TEMA 29: EFECTOS ADVERSOS DE LOS FÁRMACOS SOBRE LA SANGRE Y ÓRGANOS HEMATOPOYÉTICOS Flashcards
ALTERACIONES HEMATOLÓGICAS
Discrasia sanguínea: cualquier constituyentes de la sangre o producción es anormal
Displasia: producción anormal de células sanguíneas
Hipoplasia: producción disminuida de células sanguíneas
Aplasia: producción inhibida de células sanguíneas
Citopenia: Disminución de cualquier tipo celular en sangre periférica
Anemia : GR
Agranulocitosis y leucopenia: Glóbulos blancos
Trombocitopenia: Plaquetas
Pancitopenia: GR, GB, Plaquetas
Anemia aplásica*: Pancitopenia (pq se ven afectadas todas las lineas)
Equimosis: sangre extravasada (depósito debajo de piel intacta)
Afectación durante el proceso de la hematopoyesis:
ANEMIA APLÁSICA
AGRANULOCITOSIS
TROMBOCITOPENIA
Afectación de los hematíes circulantes:
ANEMIA HEMOLÍTICA
ANEMIA MEGALOBLÁSTICA
METAHEMOGLOBINEMIA
ANEMIA APLÁSICA
Pancitopenia (es una inhibición de las células desde la pluripotencial, afecta a todas las lineas): Anemia, leucopenia y trombocitopenia
Causas: variada (medicamentos, sustancia químicas, virus…)
Mecanismo de acción tóxica (Sobre las células madre)
Directo
Idiosincrático
-Inmunológico (+ del 50% son de este tipo)
-Genético
a) Acción mielotóxica directa
Antineoplásicos
Ticlopidina (puede aparecer entre 3 semanas-3 meses con este F) (antiagregante plaquetario, aunque no es el de elección)
Cloranfenicol (acción directa y de tipo inmunológico)
En tratamientos con estos fármacos realizar controles hemáticos regulares pq sabemos que pueden ocasionar una anemia.
b) Etiología Idiosincrática
Antibacterianos
Sulfamidas (co-trimoxazol), Linezolid. Cloranfenicol (etiología genética) (este último forma un metabolito tóxico intermediario)
Antiepilépticos
Fenitoína, carbamazepina, lamotrigina
Antiinflamatorios (AINE)
Piroxicam, diclofenaco, fenilbutazona, indometacina, sulindaco
Fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME)
Sales de oro, sulfasalazina, penicilamina, leflunomida, metotrexato (además es un antineoplásico y tiene una relación de origen genético pq produce una mutacion en la enzima metilen tetrahidrofolato reductasa y por eso está tmb implicado en otros tipos de anemias). Azatioprina (etiología genética por un déficit de tiopurina metiltransferasa)
Antiplaquetarios
Ticlopidina
Antipsicóticos
Clorpromazina
Antitiroideos
Carbimazol
En tratamientos continuados con estos fármacos realizar controles hemáticos regulares
Mecanismo de acción tóxica: CLORANFENICOL
Acción tóxica directa: Dosis dependiente. ↑↑Dosis → depresión de la médula ósea en todos los pacientes (afecta principal a los GR, tras 7 días de tratamiento); de carácter leve y reversible al suspender el tratamiento. Más frecuente con dosis > 4g/día (≈25 mg/l).
Mecanismo: posible Inhibición directa de la síntesis proteica mitocondrial. Síndrome gris del recién nacido (cianosis, hipotensión, vómitos, distensión abdominal, shock, coloración azul de la piel. Elevada mortalidad)
No se usa por vía sistémica, a no ser que sea la única solución. Pero existe controversia. Se aplica por vía tópica, colirios.
Acción de tipo genético: dosis independiente, poco frecuente (1:25.000-40.000 tratamientos), normalmente irreversible y mortal. Puede sobrevenir durante el tratamiento o incluso meses, años después de exposición inicial. Puede acabar en leucemia.
Prevención: Se recomienda realizar hemogramas previos y durante el tratamiento.
Desde que se ha restringido el uso del cloranfenicol por vía sistémica, se considera a los AINE, como el grupo terapéutico que con más frecuencia causa anemia aplásica.
