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1170 > UA 2 > Flashcards

UA 2 Flashcards

1
Q

Comment les médicaments vont-ils interagir avec les différentes cibles au sein du vivant ?

A

En général, en établissant des liens chimiques
-Liaisons covalentes (liens forts, irréversibles)
-Liaisons non covalentes
Liaisons ioniques
Liaisons hydrogènes
Liaisons de van der Waals

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2
Q

nom des classes de cibles répertoriées

A
  1. Les récepteurs liés à la protéine G
  2. Les canaux ioniques
  3. Les récepteurs nucléaires
  4. Les récepteurs catalytiques
  5. Les enzymes
  6. Les transporteurs
  7. Les autres cibles protéiques
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Q

constitution récepteurs liées aux protéines G

A

constitués de 7 segments transmembranaires avec un groupement extracellulaire N-terminal et un groupement intracellulaire C-terminal

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4
Q

les protéines G se lient avec quoi

A

la guanine

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5
Q

les protéines G transmettent le message à quoi

A

transmettent le message à un effecteur ou plusieurs
effecteurs (adénylate cyclase, phospholipase C, etc).

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6
Q

avantage de la signalisation par relais des protéines G

A

l’amplification du signal émis. En effet, un ligand lié au récepteur peut engendrer la production de plusieurs molécules d’effecteurs. Donc, un signal faible peut entraîner une réponse importante dans la cellule.

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7
Q

Les protéines G sont des protéines qui sont constituées de 3 sous-unités

A

alpha, beta (ß) et gamma.

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7
Q

Deux états possibles pour les protéines G :

A
  • Inactif lorsque liée au GDP
  • Actif lorsque liée au GTP
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8
Q

Lorsque le ligand se lie sur le récepteur aux protéines G au niveau extracellulaire, cela va induire quoi

A

un échange sur la sous-unité alpha de la protéine G. Le GDP va partir et le GTP va prendre sa place, ce qui va activer la protéine G.

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9
Q

Lorsque la protéine G est activée, la sous-unité alpha va faire quoi

A

se détacher des sous-unités beta et gamma.

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10
Q

GalphaS

A

protéine Gs (pour stimulatrice) se lie à l’enzyme
adénylate cyclase et l’active, ce qui entraîne une augmentation de la synthèse de l’AMPc

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11
Q

La protéine Galphai

A

Gi (pour inhibitrice) se lie à l’enzyme adénylate
cyclase et l’inhibe

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12
Q

Galphaq

A

Gq stimule la phospholipase C qui à son tour va générer des seconds messagers : inositol triphosphate (IP3) et diacylglycérol (DAG). Ensuite, le DAG va augmenter l’activité des protéines kinases C.

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13
Q

protéine G sans pouvoir identifier de fonctions

A

Galphao ou Go

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14
Q

2 voies de signalisation les plus
importantes de la protéine G.

A
  • voie de AMPc
  • Voie de l’IP3/DAG/PKC
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15
Q

protéine Gbeta-gamma

A

forment un complexe qui peut agir sur des effecteurs différents de ceux qui sont la cible de la protéine Galpha. Les sous-unités Beta-Gamma ne sont pas des enzymes. Ainsi, la sous-unité Beta-Gamma ne possède pas de site catalytique et agira plutôt comme un modulateur du signal.

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16
Q

dimère activé Gbeta-gamma peut interagir avec de nombreuses cibles (4)

A
  1. Canaux ioniques
  2. Phospholipases
  3. PI3 kinases
  4. Cascade RAS/RAF/ERK
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17
Q

comment beta-gamma peut avoir un impact

A

-agoniste se lie au récepteur, récepteur fait changer la conformation de la protéine G, puis active beta/gamma
- le complexe beta/gamma va moduler l’ouverture du canal ionique

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18
Q

Désactivation de la protéine G

A

GTPase de Galpha→hydrolyse GTP= Galpha lie beta/gamma
De nouveau. (inactive lié au GDP)

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19
Q

que se passe-t-il si un pathogène se lie à une protéine Gs

A

augmentation AMPc= sécrétion d’H2O= diarrhées

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20
Q

ligands récepteurs adrénergiques

A

adrénaline ET Noradrénaline

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21
Q

constituant récepteurs adrénergiques

A

constitué de 7 segments transmembranaires. Lors de la liaison de son ligand au récepteur, il y aura une activation d’une protéine G.

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22
Q

classes de de récepteurs adrénergiques

A

alpha et beta

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23
Q

mécanisme récepteurs adrénergique

A
  1. Activation (GTP remplace GDP)→ dissociation
  2. AMPc via AC
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24
Q

Récepteurs canal activé par un ligand sont quoi

A

sont des protéines transmembranaires qui permettent le passage des ions à travers la membrane via le canal qui constitue le récepteur. Les ions circulent passivement lors de l’ouverture du canal. L’ouverture du canal fait suite à
la liaison d’un ligand sur son récepteur.

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25
Q

Récepteurs canal activé par un ligand permettent quoi

A

la transmission de messages dans le système nerveux et à la jonction neuromusculaire. Cette transmission implique la libération d’un neurotransmetteur à partir d’un neurone pré-synaptique et l’activation subséquente des récepteurs situés au niveau post-synaptique

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26
Q

types de récepteur-canaux activés par des ligands

A
  • récepteurs canaux à perméabilité cationique
  • les récepteurs canaux à perméabilité anionique.
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27
Q

Récepteurs canaux activés par un ligand à perméabilité cationique

A

entrée de cations = dépolarisation = PPSE

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28
Q

récepteur nicotinique mécanisme d’action

A

2 molécules d’ACh se lient au récepteur donc Na+ entre, K+ sort→ dépolarisation/signal si atteint seuil= Potentiel Action puis cholinestérase dégrade ACh et arrête effet

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29
Q

Récepteur-canal activé par un ligand à perméabilité anionique

A

Les récepteurs-canaux à perméabilité anionique sont perméables aux ions Cl- et à quelques anions organiques, acétate et phosphate. La perméabilité aux ions Cl- joue un rôle prédominant dans les réponses cellulaires. L’activation de ces récepteurs est capable d’induire une hyperpolarisation ce qui va inhiber l’action excitatrice induite par une dépolarisation. Ainsi, on va dire des ligands qui se lient à ces récepteurs qu’ils ont un potentiel post-synaptique inhibiteur

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30
Q

Récepteur GABA-A site de liaison

A

Les médicaments qui agissent via les récepteurs GABA-A ne se lient pas au site de liaison du GABA sur son récepteur. En effet, plusieurs familles chimiques distinctes de médicaments peuvent se lier sur des sites différents du récepteur GABA-A. En fait, les médicaments qui vont se lier au GABA-A vont agir en tant que modulateur de l’effet du GABA. Les sites de liaison les plus connus sont les sites de liaison des benzodiazépines, des barbituriques, de l’alcool et des stéroïdes.

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31
Q

Mécanisme d’action du récepteur GABA-A

A

La fixation du GABA (ligand) au récepteur GABA-A provoque un changement de conformation du canal et permet l’entrée d’ions chlore par l’ouverture du canal ionique. Cet influx d’ions chlore (chargés négativement) rend l’intérieur de la cellule encore plus négative, ce qui diminue l’excitabilité de la cellule. Ainsi, on qualifiera la cellule dans cet état comme étant hyperpolarisée. C’est pour cette raison qu’on qualifie le GABA de neurotransmetteur inhibiteur.

