM’s):
versterkt het effect van een agonist (een voorbeeld is benzodiazepine die het inhiberende effect van GABA versterkt: hierdoor kunnen er meer negatieve ionen naar binnen waardoor de kans op een actiepotentiaal kleiner wordt).
Negatieve allosterische modulators (NAM’s):
verzwakt het effect van een agonist.
VSSC
spanningsafhankelijke natriumkanalen. Dit is een kanaal dat op basis van veranderingen in de membraanspanning natrium binnenlaat.
VSCC
spanningsafhankelijke calciumkanalen. Dit is een kanaal die in structuur hetzelfde is als een VSSC maar dan voor calcium.
Actiepotentiaal
Een actiepotentiaal begint doordat voltage-gated natriumkanalen open gaan, natrium de neuron binnenkomt en het negatief geladen milieu positiever geladen maakt. Dit zorgt ervoor dat ook de voltage-gated calciumkanalen open gaan en calcium de cel binnen kan komen. Als de actiepotentiaal klaar is, wordt natrium de cel weer uitgepompt terwijl de kalciumkanalen open gaan.
VSCC bij actiepotentiaal
Wanneer het actiepotentiaal aan het einde van de axon is gekomen zorgt de actiepotentiaal ervoor dat de calciumkanalen (VSCC’s) opengaan. De binnenstroom van calcium zorgt ervoor dat de synaptische blaasjes samensmelten met het membraan en neurotransmitters loslaten in de synaptische spleet.
Absorptie
Dit zegt iets over hoe de drug in het bloed terecht komt. Dit hangt af van twee dingen: de manier van toediening en de eigenschappen van de drug.
Distributie
is de verdeling van de drugs in het lichaam. Dit is een wederkerig proces waarbij sommige moleculen worden opgenomen in weefsels en sommige moleculen weer aan de bloedcirculatie worden afgegeven.
Metabolisme
is het proces waarin stofjes chemische veranderingen ondergaan. Dit wordt ook wel biotransformatie genoemd. Xenobiotisch metabolisme is hoe je lichaam lichaamsvreemde stoffen verandert/verwerkt zodat je lichaam er iets mee kan.
Excretie
is de uitscheiding van een drug uit je lichaam (ofwel in onveranderde vorm, ofwel na verandering in een metaboliet). Dit kan via je urine, de ontlasting, de adem (denk aan een alcoholdamp), zweet, moedermelk, speeksel, tranen of zelfs door het op te slaan in haar.
Bioavailability
Het is de hoeveelheid effectieve stof die de grote bloedsomloop bereikt en dus zijn werk kan doen in weefsels.
Passive diffusion
als er aan de ene kant van het membraan een hogere concentratie is dan aan de andere kant, gaat het automatisch door de wand om het in balans te brengen. Stoffen gaan automatisch van een omgeving met hoge concentratie naar een omgeving met lage concentratie.
Carrier-mediated transport
Dit proces bevat proteïnen die drugs moleculen vangen en langs het membraan transporteren. Ze maken gebruik van een natuurlijk “pomp-mechanisme”. Deze methode kost energie en is dus begrensd.
Primaire neurotransmitters betrokken bij depressie
- Serotonine (5HT), betrokken bij negatief affect
- Noradrenaline (NE), betrokken bij zowel negatief affect als positief affect
- Dopamine (DA), betrokken bij positief affect
Werking SSRI (5 stappen)
Stap 1: Door een deficiëntie in serotonine is er een upregulation van serotoninereceptoren (zowel presynaptische autoreceptoren als postsynaptische receptoren).
Stap 2: De SSRI’s blokkeren de heropnametransporter waardoor vrijwel direct een toename van serotonine plaatsvindt aan de dendrietenkant (buiten de cel). De combinatie van toegenomen serotonine en een verhoogd aantal autoreceptoren zorgt voor bijwerkingen.
Stap 3: Hogere serotonineniveau’s zorgen voor een downregulation van de autoreceptoren voor serotonine.
Stap 4: Door de downregulatie van autoreceptoren wordt de cel minder geinhibeerd en kan er meer serotonine worden afgescheiden aan de axonzijde van de cel, waardoor de antidepressive effecten optreden.
Stap 5: Door een verhoogd serotonineniveau aan de axonzijde vindt downregulation
Effectiviteit van antidepressiva
- Ongeveer één derde van de patiënten heeft een respons binnen acht weken na aanvang van de eerste medicamenteuze behandeling
- Twee derde bereikt volledige remissie van symptomen na een jaar behandelen met vier verschillende soorten antidepressiva.
- Bij geen volledige remissie zijn de overgebleven symptomen vaak slapeloosheid, vermoeidheid, pijnklachten, concentratieklachten, pijnklachten, gebrek aan interesse.
