TAV

Question 1

Les médicaments anti-grippaux ?

Answer 1

2 familles :

• Dérivés de l’adamantane :
  ➪ amantadine (Mandatix®)
• Analogues de l’acide sialique :
  ➪ zanamivir (Relenza®)
  ➪ phosphate d’oseltamivir (Tamiflu®)

Ce sont des médicaments dont la prescription doit être restreinte :

• Ne sont pas une alternative au vaccin anti grippal
• Exercent une pression de sélection et favorisent les mutations et l’émergence de résistance
• Traitement avant tout symptomatique : repos, antipyrétique, antalgique
• A réserver aux cas graves de grippes sur terrain particulier (femme enceinte, immunodéprimé, personne âgée ou souche particulière)

Question 2

Amantadine (Mandatix®) : 
➪ Mécanisme d'action ?
➪ Activité anti-virale ?
➪ 3 points faibles ?
➪ Utilisation thérapeutique ?
➪ Effets indésirables ?
➪ Précautions d'emploi ?
➪ Contre-indications ?

Answer 2

Amantadine (Mandatix®)

➪ Mécanisme d’action :
Interfère avec la protéine M2 (au niveau de l’enveloppe virale du virus grippal de type A) : inhibe la décapitation du virus

➪ Activité anti-virale :
Contre le virus grippal de type A
Préventif
Inconstante

➪ 3 points faibles :
Activité anti-virale limitée
Mauvaise tolérance
Emergence rapide de résistance

➪ Utilisation thérapeutique :
Prophylaxie de la grippe due au Myxovirus influenza de type A
1 à 2 prises / j pendant 8 j par voie orale

➪ Effets indésirables :
Neuro-psychiques
Cardio-vasculaires

➪ Précautions d’emploi :
Adaptation de posologie chez IR et par prudence chez la personne âgée
Surveillance particulière si ATCD psychiques, épilepsie, IC

➪ Contre-indications :
Femme enceinte
Allaitement
(De par l’effet tératogène)

Question 3

Zanamivir (Relenza®)
Oseltamivir (Tamiflu®)

➪ Procédé d'obtention de l'oseltamivir ?
➪ Mécanisme d'action ?
➪ Activité antivirale ?
➪ Pharmacocinétique ?
➪ Utilisation thérapeutique ?
➪ Effets indésirables ?

Answer 3

Zanamivir (Relenza®)
Oseltamivir (Tamiflu®)

➪ Procédé d’obtention de l’oseltamivir :
Soit par synthèse totale (onéreuse et non rentable)
Soit par hémisynthèse (procédé industriel) à partir de l’acide shikimique (anis étoilé)

Difficultés de l’hémisynthèse :
- Rendement très faible
- Durée de 6 mois
D’où risques de pénuries en cas de pandémies grippales

➪ Mécanisme d’action :
Inhibition compétitive la neuraminidase (au niveau de l’enveloppe virale du virus grippal), ce qui empêche la libération de nouveaux virions et donc la propagation de l’infection

➪ Activité antivirale :
Sur les Myxovirus influenza de type A et B
Sur le virus de la grippe aviaire
Préventif et curatif

Attention ! Pour que ce soit efficace, il faut que l’antiviral soit présent dans la cellule avant l’arrivée du virus, d’où instauration précoce du traitement : dans les 48 heures qui suivent le début des symptômes ! Parfois, il est difficile de poser le diagnostic de grippe par manque de spécifique des symptômes, d’où intérêt du recours aux TROD (Tests Rapides d’Orientation Diagnostic).

➪ Pharmacocinétique :
Absorption orale rapide, biodisponibilité = 80%
Liaison aux protéines plasmatiques négligeable
Métabolisation hépatique pour libérer le carboxylate (métabolite actif) de demi-vie = 6-10 heures d’où 1 à 2 prises par jour
Elimination rénale sous forme active d’où adaptation de posologie chez IR

➪ Utilisation thérapeutique :
Traitement de la grippe :
- Oseltamivir : 150 mg / j en 2 prises pendant 5 jours par voie orale
- Zanamivir : par voie IV en ATU nominative
Prophylaxie de la grippe (surtout en post-exposition) :
- Oseltamivir : 75 mg / j en 1 prise pendant 7 jours par voie orale

➪ Effets indésirables :
Troubles digestifs +++, d'où prise au moment du repas !
Céphalées
Troubles de la vision
Réaction allergique grave
Troubles cardiaques
Troubles neuropsychiques

Attention ! Oseltamivir utilisable chez les nourrissons de moins de 1 an et chez la femme enceinte !

Question 4

Les médicaments anti-herpétiques d’une manière générale ?

Answer 4

Analogues nucléosidiques :

• Modification sur la base : antiviraux à usage local exclusif (rifluridine, ibacitabine)
• Modification sur le désoxyribose +++ : antiviraux utilisables par voie générale (aciclovir, valaciclovir, famciclovir, ganciclovir, valganciclovir, cidofovir ➪ ce sont tous des acyclonucléosides (perte de la structure cyclique du désoxyribose)

Exception : foscarnet (acide phosphonique anti-CMV)

Actifs sur :
- les Herpes Simplexe Virus HSV1 et HSV2
- les Virus Varicelle Zona VZV
- le CytoMégaloVirus CMV
Actifs uniquement sur les poussées

Question 5

Mécanisme des acyclonucléosides ?

Answer 5

Pas d’action virostatique directe !

Ce sont des bioprécurseurs inactifs, qui nécessitent 3 phosphorylations ➪ on obtient alors des triphosphates (forme active).