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32
Q

Canaux calciques voltage-dépendant activation

A

il y a un canal ionique et il s’active à un voltage précis

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33
Q

type de canal calcique

A
  1. Canaux Ca 2+ activé à haut voltage (forte dépol) : sensible DHP (dihydropyridine Ex : nifédipine) (L-type→ cible des BCC (Bloqueurs de canaux calciques)
  2. Canaux Ca 2+ activés par haut voltage et insensible DHP
  3. Canaux Ca 2+ activés par faible voltage (T-type)
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34
Q

canaux calciques de type L

A

se situent surtout dans le coeur, les muscles lisses (vaisseaux sanguins, poumons, utérus), les neurones, cellules endocrines (pancréas, hypophyse) et les muscles
squelettiques. Les canaux calciques de type L sont la cible d’une classe de médicaments qui s’appelle : les bloqueurs des canaux calciques. Les bloqueurs des canaux calciques ne partagent pas le même pharmacophore ce qui explique pourquoi ils n’ont pas le même site de liaison dans le canal calcique.

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35
Q

but récepteur nucléaire

A

rendre au noyau pour augmenter ou diminuer la transcription de ARNm

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36
Q

structure récepteur nucléaire

A

La structure des récepteurs nucléaires a été divisée en 5 ou 6 domaines (A, B, C, D, E, F).

domaine C pour la liaison à l’ADN et le domaine E pour la liaison au ligand (si PAS orphelin)

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37
Q

récepteurs orphelins

A

récepteurs nucléaires pour lesquels on ne connait pas de ligand endogène.

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38
Q

Mécanisme d’action des récepteurs nucléaires

A
  1. Ligand entre dans noyau et lie récepteur dans noyau→ interaction ADN
  2. Ligand lie récepteur avant noyau et après entre dans noyau→ interaction ADN Actif= réagit avec ADN Inactif=pas de réaction
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39
Q

Chaperonne

A

molécule qui lie complexe hormone-récepteur pour l’amener vers le noyau du cytoplasme→ permet de traverser membrane nucléaire

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40
Q

récepteurs catalytiques

A

Récepteurs souvent en dimères
1. Intracellulaire=activité catalytique
2. Extracellulaire= liaison ligand
Dimère= deux segments ou deux sections qui s’influencent une et l’autre

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41
Q

Récepteurs tyrosine Kinase

A
  • récepteur catalytique
  • Beaucoup de growth factors et hormones
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42
Q

Structure Récepteurs tyrosine Kinase

A
  1. Domaine liaison extracellulaire
  2. Domaine transmembrannaire
  3. Domaine catalyse (ATP→ ADP = phosphorylation récepteur)
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43
Q

mécanisme récepteur tyrosine kinase

A
  • Deux ligands sur deux récepteurs adjacents= création dimère.
  • Dimère= activation domaine catalytique= phosphorylation
  • Lie molécule protéique (intra)
  • Molécule protéique se font phosphoryler= chgmt protéique→ réponse cellulaire
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44
Q

différence entre le mécanisme d’action des récepteurs liés aux
protéines G et celui d’un récepteur tyrosine-kinase

A

tyrosine-kinase peut déclencher plusieurs cascades cellulaires différentes.

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45
Q

comment inhiber l’activation des récepteurs à la tyrosine kinase

A
  1. développer des anticorps monoclonaux qui vont se lier
    aux ligands naturels du récepteur tyrosine-kinase. Ce qui va
    empêcher le ligand naturel de se lier au récepteur.
  2. développer des médicaments qui vont se lier au site de
    liaison du ligand naturel sans activer le récepteur (inhibiteur
    /antagoniste).
  3. développer des médicaments qui vont se lier au site de
    liaison de l’ATP et ainsi inhiber la catalyse.
  4. développer des médicaments qui vont inhiber un élément de la cascade qui découle de l’activation du récepteur.
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46
Q

structure récepteurs peptides natriurétiques avec fonction guanylate-cyclase

A

Domaine extracellulaire
* Domaine régulateur activité catalyitque (kinase homology)
* Domaine dimérisation
* Domaine catalyse (GTP→ GMPc)

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47
Q

ligand naturel récepteurs peptides natriurétiques avec fonction guanylate-cyclase

A

des peptides natriurétiques, c’est-à-dire, ce sont des peptides qui augmentent l’élimination de sodium. Ces peptides sont sécrétés par diverses cellules et vont circuler dans le sang avant de se fixer aux récepteurs.

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48
Q

Mécanisme d’action des récepteurs peptides natriurétiques

A

Les peptides natriurétiques, de par leur mécanisme d’action, vont augmenter l’élimination de sodium dans le rein ce qui va entraîner une augmentation de l’eau éliminée et par conséquent, ces peptides vont avoir pour effet de diminuer la pression artérielle. Ces récepteurs transforment le GTP en GMPcyclique. Le GMPc est un messager cellulaire.

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49
Q

cible GMPc

A
  • Protéines kinases sélectives surtout PKG
  • Canaux ioniques
  • Phosphodiestérase
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50
Q

Effets observés par l’augmentation de la GMPc

A

vasodilatation des muscles lisses à cause de la diminution des
concentrations de Calcium intracellulaires induites par le GMPc. Le GMPc va faire baisser les concentrations intracellulaires de calcium en agissant de plusieurs façons :
1. diminution de l’influx de calcium
2. augmentation de l’efflux de calcium
3. augmentation de la séquestration de calcium dans le réticulum
sarcoplasmique
4. diminution de la mobilisation du calcium

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51
Q

Structure de la pompe à sodium ou Na+/K+/ATPase

A

composée de 3 sous-unités : une sous-unité alpha, une
sous-unité beta et une sous-unité gamma (aussi appelée FXYD).

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52
Q

pompes font quel type de transport

A

transport actif

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53
Q

2 conformations pompe à sodium

A
  1. Ouverte vers intra et fermée sur extra
  2. Ouverte vers extra et fermée sur intra
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54
Q

mécanisme d’action pompe à sodium

A

3 Na+ sortent et 2 K+ entrent

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55
Q

effet inhibition pompe à sodium

A

augmentation Na intra→ active NCX (sort Na)= augmente Ca 2+= augmente contraction coeur (ionotrope)

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56
Q

définition pompe P-gp

A

pompes à efflux qui utilisent l’énergie de l’ATP pour
éjecter des substances hors de la cellule

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57
Q

fonction pompe P-gp

A

de protéger la cellule de xénobiotiques toxiques

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58
Q

Structure de la Pompe P-gp

A
  • 12 domaines transmembranaires (2 fois 6 domaines transmembranaires)
  • ont plusieurs sites de liaisons pour les substrats et les substrats qui sont évacués par les P-gp ont des structures qui peuvent être très différentes.
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59
Q

mécanisme pompe P-pg

A

2 ATP se lient =changement conformation du récepteur = éjection ENSUITE, dimérisation de 2 NBD→ hydrolyse ATP= conformation normale. (cycle se répète)

