TEMA 3. PRINCIPIOS DE NEUROTRANSMISION Y FARMACODINAMIA Flashcards
FARMACODINAMIA
ESTUDIA:
LA SIGUIENTE FASE DE LOS FARMACOS EN NUESTRO ORGANISMO;
-Los mecanismos de acción con los receptores
-Los efecto bioquimicos y fisiologicos que preoducen en nuestro organismo
DEF:
Disciplina que estudia la itnerracción bioquimica y fisiologica entre las drogas y las dianas a las que llamamos receptores de forma generica
FÁRMACO Y LIGANDO
FÁRMACO DEF:
Ligandos de sus receptores
Sustancias quimicas capaz de unirse a los receptores
LIGANDO:
Sustancia que se une a un receptor formando un complejo que activará funciones celulares
SEGÚN SU ORIGEN UN LIGANDO PUEDE SER:
ENDÓGENO:
-Naturalmente presente y sintetizada en el organismo => forman partre de su fisiología
EXÓGENO:
-Introducidos en el organismo =>de origen natural o artificial => con similar para la activación de receptores específicos
SEGÚN SU EFECTO PUEDE SER:
AGONISTA COMPLETO O PURO:
-ESste ligando posee afinidad por el receptor => por lo que produce un aumento máximo de la actividad intrínseca celular
-Actividad intrinseca positiva
AGONISTA PARCIAL:
-Esta ligando tiene menos capacidad que el ligando endogeno para activar el receptor => produciendo menos actividad intrínsica => menos efifza que el agonista puro
-La oitencia de un agonista se meide mediante la concentracion eficaz
-Actividad intrínseca variable
AGONISTA INVERSO:
-Ligando que disminuye la actividad intrínseca celular
-Tiene una actividad intrínseca negativa => genera una actividad del signo contrario
-Por ejemplo si se une a un receptor excitatorio => generaría una actividad inhibitoria en la neurona
-Reduce la respuesta basal del receptor
Ej: Si la ach activa el receptor nicotinico y este a su vez excita la neurona => un ligando se une a este receptor generando una inhibicion en la neurona
ANTAGONISTA,
-Modifica la actividad intrínseca celular => impide el efecto del agonsita
-ANTAGONISTA COMPETITIVO O REVERSIBLE:
=> Ocupa los receptores compitiendo con los agonistas => pero no modifica la actividaa intrinseca
=> El resultado de la competencia depende de:
* Afinidad y concentracion de cada uno => para que el agonisyta ejerciese su efecto deberia aumentatse su concentracion haciendo que desplace al antagoonista
-ANTAGONISTA IRREVERSIBLLE:
=> Su fijcacion en el receptor si es definitiva en el tiempo por lo que el recptor queda inservible
UNIÓN LIGANDO-RECEPTOR
CARACTERÍSTICAS DE UNIÓN FÁRMACO RECEPTOR:
AFNIDIAD:
-Capacidad de unirse a un receptor específico y formar el complejo fármaco-receptor
ESPECIFIDAD:
-Capacidad del receptor para discriminar una molécula de otra => haciendo posible la unión con moléculas que presentan una estrucrura química y eleéctrica específica
ACTIVIDAD INTRÍNSECA O ESPECÍFICA:
Capacidad del fármaco unido al receptor para producir su efecto natural => es decir, actividad propia de esa esa célula => promover cambios en el receptor y en consecuencia en sistema en el que se halle
CURVA DÓSIS RESPUESTA:
EFECTO:
-Depende de la cantidad administrada => es decir de la dósis:
=> Si se administra una dosis por debaje de la CMe => no se logra efecto
DETERMINA CURVA;
-Segun la naturaleza del efecto buscado => al observar a un individuo el incremento del efecto a meidad que se aumenta la dosis
-pUEDE SER DISTINA ENTR INDVIDUOS:
=> paRA LOGRAR EL MIMSO EFECTO EN INDIVIDUOS DIFERENTES => peude requierir distintas dosis => regla de lass reacciones de todo o nada
=> REGLA GENERAL => DISTRIBUCION LOGRRITMICA NORMAL => dionde el punto de inflexion representa la dosis a la que le 50% de individuos responden
=> CADA INDIVIDUO PRESENTA UNA DIFERENTE EN FUNCION DE:
*Diferente asborcion, metabolizacion,presencia de receptorees, etc
FENOMENO DE STRAUB DE COLA.