La triphosphorylationest:

• Intracellulaire
• Réalisée par des kinases d’origine :
  - Virale ➪ monophosphorylation uniquement
  - Cellulaire ➪ mono, di, triphosphorylation

Les antiviraux, une fois triphosphorylés, entrent en compétition avec les nucléosides naturels vis-à-vis de l’ADN polymérase virale: grâce à l’analogie structurale qui existe entre eux.
➪ Affinité faible vis-à-vis des ADN polymérases cellulaires
➪ Affinité forte vis-à-vis des ADN polymérases virale ➔ inhibition de la synthèse de l’ADN viral

Les premiers anti-herpétiques n’étaient pas sélectifs, donc toxiques (affinité mixte). Les anti-herpétiques récents ont une affinité plus forte pour l’ADN polymérase virale ➪ bien meilleure tolérance.

Particularité de certains analogues nucléosidiques (aciclovir, famciclovir) :
La monophosphorylation doit être spécifiquement virale. Conséquence : l’activité est plus sélective, la toxicité est plus faible. La monophosphorylation est dépendante d’une kinase virale ➪ accumulation de l’antiviral triphosphorylé uniquement dans les cellules infectées.

Question 6

Les anti-HSV ?

Answer 6

1 - Utilisables par voie générale :

Aciclovir (Zovirax®)
Valaciclovir (Zelitrex®)
Famciclovir (Oravir®)

Activité sur les HSV 1 et 2

La première phosphorylation est dépendante d’une kinase virale. Le virus de l’herpès est capable de mutation : le plus fréquemment un déficit en kinases, indispensable à l’activation des anti-HSV ➪ résistance croisée !

➪ Pharmacocinétique :
Aciclovir :
- Absorption digestive faible = 20% (VO suffisante, sinon voie parentérale pour les formes graves)
- Demi-vie plasmatique = 3 h, d’où plusieurs prises par jour !
- Peu métabolisé
- Elimination rénale sous forme inchangée
Valaciclovir : bioprécurseur de l’aciclovir à biodisponibilité augmentée
Famciclovir : bioprécurseur du penciclovir à biodisponibilité augmentée

➪ Indications :

Aciclovir : Traitement de référence des infections herpétiques à HSV 1 et 2 pour toutes les localisations !
Utilisable per os (comprimés, solutions buvables), voie parentérale, voie locale (pommades ophtalmique, crèmes dermiques)
Débuter le traitement dés le début des symptômes !
Traitement préventif au long cours des récurrences recommandé en cas de récidives d”infections herpétiques oculaires ou génitales fréquentes :
- > 3 épisodes de kératites herpétiques / an
- < 6 épisodes d’herpès génital / an

Valaciclovir : Mêmes indication que aciclovir mais nombre de prise diminué.
Utilisable per os uniquement (comprimés).

Famciclovir : Traitement curatif et préventif de l’herpès génital.
Utilisable per os uniquement (comprimés).

2 - Utilisables exclusivement par voie locale :

Toxicité trop importante pour la voie générale !

Trifluridine (Virophta®) en collyre : Traitement locale des kératites herpétiques.
Ibacitabine (Cuterpès®) en gel : Traitement de l’herpès labial.

Question 7

Les anti-VZV : traitement du zona ?

Answer 7

Aciclovir (Zovirax®)
Valaciclovir (Zelitrex®)
Famciclovir (Oravir®)

Durée = 8-10 jours

Forme grave de zona ➪ IV
Zona de l’ID ➪ IV
Zona ophtalmique ➪ per os
Zona > 50 ans ➪ per os

!!! Il faut commencer le traitement précocement, c’est à dire 72 heures après suivants les premiers manifestations cutanées !!!

Question 8

Les anti-VZV : traitement de la varicelle ?

Answer 8

Aciclovir (Zovirax®)

Banale et bénigne chez l’enfant donc pas d’administration d’aciclovir !

Indications limitées :

• Forme grave de l’adulte
• Forme grave du nourrisson < 1 an
• Varicelle de la femme enceinte
• Varicelle de l’ID

Durée = 8-10 jours
Administration IV

Question 9

Traitement symptomatique des infections à VZV ?

Answer 9

• Pour éviter les surinfections : appliquer de l’antiseptique sur les lésions, éviter le grattage, couper les ongles
• Pour éviter la douleur : prise d’antalgique (pas d’AINS !!)
• Pour calmer les démangeaisons : anti-prurigineux, anti-histaminique

Question 10

Les anti-CMV ?

Answer 10

1 - Médicaments anti-CMV de structure nucléosidique

Ganciclovir (Cymevan®)
Valganciclovir (Rovalcyte®) : précurseur du ganciclovir
Cidofovir
Brincidofovir : précurseur du cidofovir

2 - Médicaments anti-CMV dérivés de l’acide phosphorique

Foscarnet (Foscavir®)

3 - Letermovir en ATU

Question 11

EI aciclovir, valaciclovir, famciclovir ?

Answer 11

Bonne tolérance

EI rares :
- Céphalées, troubles digestifs (nausées)
- Cristalluries
- Risque d’IR réversible :
➪ surtout avec aciclovir IV
➪ favorisée par surdosage et déshydratation
➪ association avec des produits nephrotoxiques

Question 12

EI ganciclovir, valganciclovir ?

Answer 12

Toxicité élevée

• Toxicité médullaire dose-dépendante
• Neutropénie, thrombopénie, anémie
• Effet tératogène

Question 13

EI cidofovir, brincidofovir ?

Answer 13

Toxicité élevée, EI fréquents

• Néphrotoxicité dose-dépendante ➪ IR parfois définitive
• Toxicité oculaire (➪ uvéite) ➪ parfois baisse de persistance de l’acuité visuelle

Question 14

EI foscarnet ?

