Tema 2. Bases moleculares y celulares del ciclo celular, apoptosis y cáncer

Question 1

¿Qué es el cáncer?

Answer 1

Es una enfermedad genética que puede rastrearse hasta alteraciones de genes específicos, pero no es una enfermedad hereditaria. Se puede heredar la predisposición a padecer un tipo de cáncer. las alteraciones genéticas surgen en el DNA de una célula somática

Question 2

¿Qué son los carcinomas?

Answer 2

Se dan en el 90% de los cánceres, proceden de células epiteliales, son tejidos que se renuevan continuamente y son más susceptibles de que se induzca la transformación de la célula (mama, pulmón, colon…). Derivan del ectodermo o del endodermo. Son los tejidos que más se dividen y renuevan, así que están predispuestos a sufrir mutaciones y desarrollar cáncer. Destaca el cáncer de vejiga y próstata

Question 3

¿Qué son los sarcomas?

Answer 3

Son tumores originados a partir de tejidos de soporte (hueso, cartílago, grasa, conjuntivo y músculo), son muy poco frecuentes

Question 4

¿Qué son los linfomas y las leucemias?

Answer 4

Son tumores originados de células sanguíneas y de la linfa, respectivamente

Question 5

¿Qué inconveniente presentan la quimioterapia y la radiación?

Answer 5

Son tratamientos actuales contra el cáncer que carecen de especificidad para la destrucción de células cancerosas sin ocasionar graves efectos colaterales. Los pacientes casi nunca pueden someterse a las dosis lo bastante elevadas de fármacos o radiación para destruir todas las células tumorales sin que haya efectos colaterales

Question 6

¿La agresividad del cáncer es la misma siempre?

Answer 6

No, varía en función de los distintos cánceres que existen

Question 7

¿Cómo es la agresividad de los cánceres de mama y próstata?

Answer 7

Hay un bajo porcentaje de muertes, por el diagnóstico precoz y las terapias desarrolladas más eficaces

Question 8

¿Cómo es la agresividad del cáncer de pulmón?

Answer 8

Se debe principalmente al tabaco. Los tratamientos siguen sin ser eficaces, porque son cánceres muy agresivos

Question 9

¿Cómo es la agresividad de cáncer de páncreas?

Answer 9

Es poco frecuente, pero presenta un alto índice de mortalidad, porque no hay un buen diagnóstico precoz y las terapias no son muy efectivas

Question 10

¿Cómo es la agresividad del cáncer de colonrectal?

Answer 10

Tiene una respuesta buena a los tratamientos actuales

Question 11

¿Cuál es el principal problema del cáncer?

Answer 11

La metástasis. No se puede recurrir a cirugía cuando el tumor se disemina e invade todo el organismo. Mientras el crecimiento del tumor permanezca localizado, la enfermedad casis siempre puede tratarse y curarse mediante la extirpación quirúrgica. Pero los tumores malignos son propensos a la metástasis, a diseminar células que se separan de la masa original, entrando en la circulación linfática o sanguínea y extendiéndose a sitios distantes del cuerpo, donde establecen tumores secundarios, no susceptibles a extirpación quirúrgica

Question 12

¿Qué característica fundamental presenta el cáncer?

Answer 12

La capacidad de proliferación de manera incontrolada, ya que no responde a los mecanismos de regulación

Question 13

¿Qué es un tumor?

Answer 13

También llamado neoplasma, es la masa resultante del crecimiento celular descontrolado

Question 14

¿Cuál es la clave para que aparezca tumor?

Answer 14

El desequilibrio entre crecimiento y diferenciación. Las células tumorales no siempre se dividen más rápido que las normales.

Question 15

Tipos de tumores

Answer 15

1. Benignos. Son tumores no invasivos, encapsulados, no hay riesgo de metástasis. Podemos usar la cirugía para su eliminación ya que son fácilmente extirpables
2. Malignos. Son invasivos, metastásicos. Pueden llegar al torrente circulatorio, produciendo metástasis. Va perdiendo la capacidad proliferativa, el núcleo. En tejidos tumorales se pierde la estructura tridimensional. El problema es que rompan el tejido subyacente, produciéndose así a invasión de éstos

Question 16

¿Diferencia entre crecimiento epitelial normal y tumoral?