-Los ratones blanco reacionan frenteaq la morfina con una estimulacion que duede detectarse opor una posicion anomala de la cola y extremidades
-La dependencia de este fenomeno respecto a la dosis:
=>se muestra en colectivos a los que se les administra dosis creciente:
*si se les administra dosis mas bajas => solo reacciona los animales mas sensibles
PAUTAS DE DOSIFICACION:
-Son adecuadas para la mayoria de inviduos pese a excepciones => porque las mediciones se realizan con una muestra alleaoria represetnativa cuyos resultados se promedian
DIFERENCIAS DE SENSIBILIDAD:
-Puede tener causas farmacocinetticas o farmacodinamicas
AUMENTAR SEGURIRDAD TERAPEUTICA:
-FARMACOGENETICOA => Farmacologia clinica => se esfuerza en detectar las causas de las diferenciaws individuales de los pacientes respectoa los princios activos:
=> gENERALMENTE ESTA CAUSADA POR UNA DOTACION O ACTIVIDAD ENZIMÁTICA DIFERENCIALÑ
=> Pueden observarse caracteristicas etnicas
-Terapeutas cuidadosos;
=> Buscan la determinacion del estado metabolico dle paciente previo a la aplicacion de determinados medicamentos
EFICACIA:
Respuesta maxima que puede elicitar un farmaco
Se refiere a la magnitud de respuesta
No depende de la cantidad => depende de las características del farmaco
POTENCIA:
Cantidad de dosos requerida para lograr un efecto
RECEPTOR
DEF:
Macromolecula a la que se une un farmaco para ejercer su acción => nomralmnente de un modo reversible
Normalmente situada en la membrana celular
FUNCIÓN:
Por la estimulación de un receptor es capaz de provocar un cambio en la función celular:
TIPOS:
DE MEMBRANA:
-Receptores asociados a proteínas G
-Canal iónico controlado por un ligando
-Enzima controlada por un ligando
INTRACELULARES:
-Receptores que regulan la síntesis de proteínas
RECEPTORES ASOCIADOS A PROTEINAS G:
Tras la activacion por un neurotransmisor => activan un de un segundo mensajero que podra en marcha una cascada de transduccion de señal => su accion se inica de modo lento
ESTRUCTURA:
-Este sistema consta de 3 elementos
=> RECEPTOR => se trata de la cadena proteica que atraviesa la membrana en 7 puntos que se denoominan regiones transmembranarais => configurando de esta manera una estructura circular
=> PROTEINA G => proteina conectora que activara el segundo mensajoro
=> PROTEINA EFECTORA => activa el segundo mensajero
ACCIÓN:
-Es racpid
-La cascaada que produce a cotninuacion tarda tiempo en activarse pero su accion es duraduera
-Aproximadamente el 30% de los psicofarmacos actuan sobre esta estructura
SECUENCIA DE ACTIVACION SE PUEDE SINTETIZAR EN LAS SIGUIENTES FASES:
-1º Fijacion del primer nt o mensajero en el receptor
-2º Modificacion de la estructura del receptor
-3º Acoplamiento del recpeotir a la proteina G
-4º Modicacion de la estructura de la proteina G
-5º Acoplamiento de la proteina efectora
-6º Estimulacion de la proteina efectora => que activa o sintetiza els egundo mensajero
-7º Activacion dle segundo mensajero
CANALI IÓNICO CONTROLADO POR LIGANDO / RECEPTOR IANOTROPICO:
DEF:
-SE trata de canales ionicos con la peculiaridad de que son activados por un neurotransisor
ESTRUCTURA:
-Esta formada por 5 subunidades => cada una de las cuales esta formada por una larga cadena de aminoacidos con cuatro regiones transmembranarias
-Se disponen en conjunto formando un canal a traves del que circukan los iones
-Cada una:
=> Presenta sitios para la itneraccion con ligandos => tanto dentro como fuera
ACTIVACIO DE ESTOS POR 3 FORMAS:
-TRANSMISION SIMPLE => neurotransmisor actua sobre el sition de union abriendo el canal
-COTRANSMISION => se requiere de la actuacion de dos o mas neurotrsansmisores en diferenees sitio
-MODULACION ALOSTERICA:
=> Ocurrre en GABA, NMDA y NICOTÍNICOS
=> Cuando los ligandos (naturales o farmacos) se unen a un sitio diferente que el neurotransmisor primario produciendo una modificacion en la apertrua del canal (aumento o disminucion)
=> Se requiere que el receptor primario este activado por el NT primario
PRINCIPIOS DE NEUROTRANSMISIÓN
100.000 millones de neuronas:
-Establece infinidad de sinapsis entre ellas => se calcula que en torno a 100 billones:
=> Estas se modifican por:
* Procesos de programacion genetica
* Desarrollo y envejecimiento
* Experiencia vitales y aprendizaje
* Enfermedades
* Efecto de fármacos
=> Se trata de un sistema altamente dinámico
Las sinapsis se pueden establecer en:
Area somatodendrítica => soma y dendritas
Axón => segmento inicial y temrinal
Terminales axónicos
TRANSMISIÓN DEL IMPULSO NERVIOSO
El IMPUSLO NERVIOSO PUEDE TRANSMITIRSE:
En largas distancias
A traves de multiples neuronas reD
LA TRANSMISION PUEDE REALIZARSE POR VARIOS PROCEDIMIENTOS:
ELECTRICOS:
-1. La neurona presináptica puede se estimulada por:
* un neurotransmisor
* un foton
* un impulso mecanico
* farmacos
-2. La neurona transmite la señal a su propio terminal axonico mediante un impulso electrico
QUÍMICOS:
-La transmisión de esa señal a la neurona postsinaptica requiere que:
=> La neurona presinaptica realice una transduccion del impulso electrico en una señal quimica=> liberando un neurotransmisor:
* Esto eocurre mediante la apertura de canales ionicos (Ca++ y NA++) regulados por voltaje => induce el anclaje de las vesiculas de neurotransmisores a las membranas y su posterior liberacion en la hendidura postsinaptico
NEUROTRANSMISION SIN SINAPSIS O DE VOLUMEN:
-Los neurotransmisores se difunden libremente prouciendo su efecto sobre receptores compatibles fuera de sinapsis => ya sea en la misma neurona o en otras distantes
-Podemos encontrar:
=> En el PFC:
* No existen transportadores para la recaptacion de dopamina (DA) y esta transita mas alla de la sinapsis actuando sobre multiples neuronas => hasta que recaptada pro el transportador de noradrenalina (NA)
=> Autorreceptores monoaminergicos:
* Se localizan en el area somatodendrítica
* Tienen la funcion de autoinhibir la transmision de la señal hacia el axon
CASCADA DE TRANSDUCCIÓN DE SEñal
DEF:
Complejos mecanismos por los que se consigue un fino ajuste en las funciones neurronales => gracias a la interaccion de factores internos y extorno que influyen en la secuencia de cascadas => permitiendo que la neurona pueda dar respuestas diversdas