Answer 14

Très mauvaise tolérance

• Néphrotoxicité → IR
• Perturbations électrolytiques : faculté du foscarnet à chélater les ions di-valents
 (exemple : hypocalcémie)
• Ulcérations génitales

Question 15

Précautions d’emploi ?

➪ Communes aux anti-herpétiques ?
➪ Spécifiques au ganciclovir, valganciclovir ?
➪ Spécifiques au foscarnet, cidofovir, brincidofovir ?
➪ Spécifiques au foscarnet ?

Answer 15

Communes aux anti-herpétiques :

• Adaptation posologique en cas d’IR
• Hydratation correcte
• Surveillance rénale

Spécifiques au ganciclovir, valaciclovir :

• Hémogramme régulier (surveillance d’une éventuelle apparition de neutropénie)
• Usage de facteurs de croissance hématopoïétiques
• Pas d’association aux traitements myélotoxiques
• Utiliser une contraception efficace pendant le traitement

Spécifiques au foscarnet, cidofovir, brincodovir :

• Prévention de la nephrotoxicité : hydratation par sérum physiologique
• Suivi ophtalmologique régulier

Spécifiques au foscarnet :
- Prévention de la nephrotoxicité : hydratation par sérum physiologique
- Hygiène intime rigoureuse
- Surveillance de l’équilibre hydro-électrolytique
+ supplémentation éventuelle (par exemple en calcium si hypocalcémie)

Question 16

Contre-indications ?

➪ Communes aux anti-herpétiques ?
➪ Spécifiques au ganciclovir, valganciclovir ?
➪ Spécifiques au foscarnet, cidofovir, brincidofovir ?
➪ Spécifiques au foscarnet, cidofovir, ganciclovir, valganciclovir ?

Answer 16

Communes aux anti-herpétiques :

• Réaction d’hypersensibilité
• Allaitement

Spécifiques au ganciclovir, valganciclovir :
- Neutropénie et thrombopénie sévères

Spécifiques au foscarnet, cidofovir, brincidofovir :

• IR
• Association aux médicaments nephrotoxiques (glycopeptides, aminosides, amphotéricine B)

Spécifiques au foscarnet, cidofovir, ganciclovir, valganciclovir :
- Femme enceinte (car tératogène)

Question 17

Traitement de l’hépatite B aiguë ?

Answer 17

• Pas d’indication à traiter (taux de guérison spontanée = 95-99%) (car traitement non indiqué si risque de morbidité ou de mortalité nul ou faible)
• Repos
• Eviter les prises médicamenteuses potentiellement hépatotoxiques ou pouvant s’accumuler en cas d’IH (exemples : paracétamol, bzd, antiémétiques, etc.)
• Corticoïdes CI
• Alcool CI
• Eviter régime trop gras

Question 18

Traitement de l’hépatite B chronique active ?

Answer 18

1 - Interféron α
2 - NUC

1 - Interféron α

2 formes IFNA α-2a et α-2b

Activité anti-virale et immunostimulante ➪ permet l’élimination définitive du virus par le système immunitaire !

Mécanisme d’action : Pas d’action directe sur les virus. Fixation sur un récepteur à la surface des cellules qui induit la biosynthèse de protéines antivirales. Celà perturbe la traduction des ARN messagers viraux (étape commune aux différents virus) ➪ inhibition de la synthèse des protéines virales.

➪ L’action n’est pas sélective : perturbation de la traduction des ARN messagers viraux et cellulaires et risque de mort de la cellule.
➪ L’étape qui est perturbée est commune aux différents virus.

IFN α pégylé (Pegasus®) : 1 injection SC / semaine pendant 48 semaines

EI : (dose-dépendants)

Fréquents :

• Syndrome pseudo-grippal (constant à l’instauration du traitement puis s’atténue par la suite)
• Asthénie
• Troubles digestifs (attention au risque de dénutrition)
• Troubles hématologiques
• Troubles neuro psychiques
• Alopécie (régressive à l’arrêt du traitement)

Sévères :

• Syndrome dépressif
• Dysfonctionnement thyroïdien
• Atteinte CV

Précautions d’emploi :

• Bilan clinique et biologique préalable puis régulier
• Education thérapeutique du patient
• Mise en garde des conducteurs et utilisateurs de machines
• Hydratation suffisante
• Apports nutritionnels
• Prévention du syndrome pseudo-grippal
• Conservation des solutions entre 2 et 8 °C
• IR sévère
• Femme enceinte

CI :

• Hépatites auto-immunes
• Patients transplantés traités par immunosuppresseurs
• Pathologie psychiatrique ou thyroïdienne décompensée
• Pathologie cardiaque sévère
• IR sévère
• Cirrhose décompensée
• Hypersensibilité
• Allaitement

+ :

• Traitement de durée limitée
• Pas de risque de survenue de résistance
• Possibilité d’un contrôle immunologique
• :
• Inconstance de l’efficacité
• Mauvaise tolérance
• Administration SC
• CI

2 - NUC

Mécanisme d’action : Sous forme de triphosphate active, inhibition de l’ADN polymérase virale ➪ inhibition de la réplication virale ➪ charge viral indétectable (mais ce n’est pas une éradication !)