Niet-medicamenteuze therapieën voor depressie
- Electroconvulsie therapie (ECT)
- Transcraniële Magnetische stimulatie (TMS)
- Diepe hersenstimulatie (DBS)
- Psychotherapie
Overlap angst en depressie
De symptomen van een angststoornis overlappen voor een groot deel met de symptomen van een depressie, vooral als het gaat om de lichamelijke symptomen, zoals slaap, concentratie, en psychomotoriek en arousal. Twee kernsymptomen van angststoornissen zijn angst en zorgen.
Amygdala en CSTC loop
Zorgen worden gereguleerd door de CSTC-loops in de dorsolaterale prefrontale cortex (DLPFC), de thalamus en het striatum cortex.
Angst heeft te maken met een overactieve amygdala.
Rol van GABA bij angst
GABA is één van de belangrijkste neurotransmitters die betrokken is bij angst en wordt beïnvloed door angstremmende medicatie. GABA is een inhiberende neurotransmitter, het reduceert dus activiteit in onder andere de amygdala en de CSTC-loops.
GABA receptor, vesicle transporter, vernietiging
GABA is de belangrijkste inhiberende neurotransmitters in het brein: het kan activiteit in neuronen verminderen door de kans op een actiepotentiaal te verkleinen. Het aminozuur glutamaat word door het enzym glutamic acid decarboxylase (GAD) omgezet in de neurotransmitter GABA. Vervolgens wordt de GABA door de vesiculaire transporter (VIAAT) opgeslagen in blaasjes tot het bij cel activering wordt afgegeven in de synaptische spleet. Na zijn werk te hebben gedaan, wordt GABA heropgenomen door de GABA transporter (GAT), om vervolgens weer te worden opgeslagen door VIAAT of te worden afgebroken door het enzym GABA transaminase (GABA-T).
GABA-A en subunits
De GABA-A receptor bestaat uit vijf subunits die allemaal hun eigen karakteristieken hebben; er bestaan dus allerlei types GABA-A receptoren die allemaal bestaan uit een andere combinatie van deze subunits (α(1-6), β(1-3), γ(1-3) or δεπθ). GABA-A receptoren die een α1-subunit hebben, zijn betrokken bij slaap; GABA-A receptoren die een α2/3 subunit hebben zijn betrokken bij angst. Zo heeft iedere receptor een eigen functie en reageert iedere receptor weer anders op de werking van benzodiazepine.
Benzodiazepine als PAM
Positive Allosteric Modulator (PAM) van GABA: wanneer GABA en benzodiazepine tegelijkertijd binden aan een receptor, wordt de werking van GABA versterkt.
Flumazenil als antagonist
Flumazenil is een kortwerkend intraveneus toegediend middel dat de werking van benzodiazepine ongedaan kan maken. Gaat competitie met benzodiazepine aan.
Alpha 2 delta ligands bij angst
Voltage sensitieve calcium kanalen (VSCC’s) zijn besproken in het eerste college. Deze kanalen geven prikkelende neurotransmitters af (zoals glutamaat) in reactie op overmatige activiteit van de amygdala (wat angst veroorzaakt) en de CSTC (wat zorgen maken veroorzaakt).
SSRI als angstmedicatie
Serotonine (5HT) is een crusiale neurotransmitter die zowel de amygdala als alle elementen van CSTC-circuits innerveert en reguleert daarmee dus zowel angst als zorgen.
Buspirone
Buspirone (een serotonine 1a partiële agonist) werkt op zowel pre- als postsynaptische neuronen en resulteert in een vergrootte serotonine activiteit in connecties naar de amygdala en de CSTC. Het wordt gezien als algemeen angstdempend medicijn, maar niet werkend voor specifieke angststoornissen.
Genetische variant van COMT bij angst en schizofrenie
Er bestaan genetische verschillen in het type enzym COMT, die via de beschikbaarheid van dopamine in de PFC het risico voor zorgen maken en angststoornissen onder stress kan vergroten: born worried.
- Met-variant: lagere COMT activiteit, hogere dopamineniveau’s, efficiëntere informatieverwerking in DLPF → Lager risico voor schizofrenie, maar hoog risico op symptomen van angst en zorgen (“worriers”)
- Val-variant: hogere COMT activiteit, lagere dopamineniveau’s → hoger risico voor schizofrenie maar minder angstig en bezorgd onder stress (“warriors”).
Positieve symptomen schizofrenie
Positieve symptomen: hallucinaties, wanen, onlogische communicatie, gedesorganiseerd gedrag, katatonie en agitatie. Deze symptomen kunnen ook voorkomen in bipolaire stoornis, schizoaffectieve stoornis, een psychotische depressie, dementie enz.