Answer 16

En el normal, la proliferación de las células situadas en la membrana basal da lugar a nuevas células que migran hacia la superficie externa de la piel cambiando de forma y perdiendo la capacidad de dividirse. Solo las células en el extracto basal son células madre que proliferan y en otros extractos son de diferenciación, habiendo un equilibrio perfecto entre células madre diferenciadas y células queq quieren ser descamadas. Las células madre se diferencian de forma asimétrica

En el tumoral, este proceso ordenado se altera y algunas de las células que migran hacia la superficie externa retienen la capacidad de dividirse. Se mezclan células en proliferación con células diferenciándose, y las células madre pueden hacer división simétrica, dando ligar a la formación del tumor

En la piel normal, cada división celular en la membrana basal da lugar a una célula que retiene la capacidad de dividirse y a una célula que se diferencia, perdiendo la capacidad de dividirse. No se produce un acúmulo neto de células en división

En el crecimiento tumoral, la división celular no está apropiadamente equilibrada con la diferenciación celular, llevando a un aumento progresivo en el número de células en división

Question 17

¿Cómo es el crecimiento inicial normal?

Answer 17

Las células de la zona basal del tejido entran en un programa de diferenciación no reversible. Se diferencian y crecen para ser eliminadas por la descamación. Esto garantiza la renovación continua de este tejido. La proliferación queda restringida al extracto basal. Cuando las células progenitoras y madre crecen sin diferenciarse, o la diferenciación no es completa, se produce la formación y aparición de un tumor

Question 18

¿Qué es la diferenciación asimétrica?

Answer 18

En condiciones normales, la célula madre se divide dando otra célula madre y a una célula que se diferencia, que se compromete con un programa de diferenciación.

Question 19

¿Por qué se produce un tumor?

Answer 19

Porque esa célula madre da lugar a dos células madre, ninguna de ellas se diferencia. Esas células son las responsables del tumor, crecen pero no se comprometen con la diferenciación, no es que se se estén dividiendo más rápido. Se debe a alguna alteración genética

Question 20

¿Por qué se caracteriza la proliferación celular del cáncer?

Answer 20

1. Independencia de anclaje. Por moléculas de adhesión y ECM (matriz extracelular)
2. Insensibilidad a densidad de población: pérdida de inhibición por contacto. Una célula sana nunca formaría focos hacia arriba como los de la imagen, ya que si división sería inhibida por la inhibición por contacto al haber muchas células alrededor, y no requerimiento de suero (factores de crecimiento), siguen creciendo puesto que son capaces de producir sus propios factores. Tiene alterada la ruta de señalización
3. Inmortalización por mantenimiento de telómeros. Tras 30 ó 60 divisiones los telómeros se acortan y son incompatibles con la vida. Esto no ocurre con las células tumorales por las siguientes razones:

• Activación de la telomerasa (en el 90% de los casos), puede ser una diana para el tratamiento y desactivación del cáncer.
• ALT: “alternative lenghtening of telomeres” (en el 10% de los casos). Se produce una recombinación con las proteínas de la célula, donde el proceso de alargamiento emplea la maquinaria de reparación del DNA
• Independencia de factores de crecimiento: no reaccionan ante los tipos de señales que permiten cesar el crecimiento y la división de células normales, continúan creciendo en ausencia de señales estimulantes
• Alteraciones cromosómicas como aneuploidías, translocaciones, fusiones… En una célula normal, si el contenido cromosómico se altera, se suele activar la apoptosis. En células cancerosas este fenómeno no suele inducirse, están protegidas frente a la apoptosis

Question 21

¿Dónde no está activa la telomerasa?

Answer 21

En células normales salvo células madre germinales, células madre de la piel, células madre hematopoyéticas, y en todas las células madre del cuerpo. Las células sometidas a renovación continua y que tienen la telomerasa activa, son más susceptibles de transformarse en tumorales

Question 22

¿Diferencia entre crecimiento en monocapa y crecimiento en cúmulos?

Answer 22

Las células normales ocupan todo el recipiente y dejan de crecer en el crecimiento en monocapa. Las tumorales una vez que lo han ocupado, si se les añade más medio, siguen creciendo hacia arriba, formando más capas en tres dimensiones en el crecimiento en cúmulos

Question 23

¿Qué tres tipos de agentes carcinógenos existen?