Dérivés de nucléoSides : lamivudine, emtricitabine, telbivudine, entécavir
Dérivés de nucléoTides : adénofovir, ténofovir

Telbivudine, entécavir, adénifovir ➪ Hépatite B
Lamivudine, emtricitabine, ténofovir ➪ Hépatite B + antirétroviraux

+ :

• Efficacité + élevée
• Meilleure tolérance
• Adminitration VO
• :
• Durée de traitement indéterminée (le plus souvent à vie)
• Sélection de mutants résistants
  ➪ Rebond de la réplication virale

Les NUC de deuxième génération : entécavir, ténofovir

Puissants antiviraux
Barrière génétique de résistance élevée

Monothérapie de première intention de l’hépatite B chronique

Entécavir :

• Analogue nucléosidique de la guanosine
• Voie orale
• 1 prise / jour
• Elimination urinaire sous forme inchangée
• D si grossesse, CI si allaitement

Ténofovir :

• Activité conservée sur les souches résistantes à entécavir
• Interessant en cas de co-infection VIH-VHB
• Bioprécurseur rapidement transformé en ténofovir
• 1 cp / jour
• Elimination urinaire sous forme inchangée
• OK grossesse, CI allaitement

EI :

• Céphalées
• Vertiges
• Tb dig
• Spécifique au ténofovir : risque de diminution de la densité minérale osseuse, atteinte rénale (tubulopathie et IR)

Précautions d’emploi :

• Surveillance rénale (clairance et adaptation de posologie)
• Néphrotoxicité ++ des analogues nucléoTidiques (clairance, phosphatémie)
• Interactions à prévoir avec les médicaments altérant la fonction rénale

➪ Médicaments à prescription restreinte
➪ Informer le patient du traitement, des EI, des PE et convaincre de l’importante de l’observance (sinon risque de rebond de la réplication virale)
➪ Obstacles à l’observance thérapeutique :
- IFN α : thérapeutique lourde
- IFN α, NUC : ttm au long cours

Question 19

Traitement classique de l’hépatite C chronique ?

Answer 19

Bithérapie : interféron pégylé α (1 inj SC / semaine) + ribavirine (2 prises / j VO)

Synergie d’action
La probabilité de réponse au ttm dépend du génotype, d’où durée de traitement variable de 24 à 48 semaines

Ribaviribe :

Analogue nucléosidique dérivé de la guanosine à base modifiée

Activité anti-virale : principale cible = VHC, utilisation systématique avec l’IFN α

Adm orale pendant le repas
Posologie dépendante du génotype, du poids et de la tolérance

EI :

• Anémie hémolytique
• Majoration des tb psychiques
• Effets tératogènes (test de grossesse avant, contraception efficace pendant et jusque 4 mois après)
• :
• Inconstance de l’efficacité
• EI fréquentes parfois sévères
• Ttm lourd, contraignant, surveillance étroite
  ➪ D’où nécessite de troupeaux des antiviraux plus puissants et mieux tolérés

Question 20

Traitement de l’hépatite C chronique : premiers antiviraux directs ?

Answer 20

Inhibiteurs de la protéase du VHC
Guérison quasiment pour tous, en quelques semaines avec peu d’EI

Tolaprévir, Bocéprévir

Trithérapie : perinterféron α + ribavirine + tolaprévir OU bocéprévir

+ :

• Augmentent l’efficacité
• Diminuent la durée de ttm
• :
• En monothérapie ➪ sélection de mutants résistants donc échappement virologique

Question 21

Traitement de l’hépatite C chronique : nouveaux antiviraux directs ?

Answer 21

Antiviraux ciblant le VHC à différentes étapes du cycle viral

3 classes pharmacologiques :
1 - Inhibiteurs de la protéase du VHC
2 - Inhibiteurs nucléos(t)idiques ou non de la polymérase NS5B
3 - Inhibiteurs de la protéine NS5A

+ :

• Meilleure puissance antivirale
• Activité le plus souvent pangénotypque
• Barrière génétique de résistance plus élevée
• Mécanisme d’action différent : pas de résistance croisée, association des NAAD pour faire face au risque d’émergence de mutants résistants
• Bonne tolérance
• VO en 1 prise / j
• Durée de traitement courte = 12 semaines

Nouvelles stratégies :

• Associations de 2 antiviraux direct avec 2 mécanismes d’action différents
• 1 prise / j pendant < 12 semaines
• Sans interféron et sans ribavirine

Prix exorbitant

Question 22

Dernières reco sur la prise en charge des hépatites C virale ?

Answer 22

1 - Traitement devant être accessible à tous

2 - Dépistage universel

3 - Réalisation d’un bilan initial (mesure de la charge virale, évaluation de la fibrose, recherche de comorbidités, évaluation du risque d’EI)

4 - Parcours de soins simplifié et spécialisé

• Sofosbucir + velpatasvir (12 semaines)
• Glécaprevir + Pibrentasvir (8 semaines)
• Sofosbucir + lédispavir (8 semaines)
• Grazopévir + elbasvir (12 semaines)

5 - Mesure de la charge virale du VHC 12 semaines après arrêt

6 - Surveillance à long terme de la maladie hépatique sévère après guérison virologique

7 - Cas de la femme enceinte : traitement non recommandé par précaution

Question 23

Traitement de l’hépatite C aiguë ?

Answer 23

Diminue le risque de transmission
Diminue le risque de passage à la chronicité

Combinaison d’antiviraux directs + MHD

IM :

• Risque de diminution de l’efficacité des NAAD : inducteurs de PGP et 3A4, IPP et pansements gastriques, certains antirétroviraux
• Risque d’augmentation des concentration s en NAAD : certains antirétroviraux
• Risque de potentialisation des médicaments associés : stationnes, substrats de PGP

Question 24

Auto-tests de dépistage du VIH ?

Answer 24

Autotest VIH® :

• Test à usage unique
• Délivrable sans prescription médicale
• Réalisé en 20 min
• Fiable à 2 conditions : contamination par le VIH datant d’au moins 3 mois, réalisation minutieuse du test
• Portée limitée par : absence de remboursement, notice longue et complexe

Insti® (pas d’avantage majeur par rapport à l’autre)

Question 25

Etat de la prise en charge du VIH en 2018 ?

