Tumörbiologi Flashcards
Vad är cancer?
- En genetisk sjukdom orsakad av okontrollerbar celltillväxt pga. mutationer som leder till förlust av kontroll över cellcykeln.
Skillnad mellan malign och benign tumör?
Benigna tumörer har okontrollerbar proliferation men sprider sig inte från urpsrungsplatsen.
Maligna tumörer växer okontrollerat och cellerna har förmågan att bryta sig loss från tumören och sprida sig och strta nya tumörhärdar på andra platser, oftast lever, lunga eller lymfokörtlar.
Hur kan friska celler stötta cancercellerna?
Cancerceller är en grupp celler som slutat svara till cellcykeln. De friska cellerna runtomkring cancercellerna kan även utsöndra faktorer som exempelvis tillvästfaktorer eller anti-apoptosfaktorer som bidrar till cancercellernas överlevnad.
Detta är problematiskt då endast en kvarvarande cancercell kan leda till recidiv och denna cell kan då stöttas av de friska cellerna.
Vad kan orsaka cancer?
Allt som skadar DNA kan orsaka cancer.
Det kan handla om miljöfaktorer som UV-ljus eller alkohol eller hereditära faktorer. Förekomst av BRCA-gen ökar exempelvis risken för bröstcancer markant.
En stor del av cancerfallen orsakas även av spontant faktorer.
Åldrande är den största riskfaktorn för cancer.
Vad menas med celltransformation?
För att en frisk cell ska bli en cancercell måste den omvandlas, detta sker genom mutationer hos cellen.
Stamceller, prognitorceller och mogna celler kan alla transformeras om mutation finns.
Vad menas med att celler överlever enligt darwinism?
Cancerceller som har en fördel i tillväxt och överlevnad kommer överleva de friska cellerna som inte har den fördelen.
Beskriv hur olika stadier av coloncancer kan relateras till specifika mutationer.
Mutation 1: Mutation i APC protein (tumörsuppressor). Denna mutation kan ha funnits redan vid födsel. Denna mutation ger en dysplasi i colon som ser ut som små “prickar” genom att cellcykeln förlorar kontroll och fler misstag är då troliga att ske då cellcykeln pressas för snabbt genom faserna. (pre-cancer).
Mutation 2: Vävnaden börjar mer och mer likna cancer och patienterna får fler kliniska yttranden. I detta skede ser man mutationer i RAS-proteiner. Detta kallar man för ett adenom.
Mutation 3: En tredje mutation ger carcinom vilket är en elakartad cancer i som vuxit igenom epitelcellerna och invaderar andra omkringliggande organ och håligheter. Mutationen sitter då i proteinet PI3K.
Mutation 4: Mutation i p53 → invasiv coloncancer + metastaserande.
Som sagt följer denna progression samma steg i väldigt många fall.
Vilka är “the 6 hallmarks of cancer”?
- Self-sufficiency of growth signals - cellcykeln kan aktivera sig själv.
- Insensitivity to anti-GF - tumörsuppressorer fungerar ej.
- Limitless replicative potential - kan dela sig oändligt.
- Apoptosis evasion - cancercellerna undgår apoptos och överlever länge.
- Sustained angiogenesis - kan få endotelceller att växa mot tumören.
- Metastasering - cancerceller bryter sig loss och startar nya härdar.
Beskriv vad som händer i första hallmark of cancer:
Self-sufficiency of growth signals
Cancercellerna behöver ingen yttre stimuli för aktivering av cellcykeln. De kan aktivera sig själva pga mutationer i proto-oncogener eller tumörsuppressorer som tillåter en autokrin signalering för mitos.
Dessa mutationer kan exempelvis sitta i cyclin-CDK komplex, HER2, p53, Rb ect.
Mutationerna kan ge överaktiva proto-oncogener eller bristande suppressorer.
Hur styrs cellcykeln?
Cellcykeln styr cellens proliferation via olika faser som cellen pressas in i med hjälp av cyclin-CDK komplex.
Nivåerna av dessa ökar och sjunker för att cykeln endast ska gå åt ett håll. Cyclinerna aktiveras av tillväxtfaktorer.
Det finns även suppressorer som bromsar cellcykeln i olika kontrollpunkter i de olika faserna. Om något inte skett korrekt kan cellcykeln via dessa stoppas eller så går cellen in i G0 tills problemet är fixat.
proto-oncogenerna och suppressorerna arbetar tillsammans för att balansera cykeln. Mutationer i dessa gör att cellcykeln förlorar kontrollen.
Ange ordningen för cyclin-CDK komplexen.
Cyclin D - CDK = Startar G1.
Cyclin E - CDK2 = Cellen pressas förbi restriktionspunkten och in i S-fasen.
Cyclin A - CD2 = Cellen pushas in i G2.
Cyclin B - CDK1 = Cellen pushas in i M-fas.
Vad är RAS familjen?
En familj av 3st proto-oncogener.
Dessa är GTPaser vilket innebär att de kan hydrolysera GTP till GDP och inaktivera sig själva. I aktivt tillstånd aktiverar RAS-proteiner intracellulära kinaskaskader som leder till proliferation.
Mutationer i GTPase site av RAS proteiner gör att proteinerna inte kan inaktivera sig själva och signaler fås om konstant proliferation.
Beskriv RAS signaleringen.
När GF binder till en RTK fosforyleras receptorn. Proteinet GEF kan då omvandla inaktivt GDP till aktivt GTP vilket aktiverar RAS. GTP klyvs direkt tillbaka till GDP av RAS självt för att korta ned aktiveringstiden.
Aktivt RAS aktiverar en kinaskaskad som sedan aktiverar transkriptionsfaktorn MYC.
Varför är behandling ett problem vid RAS mutationer?
RAS proteinet är svårt att inhibera då molekylen inte har något active site vilket gör det svårt att designa en molekyl som ska kunna binda in till RAS.
Man har testat att designa molekyler som inhiberar proteiner senare i RAS signalvägen men dessa blir inte kurativa då man avlutar behandlingen kommer den konstanta RAS-aktiveringen endast föra tillbaka cancern.
Varför vill man blockera östrogenreceptorer vid vissa cancersorter?
För att man vid bröstcanceer har sett att dessa receptorer bildar transkriptionskomplex då östrogen binder in. Dessa komplex verkar aktivera tillväxt- och överlevnadsgener.
Vad är HER2?
Growth factor receptor som aktiveras av EGF och som sedan aktiverar RAS.
Vid vissa typer av bröstcancer ser man en HER2 amplifiering pga misstag i S-fasen.
Vad har Rb för funktion och hur fungerar det?
Rb är en tumörsuppressor.
Rb binder till transkriptionsfaktorn E2F vars funktion då inhiberas. När cyclin-CDK nivåer varierar fosforyleras Rb som då släpper E2F som kan aktivera gener för S-fasen.
Vad är p53 och hur fungerar det?
P53 är en tumörsuppressor.
Proteinet verkar genom att binda till p21 då skador på dna upptäcks. p21 binder till och blockar funktionen av cyclin-CDK komplex.
p53 är även en transkriptionsfaktor som kan aktivera gener som bromsar cellcykeln.
Vad är MDM2?
MDM2 aktiveras av p53 och degraderar även P53.
Varför har cancerpatienter höga värden p53?
För att om inte p53 kan aktiveras kan det heller inte aktivera MDM2 och p53 bryts då inte ned utan blir kvar i vävnaden.