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60
Q

localisation pompe P-pg

A

intestin, foie , rein et cancer

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61
Q

effet inhibition P-pg

A
  • Augmentation de la pénétration des médicaments à travers
    la membrane (intestinale ou autre),
  • Augmentation de la biodisponibilité
  • Diminution de l’excrétion
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62
Q

effet induction P-pg pour rx

A
  • Diminution de la pénétration des médicaments à travers la
    membrane
  • Diminution de la biodisponibilité
  • Augmentation de l’excrétion
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63
Q

effet induction P-pg

A
  • Diminution de la pénétration des médicaments à travers la
    membrane
  • Diminution de la biodisponibilité
  • Augmentation de l’excrétion
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64
Q

fonction Pompes à protons H/K ATPase

A

assurer l’acide dans l’estomac

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65
Q

localisation pompe à proton H+/K+ ATPase

A

dans les cellules pariétales de la paroi de l’estomac

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66
Q

éléments qui stimulent les pompes à protons H+/K+ ATPase

A

histamine, acétylcholine, gastrine

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67
Q

structure pompes à protons H+/K+ ATPase

A

semblable à la pompe à sodium. La pompe à protons comporte une sous-unité alpha comprenant 10 segments transmembranaires et une sous unité beta

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68
Q

mécanisme pompes à protons H+/K+ ATPase

A

Lorsqu’un H+ est sécrété dans l’estomac, il y a un échange avec un K+ au prix de l’hydrolyse de l’ATP par l’enzyme ATPase

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69
Q

Mécanisme d’action des inhibiteurs des pompes à protons

A

inhibant de façon irréversible la pompe à protons, donc il doit y avoir une nouvelle synthèse protéique pour que l’organisme puisse récupérer ses fonctions de sécrétion acide.

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70
Q

Transporteurs sans activité ATPasique types

A
  • transporteurs unidirectionnels
  • transporteurs bidirectionnels
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71
Q

types de transporteurs unidirectionnels

A

transporteurs, cotransporteurs, symports

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72
Q

types de transporteurs bidirectionnels

A

échangeurs ou antiports

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73
Q

d’où vient l’énergie des transporteurs sans activité ATPasique

A

provient des gradients de concentrations des ions

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74
Q

rôle co-transporteur Na/K/Cl (NKCC)

A

maintenir Cl- dans cellule élevée.

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75
Q

Mécanisme co-transporteur Na/K/Cl (NKCC)

A

influx 1x Na, 1x K, 2x Cl, Énergie fourni par les gradients.

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76
Q

co-transporteur Na/K/Cl (NKCC) cible pour quoi

A

pour diurétiques de l’anse

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77
Q

effet inhibition co-transporteur Na/K/Cl (NKCC)

A

augmenter la concentration d’ions Na+, Cl- et K+ dans l’urine et va augmenter le volume urinaire et diminuer le volume sanguin

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78
Q

rôle échangeur Na/Ca (NCX)

A

réguler Ca 2+

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79
Q

mécanisme échangeur Na/Ca (NCX)

A

o 3x Na+ entrent et 1x Ca2+ sort
o MAIS, peut être inverse si Na+ trop élevé à l’intérieur
o Donc, agit dans sens gradient Na+

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80
Q

rôle OATP (Organic Anion Transporting Polypeptides)

A
  • Transport molécules endogènes (hormone sexuelle, sels biliaires, hormone thyroïdienne, prostaglandine)
  • augmente l’absorption produits toxiques par hépatocyte pour métabolisme → élimination
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81
Q

Expression OATP

A

Varie beaucoup selon maladies et selon âge

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82
Q

OATP fait généralement quoi

A

Généralement des INFLUX (uptake)

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83
Q

structure OATP

A

plusieurs sites de liaison, substrat= ˃350 Da et un anion (⊖, parfois neutre ou +)

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84
Q

mécanisme OATP

A

mal compris, mais semblerait pas ATP et pas gradient Na+.

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85
Q

effet si on administre OATP en même temps que statines, IECA et ARA

A

baisse élimination= augmentation biodisponibilité = augmentation des effets secondaires et toxicité

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86
Q

exemple oxydoréductases

A

HMG-CoA réductase

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87
Q

COX

A

enzymes
Intracellulaires→ métabolisme acide arachidonique, médiateurs réaction inflammatoire (prostaglandines, prostacyclines, thromboxanes= proinflammatoires)
*Prostaglandines responsables de couche protectrice Estomac et signaux de douleur. (raison AINS= effets secondaires → estomac
COX-1 = toujours présente (constitutive)
COX-2= quand facteurs inflammatoires se manifestent (inductible

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88
Q

Mécanisme d’action probable des effets adverses cardiovasculaires des COX

A

Lorsqu’on inhibe les COX-1, on inhibe l’agrégation plaquettaire. A
l’inverse, lorsqu’on inhibe les COX-2, l’agrégation plaquettaire est
favorisée. Ainsi, si on inhibe de façon très sélective les COX-2 (par rapport aux COX-1), on observe une augmentation des risques d’effets cardiovasculaires (infarctus du myocarde et AVC). Ainsi, il semblerait qu’il y ait un facteur de protection cardiovasculaire lié l’utilisation de médicaments qui agissent sur les COX-2 et aussi un peu sur les COX-1.

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88
Q

MAPkinases Raf

A

enzymes
Activés en cascade (au moins 3 étapes)
Raf= kinase de la cascade MAPK (RAS-RAF-MEK-ERK) = impact sur prolifération cellulaire, différentiation, cycle cellulaire, la survie cellulaire
Cascade MAPK= récepteur membranaire jusqu’à intérieur noyau cellule

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89
Q

activation cascade MAPkinases Raf

A
  • Activation : ligand lie récepteur
  • Phosphoryle Ras (GDP→ GTP)
  • Phosphoryle Raf → active MEK
  • MEK active → phosphoryle et active ERK
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90
Q

exemples enzymes de la famille des hydrolases

A

acétylcholinestérase
L’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA)
phosphodiestérases

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91
Q

acétylcholinestérase fait parti du métabolisme de quoi

A

impliquée dans le métabolisme de l’Acétylcholine. Cette enzyme
va hydrolyser l’acétylcholine et contribue à mettre fin à l’effet de
l’acétylcholine sur les récepteurs muscariniques et nicotiniques

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92
Q

effet inhibiteurs de l’acétylcholinestérase ou anti cholinestérases

A

augmentation effets ACh = augmentation transmission nerveuse
peut être réversible ou irréversible

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93
Q

rôle enzyme conversion angiotensine

A

régulation TA, balance hydrolytique/électrolytique

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94
Q

mécanisme enzyme conversion angiotensine

A

Angiotensine 1 → Angiotensine 2 grâce à ECA et inactive bradykinines

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95
Q

effet IECA sur ECA

A

IECA= inhib ECA = diminution angio 2 = diminution vasoconstriction = diminution TA

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96
Q

phosphodiestérases

A

Famille hydrolases, impliqués dans dégradation nucléotides cycliques → non cycliques (inactifs)

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97
Q

mécanisme phosphodiestérases

A

dégrade seconds messagers AMPc GMPc (provenant des GC et AC)

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98
Q

régulation phosphodiestérases

A
  • augmentation Ca2+= augmentation PDE
  • Phosphorylation de résidus par PKA = activation PDE
  • Liaison GMPc= augmentation catalytique PDE
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99
Q

inhibiteurs phosphodiestérases effet

A

vasodilatation

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100
Q

Cible PD1 cellules T

A

Récepteurs PD1 sur lymphocyte T
Cancers= ligand (PD-L1) se lie au PD1 du lymphocyte T
La liaison PD1 ET PD-L1 → empêchent habituellement SI d’attaquer cancers (contrôle négatif) → inhibition de lymphocyte T (régulation négative), PD1 fait partie des voies de contrôle (check point)

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101
Q

Agents intercalants

A

Intercalation : insertion entre bases azotées de l’ADN
Structure : molécules planes, presque toujours aromatiques