Answer 25

• Efficacité majeure des thérapeutiques antirétrovirales
• Amélioration considérable de la survie

MAIS :

• Problèmes liés à l’utilisation des antirétroviraux :

1 - Inhibition de la réplication à différentes étapes du cycle du VIH mais pas d’élimination du génome du VIH intégré dans le génome cellulaire !
➪ Pas d’éradication du virus
➪ Infection à VIH définitive
➪ Traitement antiviral poursuivi à vie

2 - Développement de souches virales résistantes aux antirétroviraux ➪ Risque de mise en échec des traitements disponibles

3 - Toxicité notable : Perturbation des métabolismes cellulaires des cellules infectées + cellules saines ➪ Nombreux effets indésirables parfois sévères

4 - Traitements complexes, continus, contraignants, pénibles ➪ Difficulté de l’observance du traitement à long terme

(Pour stopper l’évolution de l’infection et éviter l’émergence de résistances, observance indispensable > 95%
➪ Si 1 prise par jour : ≤ 1 oubli / mois
➪ Si 2 prises par jour : ≤ 3 oublis / mois).

5 - Coût des trithérapies ➪ Problème d’accès aux antirétroviraux au niveau international (en particulier dans les pays africains)

• Problèmes liés aux effets du VIH à long terme : complications liées au vieillissement (exemples : maladies cardiovasculaires, cancers) dont l’apparition est plus précoce et plus fréquente.
• Pas de vaccin protecteur!

Question 26

Legislation antirétroviraux

Answer 26

PR
PIH
Sous surveillance renforcée : liste EMA

Question 27

Mécanisme d’action des antiviraux ?

Answer 27

I - Les antirétroviraux agissant sur des cibles enzymatiques :
➪ Inhibiteurs nucléosidiques et non nucléosidiques de la transcriptase inverse (enzyme qui permet de transformer l’ARN viral en ADN viral)
➪ Inhibiteurs de la protéase (enzyme qui permet de libérer des particules virales actives à la fin du cycle du VIH)
➪ Inhibiteurs de l’intégrase (enzyme permettant d’intégrer le génome du VIH au sein du génome de la cellule hôte)

II - Les antirétroviraux agissant sur des cibles structurales (inhibiteurs d’entrée du VIH) :
➪ Inhibiteur de fusion (empêche la fusion entre enveloppe virale et membrane cellulaire)
➪ Inhibiteur de co-récepteurs (co-récepteurs sont situés à la surface du lymphocyte dont la reconnaissance par le VIH est indispensable pour le VIH pour entrer à l’intérieur de la cellule)

Question 28

INTI ?
➪ Molécules ?
➪ Associations fixes ?
➪ Mécanisme d'action
➪ Action antivirale ?
➪ Particularités pharmacocinétique ?

Answer 28

NUC = INTI = Inhibiteur Nucléosidique de la Transcriptase Inverse

Zidovudine, Abacavir, Lamivudine, Emtricitabine, Ténofovir*
* : meilleur profil d’efficacité et de tolérance + double intérêt en thérapeutique (VIH + VHB)

Associations fixes :

• Tenofovir disoproxil + emtricitabine
• Ténofovir alafénamide (bioprécurseur) + embtricitabine ➪ permet une concentration + élevée en intracellulaire, de diminuer les doses et les EI
• Lamivudine + abacavir

MA :

• Inhibition compétitive de la TI
• Pas d’action antivirale directe

Action antivirale :

• Action sur le VIH type 1 et 2
• Puissance d’action inférieure aux autres classes d’antirétroviraux

Particularités pharmacocinétiques :

• Adm VO au cours du repas
• Métabolisation indépendant des CYP donc peu d’IM
• Elimination rénale ++ ➪ Clairance de la créatinine et adaptation posologique si IR

!!! Ténofovir = néphrotoxique donc attention si IR, surveillance rapprochée +++ !!!

Question 29

INNTI ?
➪ Molécules ?
➪ Associations ?
➪ Mécanisme d'action ?
➪ Action antivirale ?
➪ Particularités pharmacocinétiques ?

Answer 29

NON NUC = INNTI = Inhibiteur Non Nuclosidique de la Transcriptase Inverse

Névirapine, efavirenz, rilpivirine, étravirine

Associations :
Ce sont en fait des trithérapies (1 INNTI + 2 INTI ➪ 1 cp / jour) :
- Efavirenz + emtricitabine + ténofovir
- Rilpivirine + emtricitabine + ténofovir disoproxyl
- Rilpivirine + emtricitabine + ténofovir alafénamide

MA :

• Inhibition non compétitive de la TI
• Fixation à proximité du site actif de l’enzyme ➪ inactivation de l’enzyme

Activité anti-virale :

• Action antivirale directe
• Action sur VIH type 1 uniquement
• > INTI
• Point faible des INNTI 1G : barrière génétique très basse ➪ apparition rapide de résistance ➪ utilisation uniquement en association
• Efficacité de l’étravirine préservée sur les souches de VIH résistantes aux INNTI 1G 
➪ Uniquement pour les malades en échec thérapeutique

Particularités pharmacocinétiques :

• Adm VO : rilpivirine (au cours du repas), étravirine (après le repas)
• Inhibiteur enzymatique ➪ nombreuses IM
• Elimination biliaire

Question 30

IP ?
➪ Molécules ?
➪ Mécanisme d'action ?
➪ Activité antivirale ?
➪ Particularités pharmacocinétiques ?
➪ Ritonavir ?