Answer 23

Físicos (como la radiación ionizante y UV), biológicos (como los virus) y químicos

Question 24

¿Qué tienen en común todos los agentes carcinógenos?

Answer 24

Producen mutaciones en el DNA, en genes que regulan el ciclo celular, son por tanto agentes mutagénicos.

Question 25

¿Qué es el Test de Ames?

Answer 25

Es un test para conocer la potencia mutagénica y extrapolar así la potencia carcinogénica

Question 26

¿Cómo se lleva a cabo el test de Ames?

Answer 26

La sustancia a examinar se mezcla con un homogenado de hígado (ya que muchas sustancias no son carcinógenas en el origen, sino que se transforman en carcinógenas cuando son procesadas en el hígado para simular el efecto del metabolismo. Esto hace que sustancias que no son carcinógenas lo sean con los prodocutos del metabolismo resultantes). Se metabolizan, sufren distintas oxidaciones en los hepatocitos, pueden convertir una sustancia o agente inocuo en tóxico o muagénico (conocidos como xenobióticos)

Se usan bacterias auxótrofas para histidina (cepas de Salmonella typhimurium), Se hace una placa control, en la que no se debería observar crecimiento bacteriano, y una placa con esa sustancia incubada junto con el extracto de hígado. En este último caso obtendremos más o menos colonias dependiendo de la potencia carcinogénica del agente, que revierte la mutación o requerimiento de histidina. Cuantas más colonias aparezcan, el agente tiene mayor potencia mutagénica. Está aprobado por la legislación, no es necesario probarlo en organismos más complejos como ratones, si una sustancia es positiva para el test, el resultado será fiable. Si sale negativo, habrá que hacer otro tipo de pruebas, con más fases

Question 27

¿Por qué se considera al cáncer “monoclonal”?

Answer 27

Porque se genera a partir de una única célula. Muchos tumores están relacionados con el envejecimiento, y algunos son heredables. La mayoría no son genéticos, sino que se producen por mutación somática. Se saltan las barreras de defensa, se esconden del sistema inmunitario

Question 28

¿Cuántas mutaciones se necesitan para que aparezca tumor?

Answer 28

Se necesitan varias alteraciones genéticas para que una célula se transforme en tumoral. Con una sola mutación no basta porque entonces tendríamos muchas células tumorales. El desarrollo de un tumor maligno (carcinogenia) es un proceso con distintos pasos, una progresión de alteraciones permanentes en una sola línea de células, puede ocurrir en el transcurso de muchas divisiones celulares sucesivas y requerir de varios para completarse. Es una enfermedad asociada al envejecimiento, a la acumulación progresiva de mutaciones. No es por una única mutación, y si se genera tumor en ese caso sería benigno

Question 29

¿Qué ocurre al inicio de la carcinogenia?

Answer 29

Las células de la línea celular se hacen cada vez menos reactivas a la maquinaria reguladora normal del organismo (se altera la capacidad de responder a señales de control del ciclo celular) y más capaces de invadir tejidos normales.

Question 30

¿Cuáles son las células más propensas a la acumulación de mutaciones?

Answer 30

Aquellas con gran capacidad de división.

Question 31

¿Qué tres tipos de células tumorales hay?

Answer 31

1. Células madre del cáncer. Tienen la capacidad de proliferación ilimitada (telomerasa activa) pero se dividen muy poco. Son inmortales y totipotentes. Mantienen la integridad, y pierden capacidad proliferativa a medida que se dividen y diferencian
2. Células progenitoras: son generadas por las células madre. Tienen gran capacidad proliferativa, aunque con capacidad limitada. Son multipotentes. Se diferencian en un momento dado y generan el tercer tipo de células, las células diferenciadas, que no poseen capacidad proliferativa
3. Células madre hematopoyética (HSC) que residen en la médula. Se renuevan a sí mismas y poseen división asimétrica. Van perdiendo la capacidad proliferativa de forma gradual, aunque proliferan más que las células madre. Cuando se divide la célula madre da lugar a una célula madre y a otra célula comprometida con la diferenciación. Puede dar dos células comprometidas con la diferenciación, células progenitoras: una linfoide y una mieloide. La linfoide da células diferenciadas como linfocitos. La mieloide da células diferenciadas diferentes

Question 32

¿De qué son responsables las células madre?