ALgunos de estos procesos ocurren de forma inmediata y otros pueden tardar mas dias
SECUENCIA DE LA CASCADA DE TRANSDICCION INCLUYE CUATRO MENSAJEROS, AUNQUE EN OCASIONES PUEDE HABER MAS:
PRIEMR MENSAJERO:
-Pueden ser:
* Neutrotransmisores
* Neurotrofofinas
* Hormonas
SEGUNDO MENSAJERO:
- Puede ser:
* Un ión (como Ca+)
* Molecula compleja como el AMPc
TERCER MENSAJERO:
- Enzima que activa el cuarto mensajero añadiendo eliminando un grupo fosfato (PO43-):
* Quinasa => añade un grupo fosfato => proceso conocido como fosforilacion:
* Fosfatasa => elimina un grupo fosfato => proceso conocido como desfosforilacion
*Es importante considerar que tanto la fosforilacion como desfosforilacion pueden activar o desactivar el cuarto mensajer => es mas importante aun comprender que el equilibrio entre quinasa fosfatas es lo que determina realmente si el cuarto mensajero sera activado o no
CIARTO MENSAJERO:
-Normalmente el objetivo de este es activar genes que activaran a su vez diversas funciones celulares:
* En diferentes casacadas este suele ser la proteína CREB (prroteina liigada al elemento de respuesta de AMPc) => esta será la que finalmente active los genes precoces inmediatos que se expresaran mediante el RNA responsable de la sintesis de proteinas
EN EL CEREBRO SE DAN DIFERENTES CASCADAS DE TRANSUDCICION DE SEÑALES SEGUN LOS RECEPTORES QUE ACTIVAN:
LIGADOS A PROTEINA G:
-uN NEUROTRANSMISOR ESPECIFICO (PRIEMR MENSAJERO) ACTUA SOBRE RECPETOR ASociado a proteina G que activa el AMPc (segundo mensajero) que a su ve activa la quinasa A (tercer mensaejor)
LIGADOS A CANALES IONICO O IONOTROFICOS:
-EL NEUROTRANSMSOROR (PRIMER MENSAJERO) ACTIVIVA EL CANAL IONICO ABRIENDOSE PASO PARA EL cA++ (SEGUND MENSAJERO) QUE ACTIVA OTRA QUINASA LLAMDA CALCIOMODULINA CaMK (tercer mensajero
Estos dos pueden traajar de modo colaborativo para potenciar un efecto:
-Pero tambien pueden tener efectos contrapuesto => potenciando el efeco del sistema CREB o contraponiendose
RECEPTORES NUCLEARES DE HORMONA
RELACIONADOS CON FACTORES NEUROTROFIOS
REGULACION DE LA EXPRESION GENÉTICA
COMO LA NEUROTRANSMISION DESENCADENA LA EXPRESIÓN GENÉTICA:
El pony express” molecular de la transducción de señal lleva un mensaje codificado con una información química desde el complejo receptor-neurotransmisor => el cual pasa de un jinete molecular a otro hasta que es entregado en el buzón de la fosfoproteína adecuado o en el buzón de DNA en el genoma de la neurona postsináptica
La forma más potente de una neurona para alterar su función es cambiar los genes que son activados o desactivados,
Mecanismos moleculares por los cuales la neurotransmisión regula la expresión génica:
- ¿Sobre cuántos genes potenciales puede actuar la neurotransmisión?
=> Se calcula que el genoma humano contiene aproximadamente de 20.000 a 30.000 genes:
* localizados en 3 millones de pares base de ADN en 23 cromosomas.
* los genes ocupen solo un pequeño porcentaje de este ADN:
/ el restante 97% del ADN se lo solía denominar “ADN de desecho” => no codifica proteínas => pero ahora se sabe que estas secciones de ADN son fundamentales en la regulación de la expresión o el silencio de un gen.
