UA 1 : Introduction à la pharmacocinétique Flashcards
Quelles sont les 4 phases du développement du médicament ?
- Recherche fondamentale
- Recherche pré-clinique
- Recherche clinique (phase I à III)
- Mise sur le marché (phase IV)
Qu’est-ce que la pharmacocinétique et définition du système ADME ?
L’étude du devenir du médicament dans l’organisme
A : absorbé
D : distribué
M : métabolisé
E : éliminé
Où se fait l’absorption s’il y a administration par voie orale ?
Dans l’appareil digestif
Quelle est la voie d’administration lorsque le médicament se retrouve directement dans la circulation générale et à quelle étape on se situe ?
Par voie IV et à l’étape de la distribution
Que se passe-t-il lors de l’étape de la métabolisation ?
Excrétion (rénale et biliaire)
Est-ce qu’il peut y avoir élimination sans métabolisation ?
Oui
Quels sont les 4 modalités d’administration du médicament (schéma thérapeutique) ?
- Déterminer les conditions d’utilisation du médicament (posologie)
- Déterminer les précautions à prendre
- Déterminer les incidences des associations (interactions)
- Adapter la posologie chez un patient donné (suivi thérapeutique pharmacologique)
Qu’est-ce que le profil pharmacocinétique ?
La pharmacocinétique, décrite parfois comme l’action de l’organisme sur un médicament, se réfère au devenir du médicament, depuis son entrée jusqu’à sa sortie de l’organisme, l’évolution en fonction du temps de son absorption.
Qu’est-ce que l’absorption
C’est le passage d’un médicament de son site d’administration vers la circulation générale
Comment on appel le franchissement de la barrière lorsqu’il y a absorption ?
Résorption
Qu’elle est la voie de référence pour la quantité biodisponible et pourquoi ?
La voie par intraveineuse car il y a biodisponibilité absolue, 100% du médicament se retrouve dans la circulation. Avec une autre voie, il va y avoir biodisponibilité relative
Qu’est-ce qu’un paramètre PK et donnez un exemple de paramètre
Il s’agit d’un paramètre pharmacocinétique
La biodisponibilité notée F
Quelles sont les 5 voies d’administration concernées par l’absorption
- Orale
- Trans-cutanée (e.g. patch)
- Rectales & trans-muqueuse
- Intramusculaire (aiguille directement dans le muscle)
- Sous cutanée (aiguille)
5 causes de variabilité importante de la réponse aux médicaments
- Alimentation
- Interaction médicamenteuses
- États physiopathologiques
- Variabilités inter et intra individuelles
- Dépend grandement de la voie d’administration (profils PK différents)
À quoi sert l’étape de la distribution ?
C’est le processus de répartition du médicament dans l’ensemble des tissus et organes à l’aide de fixation aux protéines plasmatiques et à la diffusion tissulaire
Comment est caractérisé le complexe médicament-protéine à l’étape de la distribution ?
- Constante d’affinité
- Nombre de sites de fixation (à la surface de la protéine)
- Nature des protéines fixatrices
En fonction de quels éléments il y a distribution dans tous les tissus ?
- Propriétés physico-chimiques du médicament
- Irrigation sanguine du tissu
- Perméabilité des capillaires : concept de «barrière » (barrière hémato-encéphalique, foeto-placentaire)
Quel est le paramètre PK associé à l’étape de la distribution et à quoi sert-il ?
Volume de distribution noté V ou Vd
Permet de quantifier de manière théorique la répartition du médicament dans l’organisme. C’est un volume virtuel exprimé en L ou L/Kg
Quelles sont les 3 sources de variabilité qui peuvent influencer l’étape de la distribution ?
- Modification de la protéines (quantité, structure)
- États physiologiques (e.g. âge - diminution concentration albumine, grossesse - id)
- États pathologiques (e.g. insuffisance rénale - diminution fixation à l’albumine, dénutrition, grands brûlés, cirrhose
- Interactions médicamenteuses (si deux médicaments ont la même affinité pour les mêmes protéines et administrés en même temps, la concentration libres d’un des médicaments sera augmentées)
En quoi consiste l’étape du métabolisme ?
Transformation par une réaction enzymatique d’un médicament en un ou plusieurs composés dits métabolites qui peuvent être pharmacologiquement actifs ou inactifs et parfois toxiques ; principalement le métabolisme hépatique et rénal, pulmonaire et intestinal secondairement
Quelles sont les phases du métabolisme et par quel chemin peut passer le médicament ?