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102
Q

Agents alkylants

A

Réaction entre azotes nucléophiles des bases azotées (les lient entre elles)
Empêchent ouverture et réplication ADN → souvent traitements de cancers

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103
Q

Médicaments qui n’agissent pas sur des cibles

A

antiacides
agents osmotiques
agents de chélation

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104
Q

agents de chélation

A

Chélation = Chélate + Cation (métaux lourds) Traite intox métaux lourd

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105
Q

Cible et vitesse d’apparition des effets

A

Dépend de la cible
* Récepteur canal ionique : qqs millisecondes
* RCPG : qqs secondes
* Récept-enzyme : qqs minutes
* Noyau (modif transcription) : qqs heures

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106
Q

définition affinité

A

capacité du médicament à se fixer sur un récepteur donné, correspond à la puissance de l’interaction entre le ligand et son récepteur

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107
Q

Facteurs qui influencent affinité

A
  • Structure chimique ligand et récepteur
  • Liaisons non covalentes : hydrophobes, ioniques, hydrogènes, Van der Waals
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108
Q

Kd

A

constante de dissociation par méthode de saturation avec ligand marqué, concentration de ligand nécessaire à 50% saturation des récepteurs. Plus Kd bas = grande affinité récepteur

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109
Q

Ki

A

équivalent de Kd, MAIS par méthode de déplacement/compétition de la liaison d’un ligand radiomarqué. Obtenu par ligand nouveau déplaçant 50% du ligand radioactif de Kd (IC50) connu.

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110
Q

Loi action de masse

A

vitesse réaction proportionnelle → concentrations substances

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111
Q

Méthode saturation Kd

A
  • Besoin version radioactive
  • Expose récepteurs à concentrations qui  du Rx marqué
  • Radioactivité → quantifie degré liaison
  • Permet aussi de déterminer Bmax (qté de récepteurs dans préparation)
  • En linéarisant, on obtient les valeurs
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112
Q

Méthode de déplacement Ki

A

Plus utilisé, car Rx à l’étude pas marqué (radioactif)
* Rx A (pas à l’étude) = même récepteur, donc remplie les récepteurs de Rx A
* Rajoute concentrations  de Rx B (à l’étude)
* Permet de déterminer IC50
* Utiliser formule ci-haut
* IC50 : ligand à l’étude (compétiteur non marqué) va déplacer 50% du Rx marqué
* IC50 peut varier si change concentration initiale de Rx au départ marqué, MAIS Ki ne change PAS

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113
Q

Intérêt des méthodes de Kd et Ki

A
  • Kd et Ki toujours identiques peu importe la localisation du récepteur
  • Comparer affinités : de différents ligands ou différents récepteurs.
  • Classifier les Rx par ordre d’affinités
  • Orienter recherches
  • Prédiction mécanisme d’action
114
Q

Agoniste définition

A

substance qui engendre une activité intrinsèque lors de sa liaison avec un récepteur

115
Q

agoniste partiel

A

engendre de 1-99% de l’effet maximal, donc une réponse sub-optimale en comparaison avec l’agoniste

116
Q

activité intrinsèque

A

capacité à générer une réponse après fixation à une cible (entre 0 et 100%), mesure de l’efficacité.

117
Q

Agoniste inverse

A

même effet antag, donc active pas, MAIS en plus, produit effet inverse de l’Activité intrinsèque.

118
Q

antagoniste

A

se lie mais active pas, empêche agoniste de se lier

119
Q

antagoniste compétitif

A

Empêche tout autre liaison, son effet est surmontable (on peut augmenter concentration agoniste pour avoir même effet) souvent liaison réversible

120
Q

antagoniste non compétitif

A

Souvent un autre site que celui orthostérique (site de l’agoniste), donc allostérique. Effet insurmontable (on ne peut pas enlever l’effet de l’antagoniste en augmentant l’agoniste) Peut être réversible ou irréversible

121
Q

Antagonisme irréversible

A

Si liaison covalente entre cible et substance → inactive la cible (effet insurmontable)
*Différence entre antagoniste non compétitif et antagoniste irréversible= les deux courbes seront vers la droite et vers le bas (puissance diminue et efficacité diminue

122
Q

Médicament inhibiteur

A

Cible= enzyme
Inhibiteur : Bloque activité enzyme, mais on ne dit pas antagoniste… ils peuvent être compétitifs, non compétitifs, réversibles ou irréversibles

123
Q

Inhibiteur enzymatique compétitif

A

Empêche substrat de se lier, effet surmontable

124
Q

Inhibiteur enzymatique non compétitif

A

Effet allostérique, peut se lier même si Enzyme et substrat lié, effet insurmontable

125
Q

Inhibiteur enzymatique incompétitif

A

Lie seulement complexe enzyme/substrat, effet insurmontable

126
Q

Inhibiteur enzymatique irréversible

A

Lien covalent, effet insurmontable

127
Q

Modulateurs Allostériques

A
  • Deux sites de liaisons
  • Modifiera l’autre site, active ou inhibe l’activité de l’enzyme
128
Q

Théorie de l’occupation des récepteurs (théorie de Clark

A

« La réponse est proportionnelle à l’occupation des récepteurs et effet maximal est quand tous les
récepteurs sont occupés »

129
Q

EC50

A

concentration efficace pour avoir 50% de l’effet, paramètre pour quantifier réponse
d’un agoniste

130
Q

Si Clark est vérifié alors,
Kd= à quoi

A

EC50 (ED50)

131
Q

Courbe réponse a 4 paramètres qui sont observables

A
  1. Minimum : effet si concentration= 0
  2. Maximum : n’augmente pas même si augmente dose. (efficacité= max-min)
  3. ED50 (EC50) : dose pour 50% effet maximal, indice de la puissance (dim EC50= aug puissance)
    *Puissance et efficacité COMPLÈTEMENT INDÉPENDANT!
    Équipotente : Rx peu puissant, mais même efficacité qu’un Rx plus puissant si on augmente dose
  4. Pente : gradation de l’effet, effet change avec peu de variation de dose ou non.
132
Q

Quel est l’avantage de faire les ajustements dans cette zone quasi linéaire de la courbe réponse

A

on peu prédire comment l’efficacité va varier selon la dose et aussi la variation est souvent plus marquée. Au-delà de cette dose, il n’y a pratiquement pas d’avantage à augmenter la dose, une pseudo asymptote existe.

133
Q

Relation entre puissance et affinité

A

Étroitement liée et directement proportionnelle

134
Q

Donc, si 2 agonistes celui qui a la courbe la plus à Gauche =

A

plus affinité et plus puissance (EC50 plus petit)

135
Q

Relation Activité intrinsèque et affinité

A

Activité intrinsèque= indépendante de l’affinité

Donc, si 2 agonistes ont la même affinité, ils peuvent produire réponses maximales différentes (efficacité). Celui qui produit réponse max plus haute sera plus efficace.