Con qué frecuencia y bajo qué circunstancias se expresan lo que parece ser el factor más importante en la regulación de la función neuronal:
-Se cree que estos mismos factores de la expresión génica también están detrás de las acciones de :
=> los fármacos psicotrópicos
=> los mecanismos de los trastornos psiquiátricos del sistema nervioso central
MECANISMO MOLECULAR DE LA EXPRESION GENICA:
1º La neurotransmisión química convierte la ocupación del receptor por un neurotransmisor en la creación del tercer, cuarto y sucesivos mensajeros que finalmente impulsan los factores de transcripción que activan los genes
2º La mayoría de los genes tienen dos regiones, una región codificadora y otra reguladora,
con potenciadores y promotores de la transcripción de genes:
-Región codificadora => es la plantilla directa para producir su correspondiente ARN= > este
ADN puede ser trascrito en su ARN con la ayuda de una enzima llamada ARN polimerasa=> siendo esta activada previamente para que pueda funcionar
-Región reguladora del gen : hace que esto ocurra => tiene un elemento potenciador y
un elemento promotor , que pueden iniciar la expresión génica con la ayuda de factores de transcripción => estos mismos pueden activarse cuando se fosforilan, lo cual les permite
unirse a la región reguladora del gen => a su vez esto activa la ARN polimerasa, y la parte codificadora del gen se transcribirá a sí misma en su ARN mensajero =>una vez trascrito, el ARN continúa con la traducción de sí mismo a las proteínas correspondientes
Algunos genes son conocidos como genes precoces inmediatos:
-Tienen nombres extraños como e/un y cFos (
-Pertenecen a una familia llamada “cremalleras de leucinas”
-Funcionan como fuerzas de respuesta rápida a la entrada del neurotransmisor:
* Como primeras avanzadillas enviadas al frente por delante del resto de la tropa:
/ Tales fuerzas de despliegue rápido de los genes precoces inmediatos son las primeros en responder a la señal de neurotransmisión fabricando las proteínas que codifican.
-Es posible seguir los eventos desde la neurotransmisión del primer mensajero hasta la transcripción de genes:
=> Una vez que se forma el segundo mensajero cAMP desde su primer mensajero neurotransmisor => puede interaccionar con un tercer mensajero proteína quinasa:
* El AMP cíclico se une a la versión inactiva o durmiente de esta enzima, lo despierta y de este modo activa a la proteína quinasa=> una vez despierta, el trabajo de esta consiste en activar a los fuctores de transcripción fosforilándolos (
/Esto lo hace viajando directamente al núcleo celular y encontrando un factor de transcripción latente => adhiriendo un fosfato al factor de transcripción, la proteína quinasa es capaz de “despertat’ a ese factor de transcripción y formar un cuarto mensajero
=> Una vez un factor de transcripción es despertado, se unirá a los genes y dará lugar a la síntesis de proteínas: en este caso,
* El producto de un gen precoz inmediato,funciona como quinto mensajero
* Dos de tales productos génicos se unen para formar otro factor de transcripción activado, un sexto
mensajero:
/ Este produce la expresión del producto de un gen tardío, el cual se podría considerar como un producto proteínico séptimo mensajero del gen activado=> este ultimo interviene en alguna respuesta biológica importante para el funcionamiento de la neurona.
Las cascadas moleculares inducidas por neurotransmisores dentro del núcleo celular:
- Dan lugar a cambios no solo en la síntesis de sus propios receptores sino también en la de muchas otras proteínas postsinápticas importantes, incluyendo enzimas y receptores para otros neurotransmisores:
=> Tales cambios en la expresión de genes llevan a cambios en conexiones y en las funciones que esas conexiones llevan a cabo=> siendo facilentender cómo los genes pueden modificar la conducta. Los detalles del funcionamiento nervioso -y por tanto, la conducta derivada de este
funcionamiento-son controlados por genes y los productos que ellos elaboran:
-Dado que los procesos mentales y la conducta que ellos provocan vienen de las conexiones entre las neuronas en el cerebro:
=> Los genes ejercen un significante control sobre la conducta.
¿Pero puede la conducta modificar los genes?:
- Ciertamente, tanto el aprendizaje como las experiencias del entorno pueden alterar la selección de los genes que se expresan y así dar lugar a cambios en las conexiones neuronales:
=> De este modo, las experiencias hwnanas, la educación, e incluso la psicoterapia pueden cambiar la expresión de los genes que alteran la distribución y la “fortaleza’ de determinadas conexiones sinápticas:
* A su vez, esto puede producir cambios a largo plazo en la conducta causados por la experiencia original y mediados por los cambios genéticos desencadenados por esa experiencia original. Así,