Answer 30

IP = Inhibiteur de Protéase
bref les -navir

Ritonavir (mauvaise absorption et instabilité biologique)
Fosamprénavir, Lopinavir (+ ritonavir), atazanavir, tipranavir, darunavir (affinité augmenté pour la protéase

MA : vont interférer avec le substrat de la protéase, inhibition compétitive au niveau du site actif de la protéase. A partir du moment où son site actif est bloqué, il y a perte du caractère infectieux du virus formé

Activité antivirale :
- Très puissante
- Barrière génétique élevée
MAIS :
- Mutations aisées de la protéase virale
- Accumulation de mutations ➪ résistance croisée entre IP
Persistance de l’activité du darunavir sur la majorité des souches virales résistantes aux autres IP

Particularités pharmacocinétiques :

• Adm VO au cours du repas
• Métabolisé et éliminé par le foie
• Inhibiteur enzymatique ➪ IM

Le ritonavir n’est plus utilisé comme antirétroviral, mais à faible posologie avec un autre IP, il est utilisé pour son puissant effet inhibiteur enzymatique, et donc c’est un “booster”.
Dorénavant, tous les IP sont utilisés en association avec le ritonavir (en faible dose).

Darunavir +++
Atazanavir +

Question 31

IF ?
➪ Molécules ?
➪ Mécanisme d’action ?
➪ Activité antivirale ?

Answer 31

IF = Inhibiteur de Fusion

Enfuvirtide (seul représentant)

MA :

• Activité uniquement extracellulaire !!!
• Inhibition de la fusion entre l’enveloppe virale et la membrane cellulaire par liaison spécifique à la glycoprotéine d’enveloppe du VIH (gp41) ➪ Les IF empêchent le rapprochement du virus et de la cellule cible

Activité antivirale :
- Très puissant
- Limites :
➪ Activité uniquement sur VIH type 1
➪ Mutations de l’enveloppe virale, donc diminution de l’affinité pour la gp41, donc apparition de résistance virale
➪ Uniquement voie SC (car détruite par VO)
➪ Produit réservé aux malades en échec thérapeutique

Question 32

INI ?
➪ Molécules ?
➪ Associations fixes ?
➪ Mécanisme d'action ?
➪ Action antivirale ?
➪ Particularités pharmacocinétique ?

Answer 32

INI = INhibiteur de l’Intégrase
bref les -gravir

Raltégravir, élvitégravir (n’existe que sous forme d’association), dolutégravir

Associations fixes :

• Elvitégravir + cobicistat + emtricitabine + tenofovir (trithérapie car seulement 3 antiviraux ! Le cobicistat est un booster / potentialisateur pharmacologique, inhibiteur du cytochrome 3A4. On augmente le temps d’exposition du VIH à l’Elvitégravir. On limite alors la posologie à 1 comprimé par jour)
• Dolutégravir + lamivudine + abacavir (demi-vie du dolutégravir plus longue que elvitégravir donc pas besoin de cobicistat)

Mécanisme d’action : action au niveau de la deuxième phase (transfert de brin)

• Bloquent l’intégration de l’ADN viral dans la cellule hôte
• Accumulent l’ADN viral circulaire non intégré dans le noyau de la cellule hôte
• Inhibent la propagation de l’infection

Action antivirale :
- Puissante à la fois sur le VIH-1 et le VIH-2
- Diminution très rapide de la charge virale
- Profil de tolérance favorable ➪ rôle de plus en plus prépondérant dans les stratégies thérapeutiques recommandées
- Barrière génétique faible (raltégravir, elvitégravir)

NB : le dolutégravir, dernier commercialisé, a une barrière génétique nettement plus robuste et élevée.

Particularités pharmacocinétique :

• Adm VO
• Métabolisation par l’UGT 1A1 + par le CYP 3A
• Dans association fixe STRIBILD® et GENVOYA® (élvitégravir + cobicistat + emtricitabine + ténofovir), cobicistat = inhibiteur enzymatique ➪ IM

Différence entre STRIBILD® et GENVOYA® :
STRIBILD® ➪ la plus ancienne formulation = ténofovir disoproxil
GENVOYA® ➪ la nouvelle formulation = ténofovir alafénamide (➪ permet d’augmenter la diffusion à l’intérieur des lymphocytes, et donc on peut diminuer la posologie du ténofovir et ainsi diminuer les EI notamment au niveau rénal)

Question 33

IC ?
➪ Molécules ?
➪ Mécanisme d'action ?
➪ Activité anti-virale ?
➪ Particularités pharmacocinétiques ?

Answer 33

IC = Inhibiteur de Co-récepteur = inhibiteur d’entrée

MA :

• Action uniquement extra cellulaire !!!
• Cible : co-récepteur du VIH

2 co-récepteur du VIH : CCR5 et CXCR4
Selon le tropisme du VIH, distinction de 3 catégorie :
- Virus à tropisme CCR5 (virus R5) = souches prédominantes
- Virus à tropisme CXCR4 (virus X4)
- Virus à tropisme double

Maraviroc = inhibiteur non compétitif du co-récepteur CCR5 ➪ Inhibition de la liaison du VIH au CCR5 ➪ Empêche le VIH d’être reconnu et de pénétrer dans la cellule hôte

Activité antivirale :
- Activité puissante contre virus R5
- Relativement bonne tolérance
- Limites : 
➪ Pas d'activité sur virus X4 ou à tropisme double
➪ Risque d'échappement virologique

Particularités pharmacocinétiques :

• Adm VO
• Métabolisé par les CYP ➪ IM

Par exemple, perte d’efficacité du maraviroc si inducteur enzymatique associé (ex : cas d’infection Tuberculose, traitée par rifampicine ➪ inactive le maraviroc ➪ il faut augmenter les posologies du maraviroc)

Question 34

Recommandations visant à limiter les risques de résistances du VIH ?

Answer 34

Réduire au maximum la charge virale permettant de diminuer la probabilité d’apparition de VIH mutants-résistants !