Mecanismo de acción tóxica: FENILBUTAZONA y su análogo Oxifenbutazona (esta, retirada del merc)
Oxifenbutazona: tratamiento de la artritis reumatoide
Mayor riesgo de producir anemia aplásica que los restantes AINES. La presentación puede ser súbita o tras varias semanas de haber interrumpido el tratamiento y puede ocasionar la muerte del paciente.
El riesgo es mayor en ancianos y se encuentra en función de la duración del tratamiento: la mayoría de los casos se desarrollan tras el uso continuado del fármaco (de 3 meses a 1 año).
Mecanismo, parece que se debe a reacciones de hipersensibilidad.
No es predecible.
Mecanismo de acción tóxica: Sales de oro
Medicamento de segunda línea en el tratamiento de la artritis reumatoide, raramente son capaces de desarrollar anemia aplásica aunque ésta puede tener un desenlace fatal.
Mecanismos inmunitario: No predecible
Se recomienda realizar recuentos sanguíneos rutinariamente con carácter preventivo.
Indicadores de R.A (síntomas, signos, secuencia temporal) de la ANEMIA APLÁSICA:
Cuadro agudo: hemorragia grave e infección
Cuadro crónico (es lo más habitual): Debilidad, fatiga, palidez, fragilidad capilar(esta suele ser por una disminución plaquetaria que tmb producen hemorragias a nivel interno y petequias). No se observa esplenomegalia, no afecta ni al quimo, bazo ni ganglios linfáticos
Relación causal: Difícil establecerla. Se puede producir:
Tras lapso de tiempo prolongado
Tras varios meses después de interrupción tratamiento.
Con más probabilidad tras varias exposiciones en las que se ha ido generando el metabolito intermedio
Tratamiento: soporte, protección y acelerar proceso de recuperación.
Suspender el tratamiento, transfusión de sangre y concentrado de plaquetas, profilaxis de infecciones.
A largo plazo: inmunosupresores o trasplante de médula.
AGRANULOCITOSIS
Bajos Granulocitos (neutrofilos, eosinofilos basófilos), con bajos Neutófilos (<0.5x109 /l).
Causa:
Citostáticos
Antibacterianos: Sulfamidas (Co-trimoxazol), betalactámicos
Antitiroideos: Carbimazol
Antiepilépticos: Fenitoína
Fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME): Sales de oro, leflunomida, penicilamina, sulfasalazina
AINE: metamizol
ADT
Antipsicóticos: Clorpromazina, clozapina
Los que produzcan anemia aplásica podrán producir agranulocitosis pq es una de las REA de la anemia aplásica
Mecanismo: mecanismos general (directo o idiosincrático)
Síntomas y signos (indicadores): Malestar, úlceras bucales, faringitis, fiebre, infecciones.
Solución (Tratamiento):
Retirar medicamento sospechoso.
Si fiebre: Antibiótico amplio espectro no implicado // Antimicótico. Este no puede ser ni el F que ha producido la agranulocitosis ni que tenga interacción con el medicamento que lo ha producido. Si al administrar el antibiótico y la fiebre no remite a los 3-4 días hay que administrar un antimicótico para ver si se soluciona.
Tiempo de normalización: 2 semanas
(metronidazol, examen): no se administrará en personas donde no se les pueda hacer un control analitico. Es un AINE
TROMBOCITOPENIA
El recuento normal oscila 150 – 400 x109 /L de sangre
Trombocitopenia: Valores < 150.000/ µL de sangre.
Causas: (Pueden producir cuadros graves)
Sulfamidas: Co-trimoxazol
AINE
Antibióticos
Quinidina (antiarrítmico clase I)
Heparina
Mecanismo:
Inhibición de la producción
Incremento de la destrucción
Heparina (de bajo peso molecular que son las menos inmunogénicas)
Trombocitopenia asociada a la heparina: 25% de los pacientes; leve, no trombogénica y no inmunitaria (acción directa heparina-plaqueta). Es la menos peligrosa pq no tiene origen inmunológico.