136
Q

affinité

A

effet, plus l’affinité d’un agoniste est grande, plus sa puissance est élevée. Ainsi, si on a deux agonistes sur un graphique, celui qui est représenté à la gauche sera celui qui a l’affinité la plus grande pour sa cible et la puissance la plus élevée

137
Q

Réponse de l’antagoniste

A

Les médicaments antagonistes n’ont pas d’activité intrinsèque. Ils ont leur place dans la pharmacopée car ils empêchent les agonistes de se lier. On va définir la réponse des antagonistes par leur capacité à inhiber le complexe ligand-récepteur qui conduit à une activité intrinsèque. Pour se faire, on va étudier la modification de l’effet de l’agoniste en présence
de l’antagoniste. Ainsi, on va comparer deux courbes dose réponse pour
mesurer l’effet de l’antagoniste :
1. une courbe dose réponse où seul l’agoniste est présent
2. une courbe dose réponse où on met l’agoniste en présence de
l’antagoniste

138
Q

études de fixation

A

on détermine l’IC50 où celui-ci correspond à la concentration nécessaire de ligand non marqué pour déplacer 50% du ligand marqué.

139
Q

études fonctionnelles,

A

l’IC50, déterminé par les courbes dose-réponse, correspond à la concentration d’antagoniste nécessaire pour diminuer de 50% l’effet d’une concentration donnée d’agoniste. L’IC50 permet de comparer la puissance des antagonistes de la même manière qu’on utilise les EC50 pour comparer la puissance des agonistes

140
Q

sélectivité

A

rapport entre affinité pour cible visée (objectif visé) et affinité pour autres cibles (effets secondaires/indésirables)

141
Q

Affinité équivalente

A

si même affinité pour 2 cibles ou plus = PAS sélectif

142
Q

Seuils quantitatifs

A

Si Kd B/Kd A (B étant Rx qu’on ne veut pas et A celui qu’on veut)
* Plus grand que 100 : sélectif pour A
* Plus petit que 100 : PAS sélectif pour A

143
Q

Sélectivité de liaison

A

sélectivité est déterminée à partir des valeurs d’affinité (Kd)

144
Q

Sélectivité de l’effet

A

sélectivité est déterminée à partir des effets observés

145
Q

Marge thérapeutique (index thérapeutique)

A

écart entre concentrations efficaces et concentrations toxiques.
* Dose induisant effet thérapeutique
* Dose induisant effets toxiques

146
Q

Fenêtre thérapeutique

A

plage de concentrations efficaces qui inclut surtout la courbe des effets thérapeutiques + un maximum de 10% de la courbe de toxicité.

147
Q

types de variabilité de la réponse dans le temps

A
  1. Mécanismes organisme entier (régulation hormonale, etc.)
  2. Niveau des récepteurs (désensibilisation/tolérance ou hypersensibilisation)
148
Q

hypersensibilisation causes

A
  • augmentation du nombre total de récepteurs (upregulation) → augmentation réponse max (effet augmentation pour même dose)
  • augmentation activité système effecteur → augmentation réponse
149
Q

Désensibilisation/Tolérance cause

A

La tolérance est un phénomène qui peut survenir lors de l’administration
chronique de certains médicaments. Elle peut se développer pour tous
ses effets pharmacologiques ou pour certains de ses effets (tolérance
partielle). Aussi, la tolérance qui se développe pour un médicament peut
aussi entraîner une tolérance aux médicaments de la même classe
pharmacologique (tolérance croisée)

149
Q

Tolérance croisée

A

un Rx toléré peut engendrer la tolérance aux Rx de la même classe. (tolérance à un Rx confère tolérance à un autre)

150
Q

Tachyphylaxie

A

si la tolérance se développe rapidement

151
Q

Définition tolérance

A

doit augmentater la dose pour avoir même effet qu’avec dose initiale (tachyphylaxie)

152
Q

Tolérance aigue

A

tolérance rapide suivant une dose unique ou quelques doses sur une courte période.

153
Q

tolérance chronique

A

administration répétée période plus longue → baisse effets observés

154
Q

Changement de couplage avec protéines g

A

Couplage : processus que récepteur transmet signal → intérieur cellule
Récepteur peut activer système effecteur différent de celui auparavant activé.

155
Q

exemple tolérance avec opiacés

A
  1. Trois types récepteurs (mu, kappa, delta) → mu = analgésie
  2. Différentes prot G, donc différentes cascades.
  3. Normalement mu + G i/o → activité analgésique.
  4. MAIS, Gs parfois (s pour stimulatrice) → aug AMPc → aug douleur
    Évidence clinique : faible dose de naloxone aux patients ayant reçu morphine chronique → bonne analgésie
    Naloxone : antagoniste avec forte affinité récepteurs mu, plus d’affinité pour Gs que pour Gi/o, donc très faibles doses naloxone compétitionne avec morphine pour Gs (pro douleur) → donc bloque l’effet
156
Q

opioides et naloxone

A

Ça peut paraître bizarre de donner un antagoniste pour avoir un effet analgésique, mais en donnant petite dose de l’antagoniste on force la morphine (agoniste) à utiliser Gi/o pour avoir l’effet analgésique.
à des doses trop élevées, la naloxone pourrait bloquer la voie Gi/o et donc annuler l’analgésie.

157
Q

Changement découplage protéines G dans tolérance

A

baisse effet, car Récepteur ne peut plus se lier ou reste lié moins longtemps à l’effecteur (baisse capacité à lier effecteur) (désensibilisation)

158
Q

Changement découplage protéines G dépend de quoi

A

kinases intracellulaires (PKA et PKC) et kinases liés aux protéines G (GRK) (seulement récepteurs activés), les kinases peuvent phosphoryler récepteurs activés (agoniste/récept) OU inactivés (pas lié) → phosphorylation= perte pouvoir interaction → Désensibilisés

159
Q

mécanisme de découplage débute par quoi

A

augmentation AMPc OU par liaison agoniste.

160
Q

Désensibilisation hétérologue

A

provient de l’activation du récepteur ou de l’activation d’une autre cascade. (donc en résumé : provient de l’activation d’un récepteur affect un autre récepteur lié ou partageant une voie de signalisation semblable) Ex : beta et alpha adrénergique= mêmes voies de signalisation, Adrénaline peut lier beta et désensibiliser alpha

161
Q

Désensibilisation homologue

A

provient de la liaison de l’agoniste sur le récepteur → désensibilisation de ce récepteur Ex : beta-adrénergique + adrénaline = Beta arrestine → chgmt conformation (bloque liaison)

162
Q

Internalisation des récepteurs

A

baisse effet = par internalisation (baisse expression récepteurs à la surface des cellules) (Downregulation)
Cause : stimulation courante d’un agoniste
Résultats :
* Recyclage : déphosphorylation → revient à la surface
* Dégradation : internalise et détruit
Vitesse internalisation : varie dépendant type de récepteur

163
Q

Augmentation activité récepteurs connexes

A

la diminution de l’effet du médicament pourrait s’expliquer par une augmentation de l’activité d’un réseau de récepteurs dont les effets sont contraires à ceux engendrés par le médicament
Exemple : augmentation NMDA = baisse efficacité opiacés

164
Q

Interactions pharmacodynamiques

A

entre médicaments sur leurs effets dans le corps (clinique)

165
Q

Cause interactions pharmacodynamiques

A

2 Rx ou plus = mécanisme d’action → même effet ou effet inverse= augmentation ou diminution des effets avant interactions et effets secondaires

166
Q

Interaction additive

A

effet= la somme des effets individuels de chaque (2+2=4)

167
Q

Interaction synergique

A

effet= supérieur à la somme des effets de chaque (2+2=5)

168
Q

Interaction antagoniste

A

deux Rx effets opposés et effet mesurée est plus petit pour un ou plusieurs Rx

169
Q

Interaction dépendante de la séquence administrée

A

effet résultant diffère dépendant ordre administration des Rx (souvent changement affinité suite à la liaison)