Answer 32

De la mayoría de los tumores: célula madre del cáncer o células iniciadoras del cáncer. Son resistentes a la quimioterapia y pueden ser responsables de una nueva aparición del tumor, porque la quimioterapia ataca las células de alta división, las progenitoras

Question 33

¿Qué genes intervienen en la carcinogénesis?

Answer 33

1. Genes del ciclo celular. Regulan positiva o negativamente. Si se desregulan pueden ser importantes en el desarrollo del cáncer, además de los genes de adhesión celular
2. Genes de adhesión celular. Codifican moléculas de adhesión
3. Genes de apoptosis. Un mal funcionamiento de la apoptosis desregula el balance de células que mueren y células que se multiplican en un tumor
4. Genes reparadores de DNA

Question 34

¿Vías de señalización en la carcinogénesis, genes implicados?

Answer 34

El cáncer de colon.

Es uno de los más comunes y con potenciales tratamientos. Tiene sus células madre, progenitoras y diferenciadas. Tiene alta tasa de renovación de 24-36 horas. Tienen que ocurrir una serie de mutaciones

Cuando se produce una mutación en el gen APC (supresor de tumores), que pertenece al ciclo celular y se produce un desbalance en el ciclo celular y las células se dividen más.

Después: adenoma localizado (tumor benigno) debido a alteraciones en la metilación del DNA. El gen APC se da en el colon cancerígeno que se hereda, incluso si se tiene un alelo. Si el adenoma no es detectado, se genera en exceso y se producen nuevas mutaciones, que dan lugar a la predisposición de padecer un tumor maligno

Puede darse que en el DNA pierda los grupos metilo, pero esto no es significativo.

Luego, mutación de RAS (oncogén) que participa también en el ciclo celular (adenoma de etapa intermedia o fase tardía), acercándose a la agresividad.

Cuando se pierden los genes DCC (adenoma en etapa tardía) y TP53 (supresor de tumores) se pasa a carcinoma de tejido epitelial y se puede producir metástasis

Question 35

¿Por qué es importante el gen APC en el cáncer?

Answer 35

Se encuentran mutaciones en el gen APC en más del 60% de los adenomas (pólipos) benignos más pequeños del colon, lo que sugiere que la mutación en este gen se presenta con frecuencia como un primer paso en el desarrollo del cáncer de colon.

Question 36

¿Por qué es importante el gen TP53 y el gen PRL3?

Answer 36

Este gen tiende a mutar solo en etapas avanzadas. Las células de cáncer metastásico de colon, que se encuentran en la última etapa de progresión del cáncer, tienen niveles altos de expresión del gen PRL3 (que codifica una tirosinfosfatasa y se expresa en niveles mucho mejores en célula anteriores a la metástasis) En este tejido, la telomerasa está activa, por lo que es un tejido de alta división

Question 37

¿Comparación diagnóstico histológico y molecular?

Answer 37

Cáncer de leucemia

ALL (fase inicial benigna)
AML (fase final maligna)

Se puede hacer con diagnóstico histológico, pero es más sencillo así. Cada columna se corresponde con un paciente y cada cuadrado con un gen. La expresión alta está representada con rojo como se aprecia en la primera línea de ALL en comparación con la AML, y la expresión baja en azul. El cuadro inferior presenta un nivel mucho más alto en pacientes con AML.

Cada tipo de cáncer hace el estudio de perfil de estudio de genes porque todos no se comparten. Se tiende a combinar el diagnóstico molecular con el histológico

Una vez se tienen analizados los genes, no tenemos que hacer transcriptómica en cada paciente, tendremos que analizar esos genes en cuestión

Cáncer de mama: tres genes clave. En función del gen alterado se aplica un tratamiento alterado contra él. Si se da triple negativo, no hay alterado ninguno de estos genes, por lo que no hay tratamiento específico contra el paciente

Tenemos una representación de la supervivencia de los pacientes. Se combina el diagnóstico clásico histológico con el molecular en cáncer de mama. Se examina el ganglio linfático centinela (en la axila), porque si el cáncer es agresivo y se extiende, lo primero que se ve afectado son los ganglios de la axila. Cuando se extirpa el tumor, se extirpa con el ganglio y se examina si tienen células tumorales o no. Se ha hecho un diagnóstico molecular donde se usan 70 genes implicados en el cáncer de mama o que son importantes. Ganglio linfático negativo es que no está afectado, positivo sí está afectado. La imagen de la izquierda es un diagnóstico favorable con un tumor localizado que se puede extirpar. El positivo afectado indica que se ha producido metástasis y es un diagnóstico desfavorable

Ningún método es 100% efectivo

Question 38

¿Por qué el diagnóstico molecular es mucho más efectivo que el histológico?