Trombocitopenia inducida por heparina (TIH): 2%; grave, inmunitaria
Trombocitopenia aislada (TIH)
Trombocitopenia más Síndrome trombótico (TIHST) (esta es mucho más peligrosa, entre 25-50% de pacientes que tienen la TIH sufren esta) Y se produce en dos etapas:
1º Destrucción plaquetaria por Ac → trombocitopenia
2º: Activación plaquetaria, activación coagulación, producción de trombina
Infarto ,ictus, trombosis, embolismo pulmonar
Ácido acetilsalicílico ha producido casos de trombocitopenia, y el mecanismo puede ser debido a una depresión de la médula ósea o por destrucción de plaquetas en sangre periférica
Síntomas y signos (Indicadores de trombocitopenia):
Valores< 150.000/µL de sangre
Valores < 20.000 /µL de sangre → Hemorragias (ojo con las internas, pq la mayoria de muertes por heparina sopor muerte cerebral)
Hemorragias, piel (petequias), otros órganos y sistemas
Episodios trombóticos: Casos graves con Heparina: trombosis arterial, trombosis venosa, infarto miocardio, ictus, embolia pulmonar
Solución (Tratamiento):
Retirar fármaco recupera en días
Si recuento<10.000/ µL sangre o Si tiene fiebre pero el recuento es mas normal → transfundir plaquetas
Si mecanismo inmunitario → Corticoides
No administrar AINE, AAS pq ↓ eficacia plaquetas en sangre periférica
No volver a exponer
ANEMIA HEMOLÍTICA:
Destrucción acelerada de glóbulos rojos (<120 dias)
Indicadores de la RA:
Anemia importante
Ictericia
Hiperbilirrubinemia
Hemoglobinuria Aumento de reticulocitos en fórmula leucocitaria
Algunos pacientes presentan insufic. renal
(se incrementa la producción de hematíes pero como se está produciendo esa ruptura de hematíes, estos no maduran y cuando hacemos el frotis veremos una presencia elevada de reticulocitos)
Mecanismo de hemólisis por fármacos:
1. Inmunológico
a) Inducida por haptenos. Citotóxica por Ac
Hemólisis de evolución rápida, de carácter reversible. Es extravascular y estan implicadas las IgG
Penicilinas dosis altas y períodos de tratamientos prolongados
Cefalosporinas y tetraciclinas
El F se une al GR, produce un Ac contra el F provocando una hemólisis extravascular.
b) Formación de un complejo inmune
Hemólisis e incluso IR
Isoniazida, metotrexato, diclofenaco, quinidina, clorpromazina, rifampicina
El paciente crea Ac contra el F. Este Ac se une al F y crea un complejo inmune. Este precipita en el endotelio vascular. Y los macrofagos van a eliminarlo. Si no se eliminar este complejo inmune se une al GR y causa una hemólisis intravascular a nivel de hígado, renal (IgG e IgM implicadas)
c) Formación de autoanticuerpos
La hemólisis es de inicio lento y generalmente moderada.
Metildopa 10% pacientes. Sólo en el 1% se aprecia hemólisis significativa,
El F en este caso modifica la membrana del GR. Puede estar presente o no en el momento que está el Ac. Se crea el Ac contra el Ag eritrocitario propio (contra el propio eritrocito). Es una anemia similar a la hemolítica autoinmune, mediada por la IgG.
- Metabólicas:
Anemia hemolítica congénita (enzimopatía) En el interior de los hematíes se generan radicales altamente inestables como el superóxido (O2 - ), peróxido (H2O2 ) y hidroxilo (·OH) capaces de producir la lisis celular.
La G-6-PD es la enzima más importante frente a la oxidación
Individuos deficientes en G-6-PD Déficit NADPH Déficit GSH
Fármacos capaces de producir oxidaciones: Ac. nalidíxico, nitrofurantoína, sulfametoxazol, sulfasalazina. OJO con estos fármacos pq es muy probable que me generen este tipo de anemia.
Lisis hematíes → anemia hemolítica
El NADPH viene de la glucólisis
Esto depende de la glucosa 6 fosfato deshidrogenasa. Si esta encima no funciona bien o no esta dentro del GR no producirá el factor necesario para poder regenerar el glutatión reducido que es el activo. Esta anemia hemolítica dependerá de que tenga un polimorfismo genético que como consecuencia tendrá un déficit en esta enzima GSH (se regenerará menos glutatión y podremos tener problemas si hay exceso de sustancias oxidantes).