170
Q

types d’interactions pharmacodynamiques

A
  • additive
  • synergique
  • antagoniste
  • dépendante de la séquence administrée
171
Q

Interaction impliquant deux récepteurs agissant sur le
même système effecteur

A

Les récepteurs à sept segments transmembranaires qui sont liés à une
protéine G possèdent des caractéristiques de structure semblables mais
peuvent déclencher une cascade d’événements différents. En effet, la conséquence peut être l’augmentation ou la diminution de la concentration de l’adénylate cyclase.
Exemple alpha vs beta : alpha=vasoconstriction = inhibition AC (Gi) beta= vasodilatation= activation AC (Gs)

172
Q

Interaction Rx plusieurs cibles avec terfénadine

A

terfénadine= antihistaminique, mais baisse effets somnolence, Toutefois, aug effets CV causé par blocage de canaux ioniques aussi, pourrait avoir interactions avec antiarythmique/antagoniste beta 1

173
Q

Interactions impliquant les antagonistes dopaminergiques
du récepteur D2 et ses nombreuses cibles

A

Les effets de ce blocage dopaminergique vont varier dépendamment de
la localisation des récepteurs dopaminergiques :
1. au niveau méso-limbique : contrôle des symptômes positifs
2. au niveau mésocortical : production des symptômes négatifs
3. au niveau de l’axe l’hypothallo-hypophysaire : augmentation de la
prolactine
4. au niveau du centre de vomissement (CTZ) ; effet antiémétique
5. au niveau du faisceau nigro-strié : effets extra-pyramidaux
a. perturbation de mouvement : (mouvements involontaires)
i. apparition hâtive (dyskinésie précoce)
ii. apparition tardive (dyskinésie tardive)
b. impatience (besoin de bouger sans cesse)
c. tremblements

174
Q

Blocage des récepteurs muscariniques

A
  1. : diminution des effets extra-pyramidaux. Surtout notable pour
    diminuer tremblements
  2. profil d’effets secondaires des anti-muscariniques : bouche sèche,
    constipation, rétention urinaire, yeux secs, mydriase, troubles de la
    mémoire, confusion, etc
175
Q

Blocage des récepteurs alpha1-adrénergique

A

peut engendrer de l’hypotension (relaxation des muscles lisses
périphériques)

176
Q

Blocage des récepteurs histaminergiques (H1)

A

effets antihistaminiques : sédation

177
Q

Blocage des récepteurs sérotoninergiques (5HT)

A

stimulation de l’appétit, prise de poids

178
Q

Interactions dépendantes du temps d’exposition

A

augmentation du nombre de récepteurs peut engendrer effets secondaires (trop de liaisons)
diminution du nombre de récepteurs souvent après surexposition

179
Q

Interactions allostériques

A

Site distinct, donc pas de compétition.
Peut être favorable ou défavorable.
Modulateur affecte puissance en déplaçant courbe vers droite/gauche
Modulateur affecte efficacité en déplaçant courbe ver haut/bas
Modulateur = PAS spécifique au récepteur, endogène/exogène, via site extra/intracellulaire et transmembranaire

180
Q

Homodimères

A

deux récepteurs= structures identiques étroitement liés qui interagissent ensemble

181
Q

Mosaïque de récepteurs ou complexe de récepteurs

A

plus de deux récepteurs étroitement liés (même récepteur ou récepteurs différents)

182
Q

Hétérodimères

A

deux récepteurs= structures différentes mais étroitement liés (même famille ou non) peut amener à une augmentation ou une diminution de l’activité

183
Q

Effets possibles suite à l’activation d’un récepteur au sein
d’un complexe

A
  • Modification conformation complexe de récepteurs
  • Modification caractéristiques de liaisons des autres récepteurs
  • Séquence d’activation fera différents effets
  • Séquence dépend des concentrations et affinités
184
Q

nombre de séquence d’activation hétérodimère

A

2 séquences différentes

185
Q

nombre de séquence d’activation mosaïque de 3 récepteurs

A

6 séquences

186
Q

En général, en établissant des liens chimiques
-Liaisons covalentes (liens forts, irréversibles)
-Liaisons non covalentes
Liaisons ioniques
Liaisons hydrogènes
Liaisons de van der Waals

A

Comment les médicaments vont-ils interagir avec les différentes cibles au sein du vivant ?

187
Q
  1. Les récepteurs liés à la protéine G
  2. Les canaux ioniques
  3. Les récepteurs nucléaires
  4. Les récepteurs catalytiques
  5. Les enzymes
  6. Les transporteurs
  7. Les autres cibles protéiques
A

nom des classes de cibles répertoriées

188
Q

constitués de 7 segments transmembranaires avec un groupement extracellulaire N-terminal et un groupement intracellulaire C-terminal

A

constitution récepteurs liées aux protéines G

189
Q

transmettent le message à un effecteur ou plusieurs
effecteurs (adénylate cyclase, phospholipase C, etc).

A

les protéines G transmettent le message à quoi

190
Q

l’amplification du signal émis. En effet, un ligand lié au récepteur peut engendrer la production de plusieurs molécules d’effecteurs. Donc, un signal faible peut entraîner une réponse importante dans la cellule.

A

avantage de la signalisation par relais des protéines G

191
Q

alpha, beta (ß) et gamma.

A

Les protéines G sont des protéines qui sont constituées de 3 sous-unités

192
Q
  • Inactif lorsque liée au GDP
  • Actif lorsque liée au GTP
A

Deux états possibles pour les protéines G :

193
Q

se détacher des sous-unités beta et gamma.

A

Lorsque la protéine G est activée, la sous-unité alpha va faire quoi

194
Q

se lie à l’enzyme
adénylate cyclase et l’active, ce qui entraîne une augmentation de la synthèse de l’AMPc

A

GalphaS

195
Q

se lie à l’enzyme adénylate
cyclase et l’inhibe

A

La protéine Galphai

196
Q

stimule la phospholipase C qui à son tour va générer des seconds messagers : inositol triphosphate (IP3) et diacylglycérol (DAG). Ensuite, le DAG va augmenter l’activité des protéines kinases C.

A

Galphaq

197
Q

Galphao ou Go

A

protéine G sans pouvoir identifier de fonctions

198
Q
  1. Canaux ioniques
  2. Phospholipases
  3. PI3 kinases
  4. Cascade RAS/RAF/ERK
A

dimère activé Gbeta-gamma peut interagir avec de nombreuses cibles (4)

199
Q

-agoniste se lie au récepteur, récepteur fait changer la conformation de la protéine G, puis active beta/gamma
- le complexe beta/gamma va moduler l’ouverture du canal ionique

A

comment beta-gamma peut avoir un impact

200
Q

la transmission de messages dans le système nerveux et à la jonction neuromusculaire. Cette transmission implique la libération d’un neurotransmetteur à partir d’un neurone pré-synaptique et l’activation subséquente des récepteurs situés au niveau post-synaptique

A

Récepteurs canal activé par un ligand permettent quoi

201
Q
  • récepteurs canaux à perméabilité cationique
  • les récepteurs canaux à perméabilité anionique.
A

types de récepteur-canaux activés par des ligands

202
Q

entrée de cations = dépolarisation = PPSE

A

Récepteurs canaux activés par un ligand à perméabilité cationique

203
Q

2 molécules d’ACh se lient au récepteur donc Na+ entre, K+ sort→ dépolarisation/signal si atteint seuil= Potentiel Action puis cholinestérase dégrade ACh et arrête effet