• Association de 3 antirétroviraux (trithérapies)
• Respect des posologies (par ex : ne pas diminuer la posologie de son propre chef pour améliorer la tolérance)
• Contrôle des interactions médicamenteuses (➪ risques de sous-dosage)
• Bonne observance du traitement (+ de 95% d’observance!)

Question 35

Objectifs du traitement antirétroviral ?

Answer 35

Obtenir une charge virale indétectable (< 50 copies / ml) !

• Maintenir ou restaurer un nombre de CD4 > 500 / mm3
• Réduire la morbimortalité associée au VIH
• Minimaliser le risque de sélection de virus résistants (risque d’accumulation de mutations de résistance si persistance d’une réplication virale sous traitement)
• Diminution du risque de transmission du VIH

Question 36

Stratégie thérapeutique VIH ?

Answer 36

Première intention : trithérapie associant 2 INTI + 1 autre antirétroviral

INTI les plus utilisés :
ténofovir + emtricitabine
abacavir + lamivudine

Autre antirétroviral :
+ 1 INNTI :
Ténofovir + emtricitabine + rilpivirine (EVIPLERA®, ODEFSEY® : 1 cp / jour)
+ 1 INI :
Tenofovir / emtricitabine (TRUVADA®) + dolutégravir (TRIVICAY®)
Abacavir + lamivudine + dolutégravir (TRIUMEQ®)
Ténofovir / emtricitabine (TRUVADA®) + elvitégravir + cobicistat (STRIBILD® ou GENVOYA®)
Ténofovir / emtricitabine (TRUVADA®) + raltégravir (ISENSTRESS®)
+ 1 IP/r :
Ténofovir + emtricitabine + darunavir /r (PREZISTA®)

3 sont administrables en STR (Single Tablet Regimen) = 1 seul cp par jour ➪ EVIPLERA®, GENVOYA® et TRIUMEQ®

En plus de la tritérapie antirétrovirale, si lymphocytes CD4 < 200 / mm3, on fait une prophylaxie des infections opportunistes (infections les plus fréquentes : pneumocystose et toxoplasmose) prévenues par le cotrimoxazole.

Question 37

VIH et grossesse ?

Answer 37

Traitement antirétroviral indiqué chez toutes les femmes enceintes infectées par le VIH ➪ prévention de la transmission mère-enfant!

Débuter le traitement ARV le plus tôt possible (l’objectif étant d’obtenir une charge virale indétectable avant le début du 3e trimestre, pour rappel, il faut environ 6 mois pour obtenir cette CV indétectable avec une trithérapie)

Attention ! Efavirenz (CI au 1er trimestre, tératogène). Toutes les autres molécules sont à utiliser “en cas d’absolue nécessité” au cours de la grossesse.

Trithérapies actuellement recommandées :
2 INTI + 1 IP/r : ténofovir / emtricitabine (TRUVADA®) + darunavir/r (PREZISTA®)
2 INTI + 1 IP/r : abacavir / emtricitabine (KIVEXA®) + raltégravir/r (ISENSTRESS®) si mauvaise tolérance du darunavir
➪ Risque de transmission mère enfant < 0,3% si CV indétectable lors de l’accouchement.

L’allaitement : CI chez la femme infectée par le VIH
➪ Pour limiter au maximum les risques de transmission du virus
➪ En raison de la toxicité des antirétroviraux qui pour la plupart d’entre eux sont excrétés dans le lait

Question 38

Hépatite chronique et VIH ?

Answer 38

Hépatite B et C = 1ères comorbidités des patients infectés par le VIH 
➪ Aggravation de leur pronostic par le VIH

Co-infection VIH-VHB : traiter les 2 infections conjointement ➪ choisir les INTI actifs sur le VHB (lamivudine, emtricitabine, ténofovir)
Exemple : ténofovir + emtricitabine (TRUVADA®)

Co-infection VIH-VHC (1 personne sur 5 infectée par le VIH est co-infecté par le VHC) : prendre en compte le risque d’interactions pharmacologiques des ARV avec les anti-VHC

Question 39

TPE = Traitement Post-Exposition (VIH) ?

Answer 39

Réservé aux situations à risque identifiable de transmission du VIH (accident d’exposition au sang, sexuelle ou de partage de matériel d’injection) ➪ AEV = Accident d’Exposition à risque Viral, qui est une urgence thérapeutique !

Prise en compte du rapport bénéfice/risque du TPE

TPE d’autant plus efficace qu’il sera administré rapidement ➪ raccourcir au maximum le délai d’administration du TPE (commencer dans les 4h suivant l’exposition ➪ 48h)

Accident d’exposition au sang :
- Effectuer immédiatement les soins locaux nécessaires :
➪ Nettoyer immédiatement la plaie à l’eau et au savon et rincer abondamment
➪ Ne pas faire saigner
➪ Effectuer aussitôt une antisepsie (Dakin®, Alcool à 70°, Bétadine® dermique)
➪ Temps de contact > 5 min
- Se rendre aussitôt au service des urgences le plus proche

En revanche, en cas d’exposition sexuelle, il n’y a pas de soins locaux à réaliser, il faut directement se rendre au service d’urgences.

Le traitement post-exposition (TPE)
2 INTI (ténofovir + emtricitabine, sauf si IR) + 1 INNTi (rilpivirine) = EVIPLERA®
- 1 cp / jour au cours d’un repas
- CI des IPP inhibiteurs de la pompe à protons !!
- Prescription hospitalière
- Kits délivrés aux urgences pour 5 jours : «Kits AES»
- Consultation et réévaluation
- Durée totale du TPE : 28 jours, suivi (sérologique + tolérance)

Question 40

PrEP = Prophylaxie Pre-Exposition (VIH) ?