Indicadores de la RA:
Anemia importante
Ictericia
Hemoglobinuria (ruptura de glóbulos rojos → orina oscura)
Hiperbilirrubinemia
Aumento de reticulocitos periféricos en fórmula leucocitaria (pq no llegan a madurar los GR)
Algunos pacientes presentan insuficiencia renal
Actuación (Tratamiento):
Indicar la suspensión del fármaco sospechoso
Corticoides: a veces beneficioso. Pq en la de tipo inmunológico vimos que en función del mec. había unas inmunoglobulinas implicadas u otras. Estos no son efectivos cuando en la hemólisis está implicada la IgM, si serán efectivos cuando sea por la IgG.
Tratamiento sintomático
Diálisis: algunos casos
ANEMIA MEGALOBLÁSTICA:
Causas:
Bloqueo directo en la síntesis del ADN (bases púricas y pirimidínicas)
Déficit vitamina B12 o Ac. Fólico → Disminuye síntesis de ADN → Esto es una maduración citoplasma > Núcleo → Macrocitosis
Indicadores de la RAM:
Síntomas de anemia de forma progresiva
Neuropatía en extremidades inferiores
Diagnóstico de anemia megaloblástica
Los F actúan inhibiendo la síntesis del ADN en diferentes niveles.
La Vitamina B12 favorece la formación de metionina partiendo de homocisteína. Va a metilar proteínas, produce la SAM una metilación de proteínas (para obtener por ejemplo la fosfatidilcolina). Además la vitamina B12 interviene en el proceso del ácido fólico. ESte fólico al administrarlo se tiene que reducir (reductasa) a dihidrofolato y este a través de la DHF reductasa se tiene que reducir al PA que es el 5,10 MTHF (tetrahidrofolato): Este es un coenzima de la timidilato sintetasa que es la que intervienen la síntesis del ADN.
Medicamentos: pueden producir
Déficit de Vitamina B12 :
Mala absorción de Vit. B12
Colestiramina (hipolipemiante), colchicina, neomicina → Altera tracto intestinal y microbiota bacteriana
Déficit de ácido fólico:
Mala absorción o interferencias en su síntesis.
Anticonvulsivantes (fenobarbital y fenitoína), Metotrexato, Sulfasalazina
Bloqueo directo de la síntesis de ADN:
Citostáticos
Zidovudina (inhibidor de la transcriptasa inversa, tratamiento del VIH)
Fluorouracilo
METAHEMOGLOBINEMIA
La metahemoglobina es la hemoglobina oxidada, en la que el ión ferroso (Fe2+) pasa a su forma férrica (Fe3+) → no puede transportar oxígeno produciendo un cuadro cianótico por hipoxia tisular.
Condiciones normales: metahemoglobina no supera el 1%. (si es fumadora 2%)
10% se produciría cianosis
30% dolor de cabeza
70% muerte
Fármacos: Dapsona. Antileproso, capaz de oxidar la hemoglobina a Metahemoglobina. Debido a que las aminas aromáticas previa biotransformación en el organismo a grupos nitrito, oxidan el hierro de la hemoglobina. (LAS AMINAS SON TÓXICAS)
- Trastornos de la función plaquetaria y de la coagulación:
Fármacos anticoagulantes:
HEMORRAGIAS:
Fármacos Anticoagulantes
Heparinas y anticoagulantes orales: la heparina no atraviesa la BHE por tanto en una mujer embarazada le administramos esta, mientras que los anticoagulantes son teratógenos pq atraviesan la barrera placentaria afectando al feto por tanto no en embarazadas.
Acenocumarol
Warfarina
Aumenta el riesgo de hemorragia con:
AAS
Amiodarona
Algunos AINE
Eritromicina
Fibratos
Sulfametoxazol-Trimetoprim
Antiagregantes plaquetarios:
HEMORRAGIAS:
AAS (60-300 mg/día)
Ticlopidina: produce discrasias sanguinosas
Clopidogrel: hemorragias gastrointestinales disminuyen respecto los AAS por tanto es de elección frente al AAS
