TEMA 3: FASES DE ACCIÓN TÓXICA Flashcards
Fases de acción tóxica
Fase de exposición: situación en la cual una sustancia puede incidir sobre un organismo.
Esta fase depende de la dosis y del tiempo de contacto.
o Fase toxicocinética (disponibilidad biológica para la acción): absorción, distribución,
fijación, biotransformación y excreción. La biodisponibilidad es la fracción de tóxico o
fármaco que llega a circulación sistémica y, por tanto, es capaz de realizar su acción.
o Fase toxicodinámico: acción tóxica de la sustancia por interacción con tejido/órgano
diana. La acción tóxica la va a producir la fracción de fármaco libre o biodisponible.
2 tipos de toxicos
Tóxicos de acción local o por contacto: producen el efecto en el mismo punto de
entrada de la sustancia (Ej: ácidos, bases, disolventes, etc.)
o Tóxicos de acción sistémica: el efecto se produce en un lugar de acción diferente al de
la entrada de la sustancia.
TRÁNSITO DE UN XENOBIÓTICO POR EL ORGANISMO
El tránsito de un xenobiótico por el organismo se caracteriza por:
o El tránsito de la sustancia dentro del organismo implica que, previamente, esta se
encuentre en ciertos medios (aire, agua, comida, etc.) a los que los humanos nos
exponemos.
o Una vez expuestos, la sustancia es susceptible de entrar al organismo por diferentes
vías (inhalación, ingestión, absorción cutánea, etc.).
o A continuación, la sustancia se absorbe (cinética de absorción), alcanzando el plasma,
lo que permite, a su vez, la distribución y metabolismo de la misma (con sus respectivas
cinéticas), llegando al órgano blanco o diana.
o Por último, la sustancia se elimina (cinética de eliminación) por diferentes vías (orina,
heces, aire espirado, etc.)
De este modo, en cualquier punto de los procesos ADME, podemos estudiar o determinar cómo
varía la concentración del xenobiótico.
Al estudio de la velocidad de cambio de la concentración de las especies tóxicas dentro del
organismo se le conoce como toxicocinética.
Por otro lado, cabe destacar, que el tránsito de un xenobiótico por el organismo viene
determinado por la capacidad del mismo para atravesar las membranas celulares.
De este modo, para alcanzar cada uno de los espacios internos del organismo (fluido intersticial
e intracelular o plasma), el xenobiótico debe atravesar distintas membranas que se detallan en
la imagen inferior.
Las membranas están formadas por una bicapa lipídica que distingue entre una parte exterior
polar (en contacto con los fluidos) y una parte interior apolar. Además, estas bicapas poseen
una serie de proteínas transportadoras que sirven como mecanismo de transporte para
diversas sustancias y les permiten distribuir por los distintos compartimentos.
mecanismos de absorción
- difusión pasiva: molec liposolubles
- filtración: molec hidrosolubles pequeñsa
- difusión facilitada y transporte activo: molec que pueden unirse a transportadores
- fagocitosis/pinocitosis: moleculas grandes
TABLA
Por otro lado, debemos determinar que, en el caso de unos procesos u otros, predominarán
ciertos mecanismos de paso a través de las membranas. Así:
o Absorción, distribución y fijación à Difusión pasiva (sustancias en forma molecular o
no ionizada)
o Excreción renal: -
Filtración à Filtración de sustancias hidrosolubles (limitada por el tamaño de
partícula). -
Reabsorción à Difusión pasiva (sustancias en forma molecular o no ionizada)
y transporte activo (específico, mediado por ATP).
o Excreción biliar à Difusión pasiva (sustancias en forma molecular o no ionizada) y
transporte activo (específico, mediado por ATP)
ABSORCIÓN
La absorción consiste en el paso de un xenobiótico desde el exterior hasta los fluidos biológicos.
Como hemos dicho anteriormente el mecanismo de paso mayoritario es el de difusión pasiva y
este depende de la ionización de la molécula (solo pueden atravesar las membranas las
sustancias que se encuentren en forma molecular o no ionizada).
La absorción se puede producir por distintas vías: -
Tracto gastrointestinal - -
Sistema respiratorio
Piel.
ABSORCIÓN POR EL TRACTO DIGESTIVO
Factores que influyen en la absorción
o Características del tracto digestivo -
pH del tracto digestivo - -
Enzimas del estómago o del intestino
Microbiota intestinal à pueden metabolizar algunas sustancias pudiendo
convertirlas en moléculas más fácilmente absorbibles, menos tóxicas, etc. - - - - -
Área de superficie
Permeabilidad
Motilidad intestinal
Vacíado gástrico
Alimentos/medicamentos à puede interferir la absorción (Ej: quelantes),
aunque, también pueden promoverla.
o Características físico-químicas de las sustancias -
Liposolubilidad - - -
Tamaño (PM)
Semejanza con moléculas endógenas
Ionización de la misma o la carga
Ecuación de Henderson-Hasselbalch
El grado de ionización de una sustancia se determina en función del pH del medio y del pKa de
una sustancia:
o Ácidos y bases fuertes van a estar siempre en forma ionizada, por lo que no van a poder
absorberse por difusión pasiva a lo largo del tracto gastrointestinal.
o Ácidos débiles van a estar en equilibrio entre forma ionizada y forma molecular. De
este modo:
- - -
Si pH = pKa à la concentración de forma ionizada y de forma molecular será la
misma.