Answer 38

En el histológico solo se mira el ganglio si está afectado y se habla de porcentajes, no de personas. El perfil del ganglio centinela con el perfil de expresión génica es mucho más efectivo si está combinado. El del ganglio tiene una fiabilidad del 7%. Para ese 30% restante se le haría el molecular para ver si ha ocurrido un falso negativo, para hacerle un nuevo diagnóstico. La clave es la combinación. Si quitásemos el diagnóstico histológico, obtendríamos unos resultados muy similares ya que se está viendo que el molecular es mucho más efectivo. Pero no se puede concluir que el perfil histológico no es útil ya que nosotros no estamos viendo número de personas, sino porcentajes

Question 39

¿Otro tipo de diagnóstico?

Answer 39

Determinar la capacidad de metástasis en modelos animales, un ensayo de la agresividad del tumor. Es un ensayo de tres días en peces cebra. Otros usan medicina personalizada, porque cada paciente puede acumular mutaciones diferentes y la respuesta al tratamiento es impredecible, por eso se hace la medicina personalizada. Se hacen modelos de ratón y un xenotrasplante con las células humanas y se les aplica los diferentes tratamientos para ver a que quimioterápico responde mejor

Question 40

¿Qué genes participan en el cáncer?

Answer 40

1. Oncogenes. Son gene dominantes, la mutación de un solo alelo sería suficiente para desarrollar cáncer. Promueven el crecimiento celular. Pueden ocasionar inestabilidad genética, impedir que una célula sufra apoptosis o promover metástasis. Participan en la regulación positiva del ciclo celular y cuando se mutan hay una sobreexpresión
2. Los genes supresores de tumores son recesivos y necesitan ambos alelos mutados para desarrollar el tumor. Inhiben el crecimiento celular. Son reguladores negativos del ciclo celular ya que si uno de los alelos sigue activo seguirá habiendo una represión que evitará que se desarrolle

(Un protooncogén es un oncogén que no está mutado, se trata de la versión silvestre. Si este lo introducimos en células sanas. éstas paran su ciclo, dejan de dividirse y mueren)

Question 41

¿Qué mutaciones se pueden producir tras la división?

Answer 41

Si se produce una deleción parcial, la proteína sintetizada estará modificada y ganará función. Si fuera una deleción total no pasaría nada, ya que sería eliminada

Si se produce una duplicación, habrá un estímulo positivo para la proliferación celular, habrá sobreexpresión

Si se produce una translocación, donde un protooncogén se sitúa tras una secuencia reguladora muy fuerte, se sobreexpresa. Habrá una gran cantidad de proteína sintetizada

Puede fusionarse con otra dando lugar a una proteína de fusión donde ganaría función

En los genes supresores de tumores, se produce una deleción total o bien mutaciones puntuales, se produce una pérdida de función. ACP es un gen supresor de tumores

Question 42

¿Cuáles son los oncogenes?