A

récepteur nicotinique mécanisme d’action

204
Q

Les récepteurs-canaux à perméabilité anionique sont perméables aux ions Cl- et à quelques anions organiques, acétate et phosphate. La perméabilité aux ions Cl- joue un rôle prédominant dans les réponses cellulaires. L’activation de ces récepteurs est capable d’induire une hyperpolarisation ce qui va inhiber l’action excitatrice induite par une dépolarisation. Ainsi, on va dire des ligands qui se lient à ces récepteurs qu’ils ont un potentiel post-synaptique inhibiteur

A

Récepteur-canal activé par un ligand à perméabilité anionique

205
Q

il y a un canal ionique et il s’active à un voltage précis

A

Canaux calciques voltage-dépendant activation

206
Q
  1. Canaux Ca 2+ activé à haut voltage (forte dépol) : sensible DHP (dihydropyridine Ex : nifédipine) (L-type→ cible des BCC (Bloqueurs de canaux calciques)
  2. Canaux Ca 2+ activés par haut voltage et insensible DHP
  3. Canaux Ca 2+ activés par faible voltage (T-type)
A

type de canal calcique

207
Q

se situent surtout dans le coeur, les muscles lisses (vaisseaux sanguins, poumons, utérus), les neurones, cellules endocrines (pancréas, hypophyse) et les muscles
squelettiques. Les canaux calciques de type L sont la cible d’une classe de médicaments qui s’appelle : les bloqueurs des canaux calciques. Les bloqueurs des canaux calciques ne partagent pas le même pharmacophore ce qui explique pourquoi ils n’ont pas le même site de liaison dans le canal calcique.

A

canaux calciques de type L

208
Q

rendre au noyau pour augmenter ou diminuer la transcription de ARNm

A

but récepteur nucléaire

209
Q

récepteurs nucléaires pour lesquels on ne connait pas de ligand endogène.

A

récepteurs orphelins

210
Q
  1. Ligand entre dans noyau et lie récepteur dans noyau→ interaction ADN
  2. Ligand lie récepteur avant noyau et après entre dans noyau→ interaction ADN Actif= réagit avec ADN Inactif=pas de réaction
A

Mécanisme d’action des récepteurs nucléaires

211
Q

molécule qui lie complexe hormone-récepteur pour l’amener vers le noyau du cytoplasme→ permet de traverser membrane nucléaire

A

Chaperonne

212
Q

Récepteurs souvent en dimères
1. Intracellulaire=activité catalytique
2. Extracellulaire= liaison ligand
Dimère= deux segments ou deux sections qui s’influencent une et l’autre

A

récepteurs catalytiques

213
Q
  • récepteur catalytique
  • Beaucoup de growth factors et hormones
A

Récepteurs tyrosine Kinase

214
Q
  1. Domaine liaison extracellulaire
  2. Domaine transmembrannaire
  3. Domaine catalyse (ATP→ ADP = phosphorylation récepteur)
A

Structure Récepteurs tyrosine Kinase

215
Q
  • Deux ligands sur deux récepteurs adjacents= création dimère.
  • Dimère= activation domaine catalytique= phosphorylation
  • Lie molécule protéique (intra)
  • Molécule protéique se font phosphoryler= chgmt protéique→ réponse cellulaire
A

mécanisme récepteur tyrolien kinase

216
Q

vasodilatation des muscles lisses à cause de la diminution des
concentrations de Calcium intracellulaires induites par le GMPc. Le GMPc va faire baisser les concentrations intracellulaires de calcium en agissant de plusieurs façons :
1. diminution de l’influx de calcium
2. augmentation de l’efflux de calcium
3. augmentation de la séquestration de calcium dans le réticulum
sarcoplasmique
4. diminution de la mobilisation du calcium

A

Effets observés par l’augmentation de la GMPc

217
Q

3 Na+ sortent et 2 K+ entrent

A

mécanisme d’action pompe à sodium

218
Q

augmentation Na intra→ active NCX (sort Na)= augmente Ca 2+= augmente contraction coeur (ionotrope)

A

effet inhibition pompe à sodium

219
Q

pompes à efflux qui utilisent l’énergie de l’ATP pour
éjecter des substances hors de la cellule

A

définition pompe P-gp

220
Q

de protéger la cellule de xénobiotiques toxiques

A

fonction pompe P-gp

221
Q

2 ATP se lient =changement conformation du récepteur = éjection ENSUITE, dimérisation de 2 NBD→ hydrolyse ATP= conformation normale. (cycle se répète)

A

mécanisme pompe P-pg

222
Q
  • Augmentation de la pénétration des médicaments à travers
    la membrane (intestinale ou autre),
  • Augmentation de la biodisponibilité
  • Diminution de l’excrétion
A

effet inhibition P-pg

223
Q
  • Diminution de la pénétration des médicaments à travers la
    membrane
  • Diminution de la biodisponibilité
  • Augmentation de l’excrétion
A

effet induction P-pg

224
Q

assurer l’acide dans l’estomac

A

fonction Pompes à protons H/K ATPase

225
Q

histamine, acétylcholine, gastrine

A

éléments qui stimulent les pompes à protons H+/K+ ATPase

226
Q

Lorsqu’un H+ est sécrété dans l’estomac, il y a un échange avec un K+ au prix de l’hydrolyse de l’ATP par l’enzyme ATPase

A

mécanisme pompes à protons H+/K+ ATPase

227
Q
  • transporteurs unidirectionnels
  • transporteurs bidirectionnels
A

Transporteurs sans activité ATPasique types

228
Q

transporteurs, cotransporteurs, symports

A

types de transporteurs unidirectionnels

229
Q

échangeurs ou antiports

A

types de transporteurs bidirectionnels

230
Q

provient des gradients de concentrations des ions

A

d’où vient l’énergie des transporteurs sans activité ATPasique

231
Q

maintenir Cl- dans cellule élevée.

A

rôle co-transporteur Na/K/Cl (NKCC)

232
Q

influx 1x Na, 1x K, 2x Cl, Énergie fourni par les gradients.

A

Mécanisme co-transporteur Na/K/Cl (NKCC)

233
Q

réguler Ca 2+

A

rôle échangeur Na/Ca (NCX)

234
Q

o 3x Na+ entrent et 1x Ca2+ sort
o MAIS, peut être inverse si Na+ trop élevé à l’intérieur
o Donc, agit dans sens gradient Na+

A

mécanisme échangeur Na/Ca (NCX)

235
Q
  • Transport molécules endogènes (hormone sexuelle, sels biliaires, hormone thyroïdienne, prostaglandine)
  • augmente l’absorption produits toxiques par hépatocyte pour métabolisme → élimination
A

rôle OATP (Organic Anion Transporting Polypeptides)

236
Q

Généralement des INFLUX (uptake)

A

OATP fait généralement quoi

237
Q

constante de dissociation par méthode de saturation avec ligand marqué, concentration de ligand nécessaire à 50% saturation des récepteurs. Plus Kd bas = grande affinité récepteur

A

Kd

238
Q

équivalent de Kd, MAIS par méthode de déplacement/compétition de la liaison d’un ligand radiomarqué. Obtenu par ligand nouveau déplaçant 50% du ligand radioactif de Kd (IC50) connu.

A

Ki

239
Q

substance qui engendre une activité intrinsèque lors de sa liaison avec un récepteur

A

Agoniste définition

240
Q

engendre de 1-99% de l’effet maximal, donc une réponse sub-optimale en comparaison avec l’agoniste

A

agoniste partiel

241
Q

capacité à générer une réponse après fixation à une cible (entre 0 et 100%), mesure de l’efficacité.