Phase I (fonctionnalisation)
Phase II (conjugaison)
Par la phase I –» métabolites libres
Par la phase I –» Phase II –»métabolites conjugués (pas actif)
Par la phase II –» médicament conjugué
Médicament –» médicament inchangé
Quels sont les facteurs de variabilité du métabolisme ?
- Environnementaux (médicaments inducteurs ou inhibiteurs enzymatiques, alcool, tabac, alimentation)
- Génétiques (profil de métaboliseur lent ou ultrarapide)
- Facteurs physiologiques (âge - immaturité enzymatique nouveau-né, diminution métabolisme (sujet âgé), sexe (activité CYP3 A4 plus importante chez la femme)
- Pathologiques (hépatiques)
Composantes de l’élimination rénale
Reins = principaux organes d’élimination
Urines = milieu aqueux dépourvu de protéines
Condition de passage = hydrosolubilité
En quoi consiste l’élimination biliaire ?
Médicament éliminé par le foie dans la bile (sous forme intacte, métabolisé ou conjugué)
Possibilité cycle entéro-hépatique
Quel est le paramètre PK associé à l’étape de l’élimination ?
Clairance notée CL
Qu’est-ce que la clairance ?
La capacité globale de l’organisme à éliminer une molécule = volume de plasma totalement épuré par unité de temps
CL exprimée en ml/min ou L/h
Clairance totale = somme des CL de chaque organe (qui intervient dans l’élimination du médicament)
En quoi consiste la recherche pré-clinique ?
Études chez l’animal
Études de toxicologie et pharmacocinétique
- devenir de la molécule dans l’organisme
- avant les essais cliniques de phase 1
- étude des 4 phases « ADME »
Formulation galénique
Choix des doses
Passage chez l’homme : first-in-human (FIH)
En quoi consiste la recherche clinique phase 1
Études chez le volontaire sain
Tolérance/sécurité d’emploi : dose maximale tolérée (DMT)
- évaluée par examens cliniques et paracliniques : imagerie, biologie
- méthode par escalade de dose
Pharmacocinétique = l’effet de l’organisme sur le médicament (ADME) : paramètres PK chez l’homme
En quoi consiste la recherche clinique phase 2
Première administration chez le malade
Objectif : préparer la phase 3
- dose
- régime thérapeutique et modalités d’administration
- sécurité
Phase 2a
- pharmacocinétique chez les malades : paramètres PK
- plusieurs doses étudiées
Phase 2b
- réalisés avec la formulation galénique définitive
- relation dose/effet - relation concentration/effet
En quoi consiste la recherche clinique phase 3
Étude chez le malade (grande échelle)
But : enregistrement du médicament (AMM)
Grands essais visant à montrer
- efficacité du médicament
- sécurité d’emploi du médicament
Confirmer les paramètres PK chez les patients et identification des sous-population
En quoi consiste la recherche clinique phase 4
Études post-AMM : médicaments testés en conditions réelles d’utilisation
Nécessaire car les essais cliniques présentent des limites
- encadrement médical moins important
- populations étudiées et non populations soignées
- durée de traitement prolongées
Adapter les posologies dans des situations particulières
Identifier des interactions médicamenteuses
Qu’est-ce qu’une étude de PK classique
Approche non compartimentale (NCA)
Plusieurs prélèvements (10-12) chez un individu pour obtenir un profil complet
Qu’est-ce qu’une étude PK compartimentale (individuelle)
Utilisation de données de la littérature (k et V) et de données patients (concentration).
C(t) = Dose/V.e exposant -kt
1-2 prélèvements et à l’aide de la littérature on peut définir un profil PK. La valeur dans la littérature pourrait varier d’un individu à l’autre
Qu’est-ce qu’une étude PK (PK/PD) de population
Étude compartimentale, utilisation des données d’une population puis des patients
Patient typique, prélèvement chez ces patients pour obtenir un profil PK
En pratique clinique (officine vs hôpital) qu’est-ce qu’on vérifie ?
À l’officine
- schéma posologique
- interactions
- effets indésirables
À l’hôpital
- schéma posologique
- interactions
- effets indésirables
- suivi thérapeutique pharmacologique et adaptation des posologies (prélèvement et si concentration pas dans la cible, réajustement de la dose)