Answer 42

1. Factores de crecimiento. Las células reciben señales continuas de proliferación. Si estos factores se producen de forma excesiva o con más actividad, habrá una desregulación del crecimiento. PDGF: factor de crecimiento derivado de plaquetas (Muy potente); es una translocación, se sitúa debajo del promotor del colágeno y hay una gran producción. Es de origen viral
2. Receptores para factores de crecimiento. Cualquier alteración de ganancia de función haría que un protooncogén pasase a un oncogén- Si pierde función, no pasa nada si solo ocurre en un alelo. En algunos casos son virales, otros de reordenación de DNA y también de amplificación. Receptor de trombopoyetina (factor de crecimiento de plaquetas). Éste manda señales haya o no ligando. Receptor del EGF
3. Quinasa de proteínas y proteínas que las activan (proteínas de unión al GTP de la membrana plasmática). La mayoría de estos receptores están acoplados a las proteínas. Las mutaciones en las proteínas G que transducen la señal también darían problemas en el ciclo celular. RAS, RAF, Src… Estas proteínas G (RAS) tienen una mutación puntual (que hace que pierda su actividad GTPasa y GTP se queda unido covalentemente) que deriva en diferentes tipos de cáncer. La proteína G pierde la actividad GTPasa pero normalmente queda unida a una proteína G que implica que esté señalizando siempre como si hubiera factor de crecimiento. Relacionado con tipos de cáncer con mal pronóstico, como el de pulmón o páncreas
4. Proteínas que regulan el ciclo celular (proteína quinasas no receptoras). No son receptores, controlan el ciclo celular (BRAF). Es una mutación puntual que suele derivar en melanomas. La actividad quinasa se encuentra todo el rato fosforilando con la ruta RAS, RAF y Jak. Otras son de origen viral o se colocan tras un promotor fuerte. Muchas fosforilan la ciclina, que es esencial en la regulación del ciclo celular. Para que se produzca la señal, el cambio tiene que llevarse al núcleo
5. Proteínas de unión con DNA (factores de transcripción en el núcleo). Uno de los genes de los factores de transcripción que tiene relevancia en el tumor humano es el oncogén Myc, que se produce por translocación a un promotor muy fuerte, e induce la transformación celular al expresarse de forma muy elevada. Cáncer de pulmón de células pequeñas
6. Proteínas que inhiben la apoptosis (reguladores del ciclo celular o la muerte celular). Ciclina y quinasa dependiente de ciclina. Bcl2 es un gen anti-apoptótico que al ganar función impide que la célula entre en apoptosis, favorece que esas células de linfoma se expresen mucho y no entren en apoptosis. Un tipo de linfoma

Question 43

¿Cuáles son los genes supresores de tumores?

Answer 43

Tenemos algunos que codifican factores de transcripción (como TP53 y WT1), reguladores del ciclo celular (RB y p16), los que regulan las vías de señalización (NF1), una fosfatasa de inosítido (PTEN) y una proteína que regula la elongación y degradación proteica (VHL)

Question 44

¿Cómo regulan los genes supresores de tumores?

Answer 44

Casi todas las proteínas codificadas por genes supresores de tumores actúan como reguladores negativos de la proliferación celular, su eliminación promueve el crecimiento celular descontrolado

Algunos están implicados en el cáncer de mama (BRCA) o en el cáncer de colon (ya sea espontáneo o familiar, como APC). p53 es el gen supresor de tumores más relevante, por su alta participación en diferentes tipos de cáncer

Question 45

¿Qué es el retinoblastoma?

Answer 45

Primeramente se descubrió en el cáncer de retina, pero se sabe que participa en otros tipos (como en el óseo). El desarrollo de este tipo de blastoma requiere la mutación o eliminación de ambas copias del gen RB de una célula de retina. El cáncer surge como resultado de dos golpes independientes en una sola célula

La pRb no fosforilada se une con la proteína E2F. El complejo E2F-pRB se une con sitios reguladores en las regiones promotoras de muchos genes referidos en la progresión del ciclo celular y actúa como represor transcripcional que bloquea la expresión del ciclo celular y la expresión génica. La represión puede implicar la metilación de la lisina 9 o la histona H3 que modula la configuración de la cromatina. La activación de la quinasa dependiente de ciclina (Cdk) conduce a la fosforilación de pRb, que ya no puede unirse con la EDF. La pérdida de la pRb unida convierte a la EDF unida con DNA en un activador de la transcripción, lo que conduce a la expresión de los genes que se regulan. El mRNA se traduce en proteínas necesarias para progresión de las células G1 a la fase S del ciclo celular

En resumen, el retinoblastoma se une al factor de transcripción E2F de manera que bloquea la transcripción de genes importantes en la regulación del ciclo celular, se fosforilan con una quinasa dependiente de ciclina, E2F puede funcionar y se expresan y la célula pasa a la fase S. E2F activa los genes necesarios para entrar en la fase S (de síntesis de DNA) y el paso del punto de control de la fase G1

Question 46

¿p53?