Si pH > pKa à habrá mayor cantidad de protones (H+), por lo que el equilibrio
estará desplazado hacia la derecha (forma ionizada). De este modo, la
concentración de forma ionizada > forma molecular à No habrá absorción.
Si pH < pKa à en este caso habrá menos cantidad de protones (H+), por lo que
el equilibrio estará desplazado hacia la izquierda (forma molecular). De este
modo, la concentración de forma ionizada < forma molecular à Habrá
absorción.
o Bases débiles: van a estar en equilibrio entre forma ionizada y forma molecular. De
este modo: -
Si pH = pKa à la concentración de
forma ionizada y de forma molecular será la misma. - -
Si pH > pKa à habrá mayor cantidad de protones (H+), por lo que el equilibrio
estará desplazado hacia la derecha (forma molecular). De este modo, la
concentración de forma ionizada < forma molecular à Habrá absorción.
Si pH < pKa à en este caso habrá menos cantidad de protones (H+), por lo que
el equilibrio estará desplazado hacia la izquierda (forma ionizada). De este
modo, la concentración de forma ionizada > forma molecular à No habrá
absorción.
De modo que, en conclusión, la diferencia de pH à rige el paso de ácidos y bases
débiles.
De este modo, si aplicamos estos conceptos al pH intestinal
podemos entender:
o Paso de estómago (pH=2) a plasma (pH=7,4) -
Ácidos débiles: forma molecular absorción
por difusión pasiva e ionización en plasma.
o Paso de intestino (pH=5-7-8) a plasma (pH=7,4) -
Bases débiles: forma molecular absorción
por difusión pasiva..
Niveles de absorción
o Nivel bucal -
Poca absorción -
Absorción oral (pH=7) por difusión pasiva alcoholes, nitroglicerina, cocaína,
esteroides, etc. -
Circuito enterobucal: sustancias básicas
o Nivel esofágico -
Prácticamente no hay absorción. -
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Causticación o irritación
o Nivel estomacal e intestinos - Difusión pasiva - Estructura química de la sustancia - Tiempo de permanencia - Ionización de la sustancia depende de su pKa y del pH del tracto digestivo.
Estómago (pH 1-3) - Poca absorción de bases débiles - Mucha absorción de ácidos débiles - Ruptura química de algunas sustancias - Presencia de comida
Intestino (pH 5-8) - Órgano de mayor absorción à Bases y ácidos poco disociados - Entrada por difusión pasiva, trasporte facilitado y activo - Movimiento lento de sustancias - Microflora y enzimas que afectan a la toxicidad (Nitrosaminas carcinógenas)
Recto - Muy poca absorción
La mayoría de xenobióticos, se absorben en el ID ya que presenta:
o Mayor superficie (vellosidades y microvellosidades)
o Áreas de transporte activo
o Transporte facilitado
o Pinocitosis
o Irrigación sanguínea
Circulación enterohepática
Todo lo que se absorbe en el tracto digestivo alcanza la vena porta y se dirige directamente al
hígado, donde se produce la metabolización de las sustancias, así como la formación de bilis. En
este sentido, hay tóxicos o xenobióticos que son vertidos de nuevo al tracto digestivo mediante
la excreción biliar. Una vez en el intestino, son susceptibles de reabsorberse creándose así la
denominada circulación enterohepática.
Cabe destacar que dicha excreción se produce mediante transporte activo, gracias a
transportadores específicos. Asimismo, es característica de sustancias con un PM>300 como:
o Compuestos conjugados
o Polares, apolares
o No ionizados
o Catiónicos
o Aniónicos
ABSORCIÓN POR EL TRACTO RESPIRATORIO
La zona de absorción está constituida por unidades de gran superficie de contacto, los alveolos.
Destacan, por la presencia de poros, por lo que el tamaño de las partículas va a ser limitante
Se pueden absorber:
o Gases
o Material particulado
o Vapores de disolventes
Funciones
o Vía de entrada y salida de sustancias
o Toxicidad por contacto: irritantes, cáusticos o corrosivos (NH3, NOx, SOx)
o Órgano diana de tóxicos en sangre (paracuat)
o Biotransformaciones
o Acumula compuestos lipófilos, aminas, etanol
La absorción por esta vía consiste en una difusión rápida y eficaz:
o A favor de gradiente de concentración
o Gran superficie alveolar de contacto (100 m2)
o Excelente irrigación (80 m2, alta perfusión sanguínea)
o Epitelio alveolar extremadamente fino.
Se absorben:
o Sustancias de bajo PM y lipófilas à absorción rápida.
o Gotículas líquidas y partículas à absorción por pino- y fagocitosis
o Partículas <1 μm llegan a los alveolos y causan neumoconiosis (enfermedad pulmonar
que resulta de la inhalación de polvo de ciertos minerales durante un período
prolongado)
ABSORCIÓN A TRAVÉS DE LA PIEL
Absorción eficaz para:
o Compuestos lipofílicos de bajo PM (nicotina, dimetilsilfóxido à aumenta la capacidad
de absorción).
o Ácidos, bases, agentes vesicantes (gas mostaza)
o Otros compuestos lipófilos (plaguicidas organoclorados)
Factores que limitan la absorción:
o Espesor del estrato córneo
o Grado de hidratación de la epidermis
o Daño de la integridad de la piel