Answer 40

Traitement ARV en prévention de la transmission du VIH pour des sujets non infectés, exposés à un risque élevé d’acquisition du VIH, notamment les sujets HSH (PrEP)

Traitement prophylactique : 
2 INTI (ténofovir + emtricitabine : TRUVADA®)

Ces ARV agissent très tôt dans le cycle de multiplication du virus. Produits ayant une bonne diffusion au sein des tissus muqueux qui sont la porte d’entrée du VIH. Produits plutôt bien toléré et simple d’utilisation (1 cp/jour) et cette classe d’ARV pose très peu de problème d’interactions.

1 cp/jour en continu (AMM) ou schéma alternatif discontinu rythmé par les rapports sexuels (hors AMM)

PrEP = outil complémentaire réduisant le risque de transmission, l’utilisation du préservatif restant fortement recommandée en plus de la PrEP

Attention : cette PrEP est efficace dans la prévention du VIH, mais totalement inutile dans la prévention d’autres IST!

Prescription initiale soumise à un bilan pré-PrEP par médecin spécialiste hospitalier et/ou CEGIDD ➪ Bilan pré-PrEP : bilan virologique, test de grossesse mais également bilan rénal.

Contre-indiquée si grossesse
Contre-indiquée si Cl < 60 mL/min

Renouvellement par tout médecin dans la limite d’un an

Surveillance tous les 3 mois (efficacité, tolérance, détection autres IST)

Question 41

EI des antirétroviraux ?

Answer 41

A court terme :

• Tb dig
• Tb SNC
• Tox hépatique
• Tb musculaire
• Hypersensibilité
• IRIS = Syndrome Inflammatoire de Restauration Immunitaire

A moyen terme : tox mitochondriale ➪ toxicité d’organe et/ou toxicité générale

A long terme : (tb métaboliques)

• Atteinte du métabolisme lipidique
• Atteinte du métabolisme glucidique

Spécifiques :

INTI :
Zidovudine : toxicité hématologique
Abacavir : réactions d’hypersensibilité généralisées avec risque d’évolution fatale
Ténofovir : toxicité rénale (tubulopathies) ➪ adaptation posologique quand clairance < 50 ml/min, et CI absolue si clairance < 30 ml/min + toxicité osseuse

INNTI :
Efavirenz : toxicité neuropsychique très fréquente

IF :
Enfuvirtide : réaction locale au point d’injection

Question 42

IM des antirétroviraux ?

Answer 42

INTI et IF : peu d’interaction

INI (raltégravir, dolutégravir, elvitégravir) :

• Métabolisme par glucuroconjugaison (UGT 1A1) 
➪ Interactions avec inducteurs ou inhibiteurs de l’UGT 1A1 (exemples : rifampicine = puissant inducteur enzymatique)
• Pouvoir chélateur vis-à-vis des cations di et tri-valents 
➪ Diminution des concentrations plasmatiques en INI (exemples : anti-acides, suppléments en magnésium, fer, calcium…, cela impose d’espacer les médicaments : au moins 2 heures après ou 6h avant la prise de l’inh de l’intégrase)

INNTI, IP, INI (elvitégravir) et maraviroc :
- Métabolisme oxydatif intense par le cytochrome P450 (surtout par le CYP 3A4)
(Inducteurs : INNTI ou inhibiteurs : IP) 
➪ Grand nombre d’IM avec les médicaments inducteurs ou substrats de ce CYP : ex imidazolés, macrolides, rifampicine, contraceptifs oraux, millepertuis, jus de pamplemousse…

!!! Rifampicine (= inducteur enzymatique puissant) ➪ rend inefficace tous les INNTI et IP! DONC ASSOCIATION CONTRE-INDIQUÉE DE MANIÈRE ABSOLUE!

Comment faire si co-infection bacille de Koch + VIH?
1 - On change le troisième agent : utilisation d’un inhibiteurs de l’intégrase et faire une adaptation posologique

OU
2 - Eliminer la rifampicine et remplacer par une autrre rifamycine : la rifabutine + adaptation posologique ➪ moins d’interactions médicamenteuses!

Compenser leur faible biodisponibilité : recours à des protocoles associant 2 IP (ex : darunavir + ritonavir = darunavir/r)
➪ Intérêt du ritonavir : inhibiteur puissant du CYP 3A4
➪ Inhibition du métabolisme du darunavir
➪ Effet booster +++

Utilisation des IP boostés par du ritonavir à faible dose (IP/r) = Augmentation de la concentration plasmatique de l’IP associé
= 2 INTI + 1 IP/r
➪ Augmentation de l’efficacité
➪ Diminution du risque d’apparition de mutations de la protéase
➪ Diminution du nombre de prises

Le cobicistat (TYBOST®) = analogue structural du ritonavir, sans activité antirétrovirale, inhibiteur du CYP 3A4. Le cobicistat est un booster / potentialisateur pharmacologique, qui augmente le temps d’exposition du VIH à l’Elvitégravir. On limite alors la posologie à 1 comprimé par jour.

Question 43

Surveillance du traitement antirétroviral ?

Answer 43

Pour vérifier l’efficacité et la tolérance !

Surveillance clinique :
➪ Amélioration de l’état général
➪ Amélioration de la tolérance clinique du traitement

Surveillance biologique :
➪ Efficacité du traitement
➪ Tolérance biologique du traitement : transaminases, créatinémie, glycémie, CPK, bilan lipidique, etc.

Surveillance pharmacologique : dosage des concentrations plasmatiques indiqué :
➪ Pour tous les ARV à marge thérapeutique étroite
➪ Pour tous les INNTI et les IP (variations interindividuelles + nombreuses interactions médicamenteuses)
➪ Pour rechercher la cause d’un échec virologique
➪ Devant une toxicité dose-dépendante