Answer 46

Participa en la detección del daño en el DNA, bloquea la división celular en G1 e induce la reparación. Si el daño no se puede reparar induciría apoptosis. Si está mutado p53 en los dos alelos, si se produce un daño en el DNA la célula sigue dividéndose sin la reparación sin control, lo que favorece que aparezcan otras mutaciones y si ocurre en oncogenes se desarrollaría el tumor

La división normal no requiere de la participación de p53

Si el DNA de una célula se daña como resultado de la exposición a mutágenos, el nivel de p53 se eleva y actúa para detener la progresión de la célula por G1 o dirigir la célula hacia la apoptosis

Si se desactivan ambas copias de p53, la célula pierde la capacidad para detener el ciclo celular o derivar hacia la apoptosis después del daño del DNA. La célula madre muere por falta de mitosis o continúa su proliferación con anormalidades genéticas, lo que puede conducirla a la formación de una neoplasia maligna

Question 47

¿Función de bCRA?

Answer 47

La función de BCRA no se tiene clara, participa en la reparación del DNA, en el reclutamiento de moléculas que reparen

BCRA1 y 2 actúan como heterodímeros e inducen la reparación. Si está mutado alguno de los alelos de uno de los elementos, no se repara el DNA y al final la célula progresa con las mutaciones. Si ocurriese y p53 no está mutado, no debería ocurrir nada ya que p53 pararía el ciclo y se repararía, y si no se puede, se induciría la apoptosis. La sola mutación de BCRA no debería generar tumores. Si están mutados los dos alelos de BCRA, el DNA no se puede reparar, se activa p53 y se da apoptosis

Question 48

¿Función de APC?

Answer 48

APC en célula de colon. APC forma un complejo con axina y GSK3 que es una quinasa que fosforila beta-catenina (receptor de la ruta, se manda al proteasoma y se destruye). Si se fosforila, se degrada al pasar al proteosoma (en ausencia de la proteína Wnt, que es un ligando que se une al receptor e inhibe el complejo APC-axina-GSK3): EN POSICIÓN DE APAGADA

Si la célula tiene que proliferar, tiene que llegar una señal Wnt (encendida), haciendo que la beta-catenina no se fosforile (no se degrade). La beta-catenina entrará al núcleo y activará a una gran variedad de genes blanco, incluyendo a aquellos que controlan la proliferación celular.

Si la célula tiene mucho APC en los alelos, el complejo estaría inactivo (GSK necesita APC) y aunque haya ligando se actuará como si no lo hubiera hecho la beta-catenina no se fosforila y se transloca al núcleo continuamente e induce señalización de proliferación celular de forma continua

Cuando Wnt se une a su receptor, se produce la inhibición de la quinasa, la beta-catenina se transloca al núcleo y activa los genes para la proliferación celular. beta-catenina es una proteína que interacciona con cadherina, una molécula de adhesión dependiente de Calcio, que interviene en la unión célula-célula como los desmosomas. Es una molécula pleiotrópica que participa en el ciclo celular, activa la transcripción de los genes o está unida a los desmosomas. Puede favorecer la metástasis, ya que pierde la unión celular, así como las características epiteliales

La transición epitelio-mesénquima (EMT) es el proceso donde una célula epitelial se indiferencia, se extravasa al sistema vascular y coloniza otros tejidos donde se vuelve a diferenciar

Question 49

¿Resumen de las vías de señalización implicadas en la carcinogénesis?

Answer 49

3 procesos que contribuyen a la carcinogénesis: apoptosis, progresión del ciclo celular e inmortalización.

Todas las células que se transforman necesitan inmortalizarse. El 90% de los tumores reactivan la telomerasa. Esta actúa como un oncogén, ya que se requiere para que la célula se inmortalice y actúe de forma eterna. La telomerasa se activa por Myc

Las células madre que pueden transformarse en células madre del cáncer ya tienen activa la telomerasa. También tenemos genes de la apoptosis que actúan como oncogenes, impidiendo que la célula entre en apoptosis

Question 50

¿Cuál crees que sería el fenotipo de un animal modelo de ratón donde se sobreexpresa la telomerasa en la piel?

Answer 50

Se produciría una regulación positiva por lo que se activa el ciclo celular, y por tanto su proliferación. Por ello, son más susceptibles a padecer un cáncer, ya que se someten a múltiples divisiones y es más fácil que se produzcan mutaciones. Además, presentan un envejecimiento retardado.