A

activité intrinsèque

242
Q

même effet antag, donc active pas, MAIS en plus, produit effet inverse de l’Activité intrinsèque.

A

Agoniste inverse

243
Q

se lie mais active pas, empêche agoniste de se lier

A

antagoniste

244
Q

Empêche tout autre liaison, son effet est surmontable (on peut augmenter concentration agoniste pour avoir même effet) souvent liaison réversible

A

antagoniste compétitif

245
Q

Souvent un autre site que celui orthostérique (site de l’agoniste), donc allostérique. Effet insurmontable (on ne peut pas enlever l’effet de l’antagoniste en augmentant l’agoniste) Peut être réversible ou irréversible

A

antagoniste non compétitif

246
Q

Si liaison covalente entre cible et substance → inactive la cible (effet insurmontable)
*Différence entre antagoniste non compétitif et antagoniste irréversible= les deux courbes seront vers la droite et vers le bas (puissance diminue et efficacité diminue

A

Antagonisme irréversible

247
Q

Cible= enzyme
Inhibiteur : Bloque activité enzyme, mais on ne dit pas antagoniste… ils peuvent être compétitifs, non compétitifs, réversibles ou irréversibles

A

Médicament inhibiteur

248
Q

Empêche substrat de se lier, effet surmontable

A

Inhibiteur enzymatique compétitif

249
Q

Effet allostérique, peut se lier même si Enzyme et substrat lié, effet insurmontable

A

Inhibiteur enzymatique non compétitif

250
Q

Lie seulement complexe enzyme/substrat, effet insurmontable

A

Inhibiteur enzymatique incompétitif

251
Q

Lien covalent, effet insurmontable

A

Inhibiteur enzymatique irréversible

252
Q
  • Deux sites de liaisons
  • Modifiera l’autre site, active ou inhibe l’activité de l’enzyme
A

Modulateurs Allostériques

253
Q

l’effet mesuré lorsque la concentration du médicament
est nulle. Représente l’activité basale du processus.

A

courbe dose-réponse minimum

254
Q

l’effet maximal est un paramètre important. Pour un
médicament donné, l’effet maximal ne peut être augmenté
malgré une augmentation de la dose. A partir de l’effet maximal et
de l’effet minimal, on peut obtenir l’efficacité d’un médicament.
L’efficacité est égale à l’effet maximal moins l’effet minimal.

A

courbe dose-réponse maximum

255
Q

rapport entre affinité pour cible visée (objectif visé) et affinité pour autres cibles (effets secondaires/indésirables)

A

sélectivité

256
Q

si même affinité pour 2 cibles ou plus = PAS sélectif

A

Affinité équivalente

257
Q

sélectivité est déterminée à partir des valeurs d’affinité (Kd)

A

Sélectivité de liaison

258
Q

sélectivité est déterminée à partir des effets observés

A

Sélectivité de l’effet

259
Q

écart entre concentrations efficaces et concentrations toxiques.
* Dose induisant effet thérapeutique
* Dose induisant effets toxiques

A

Marge thérapeutique (index thérapeutique)

260
Q

plage de concentrations efficaces qui inclut surtout la courbe des effets thérapeutiques + un maximum de 10% de la courbe de toxicité.

A

Fenêtre thérapeutique

261
Q

un Rx toléré peut engendrer la tolérance aux Rx de la même classe. (tolérance à un Rx confère tolérance à un autre)

A

Tolérance croisée

262
Q

si la tolérance se développe rapidement

A

Tachyphylaxie

263
Q

doit augmentater la dose pour avoir même effet qu’avec dose initiale (tachyphylaxie)

A

Définition tolérance

264
Q

tolérance rapide suivant une dose unique ou quelques doses sur une courte période.

A

Tolérance aigue

265
Q

administration répétée période plus longue → baisse effets observés

A

tolérance chronique

266
Q

provient de l’activation du récepteur ou de l’activation d’une autre cascade. (donc en résumé : provient de l’activation d’un récepteur affect un autre récepteur lié ou partageant une voie de signalisation semblable) Ex : beta et alpha adrénergique= mêmes voies de signalisation, Adrénaline peut lier beta et désensibiliser alpha

A

Désensibilisation hétérologue

267
Q

provient de la liaison de l’agoniste sur le récepteur → désensibilisation de ce récepteur Ex : beta-adrénergique + adrénaline = Beta arrestine → chgmt conformation (bloque liaison)

A

Désensibilisation homologue

268
Q

baisse effet = par internalisation (baisse expression récepteurs à la surface des cellules) (Downregulation)
Cause : stimulation courante d’un agoniste
Résultats :
* Recyclage : déphosphorylation → revient à la surface
* Dégradation : internalise et détruit
Vitesse internalisation : varie dépendant type de récepteur

A

Internalisation des récepteurs

269
Q

la diminution de l’effet du médicament pourrait s’expliquer par une augmentation de l’activité d’un réseau de récepteurs dont les effets sont contraires à ceux engendrés par le médicament
Exemple : augmentation NMDA = baisse efficacité opiacés

A

Augmentation activité récepteurs connexes

270
Q

entre médicaments sur leurs effets dans le corps (clinique)

A

Interactions pharmacodynamiques

271
Q

effet= la somme des effets individuels de chaque (2+2=4)

A

Interaction additive

272
Q

effet= supérieur à la somme des effets de chaque (2+2=5)

A

Interaction synergique

273
Q

deux Rx effets opposés et effet mesurée est plus petit pour un ou plusieurs Rx

A

Interaction antagoniste

274
Q

effet résultant diffère dépendant ordre administration des Rx (souvent changement affinité suite à la liaison)

A

Interaction dépendante de la séquence administrée

275
Q
  • additive
  • synergique
  • antagoniste
  • dépendante de la séquence administrée
A

types d’interactions pharmacodynamiques

276
Q
  1. : diminution des effets extra-pyramidaux. Surtout notable pour
    diminuer tremblements
  2. profil d’effets secondaires des anti-muscariniques : bouche sèche,
    constipation, rétention urinaire, yeux secs, mydriase, troubles de la
    mémoire, confusion, etc
A

Blocage des récepteurs muscariniques

277
Q

peut engendrer de l’hypotension (relaxation des muscles lisses
périphériques)

A

Blocage des récepteurs alpha1-adrénergique

278
Q

effets antihistaminiques : sédation

A

Blocage des récepteurs histaminergiques (H1)

279
Q

stimulation de l’appétit, prise de poids

A

Blocage des récepteurs sérotoninergiques (5HT)

280
Q

Site distinct, donc pas de compétition.
Peut être favorable ou défavorable.
Modulateur affecte puissance en déplaçant courbe vers droite/gauche
Modulateur affecte efficacité en déplaçant courbe ver haut/bas
Modulateur = PAS spécifique au récepteur, endogène/exogène, via site extra/intracellulaire et transmembranaire

A

Interactions allostériques

281
Q

deux récepteurs= structures identiques étroitement liés qui interagissent ensemble

A

Homodimères

282
Q

plus de deux récepteurs étroitement liés (même récepteur ou récepteurs différents)

A

Mosaïque de récepteurs ou complexe de récepteurs

283
Q

deux récepteurs= structures différentes mais étroitement liés (même famille ou non) peut amener à une augmentation ou une diminution de l’activité

A

Hétérodimères

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