Question 51

¿Cuál sería el fenotipo de ratón donde se muta la telomerasa con falta de función en la piel y en todas las células?

Answer 51

Habrá un envejecimiento prematuro al no haber una activación del ciclo celular, además de un acortamiento excesivo de los telómeros. Se pierde capacidad regenerativa. El ratón morirá al envejecer todas sus células. La longitud de los telómeros es clave, hasta la tercera o cuarta generación se aprecia el fenotipo, los telómeros se van acortando hasta poder apreciarse

Question 52

¿Cuál sería el fenotipo de un ratón donde se sobreexpresa la telomerasa y p53 simultáneamente en todo el organismo?

Answer 52

El fenotipo sería el de un ratón normal, ya que ambas actividades se ven contrarrestadas, ya que se prolonga la longevidad y se prevé la aparición prematura de tumores

Se colocan tres alelos silvestres que están protegidos frente a daños de DNA. Son más resistentes a la aparición de tumores

Question 53

¿Qué pasaría si una persona tiene una mutación en los dos alelos de BCRA1?

Answer 53

Tendría un alto riesgo de padecer cáncer de mama, pero no afirma que lo padeciese, ya que es un proceso multifactorial. Además, es necesario que p53 mute, ya que se va a encargar de reparar el DNA.

El oncogén solamente necesita tener un alelo mutado, y aunque p53 tenga los dos alelos mutados, no se hace cancerígena la célula a menos que ésta se inmortalice y mantenga la longitud de los telómeros

Question 54

¿Qué pasaría si una persona tuviera una mutación en el oncogén Myc? Si una célula la transfectamos con el oncogén Myc para que sobreexprese, ¿qué haría la célula?

Answer 54

Si tenemos fibroblastos embrionarios normales, su crecimiento parará por inhibición por contacto. Si metemos una célula cancerígena entre células normales, las células normales se inhibirán por contacto, pero no así la célula cancerígena. Por tanto, si metemos un oncogén Myc en una célula normal se parará el ciclo celular porque se activa p53

Question 55

¿Cómo harías para suprimir los tumores que genera la telomerasa cuando se sobreexpresa en un tejido para hacer que estos sean más longevos?

Answer 55

Si uno tiene más telomerasa, se piensa que vamos a ser más longevos porque se van a ir renovando los tejidos, y viviríamos más. Pera esa telomerasa conlleva un riesgo: como las células tienen un reloj biológico, podemos estar aumentando el riesgo de tener tumores. Una solución para esto sería sobreexpresar la p53. Se realizó un experimento con un ratón que sobreexpresaba el alelo de p53 (tenía 3 alelos), realizando varios ensayos para ver cómo respondía a diferentes estímulos

Gris: envejecimiento normal de un ratón de laboratorio
Azul: ratón mutado sin la telomerasa en G1
Verde: ratón mutado sin la telomerasa en G2
Rojo: ratón mutado sin la telomerasa en G3

Conforme van pasando cada una de las generaciones, se van produciendo ratones con los telómeros cada vez más cortos. Conforme vamos cruzando cada una de las generaciones, se heredan telómeros más cortos y, con ello, la esperanza de vida es cada vez menor

Esto no es lo que pasa en el hombre, ya que heredar una mutación en telómeros tan solo en la primera generación ya genera un gran síntoma (esta discrepancia entre el ratón y el hombre es debida a la diferencia de tamaño de telómeros, ya que los del hombre son más cortos que los del ratón)

Si se sobreexpresa la telomerasa, se aumentaba la esperanza de vida y los ratones eran más jóvenes, pero también se aumentaba la tasa de generación de tumores. Cuando combinan sobreexpresar la telomerasa y sobreexpresar la p53, p16 y p19, sí que consiguieron aumentar la renovación de los tejidos de los ratones, pero frenando los posibles efectos adversos de la telomerasa sobreexpresando los genes supresores de tumores, llegando al término de “inmortalidad”. (que realmente no lo es, ya que viven unos meses más pero también morían). También era importante mirar la calidad de vida, es decir, en qué condiciones vivían esos ratones con los tumores. Y se dieron cuenta que no solo envejecía más lento, sino que en muchas mejores condiciones (un envejecimiento sano)