T1 Flashcards
Quais as consequências de não ocorrer diferenciação?
-estamos sempre a amplificar as células estaminais, aumentando o pool de células que têm capacidade quase indeterminada de se renovar
-não havendo diferenciação, as células vão continuar a proliferar sem se diferenciar
-pode levar ao aparecimento de tumores
O que são checkpoints e quais as suas funções?
- não participam
-não são essenciais para a vida
-asseguram que, caso ocorra algum problema, o processo tem oportunidade de ser corregido de forma a impedir a propagação de, por exemplo, mutações
-asseguram a unideracionalidade do ciclo celular
-garantem que cada fase só ocorra depois de a anterior ter sido bem-sucedida
Quais os checkpoints existentes em G1? e quais as suas funções?
-checkpoint que controla a presença de danos de DNA, antes de ser replicado, impedindo a propagação do erro
-ponto de restrição: condições ambientais, se essas são ou não favoráveis para replicar o DNA
Quais os outros checkpoints?
-checkpoint de danos em G2
-check for DNA damage, depois da replicação
O que é o MPF?
-fator promotor de masturação/fase M
-proteína que regula a atransição de G2 para M
-responsável por desencadear a entrada das células em divisão
-regulador
-s subunidades (CDK e ciclina)
O que são\função das ciclinas?
-sintetizadas quando a célula entra em mitose e degradada quando esta sai desta fase
–envolvidas na regulação do ciclo celular
-pico de expressão coincide com o de MPF, que ocorre na fase M
-os picos de MPF ocorrem devido à ligação do CDK à ciclina, levando à sua ativação
Qual a constituição do MPF?
-CDK1: entrada em mitose
-Ciclina B: subunidade reguladora necessária para a atividade de CDK1
De que modo varia a expressão das ciclinas ao longo do ciclo celular?
1- TRANSIÇÃO G2-M: existe 2 complexos de CDK1 ligado à ciclina A e B, regulando a passagem da preparação da mitose, da própria transição e progressão durante a mitose
2-G1: CDK’s ligadas a ciclinas D que regum a passagem pelo ponto de restrição
3-TRANSIÇÃO G1-S: CDK2 e ciclina E
4- FASE S: CDK2 e ciclina A
Descreva o ponto de restrição
-existe na fase de transição de G2-S
-regula a expressão de genes necessários a progressão do ciclo celular através das proteínas pRb e E2F
-pRb e E2F interagem e recrutam desacetilases de histonas
-assim é impedida a transcrição de vários genes e é bloqueada a progressão no ciclo celular
-para passar este ponto, pRb é fosforilado por Cdk4\6, dissociando-se de E2F
-assim, é ativada a transcrição de genes necessária para a entrada em S
-as desacetilases de histonas dissociam-se do DNA
pRb FUNCIONA COMO UM INIBIDOR DA TRANSCRIÇÃO
-MUTAÇÕES EM GENES SUPRESSORES TUMORAIS pRb ou a ativação de oncogenes levam à passagem indevida pelo ponto de restrição e aparecimento de cancro
Descreva o checkpoint de danos de G1
-impede a progressão no ciclo celular após a deteção de erros
-A proteína supressora de tumores p53 é essencial para o checkpoint dos danos no DNA
em G1.
A p53 é um fator de transcrição envolvido na ativação de genes que impedem a entrada
na fase S como o inibidor das CDK, a proteína p21.
A p53 encontra-se mutada em cerca de metade dos cancros humanos (Síndrome de Li-
Fraumeni).
Os níveis de p53 são regulados pela proteína Mdm2, que promove a degradação da p53
quando os seus níveis são elevados.
Na presença de danos no DNA, a p53 é
fosforilada por várias cinases (ex: ATM; Ataxia ́ -
Telangiectasia-Mutated).
Fase S
Antes da divisão celular, uma célula “em ciclo” necessita de duplicar corretamente o seu
conteúdo em DNA.
Durante a fase G1 o DNA é modificado pela ação de várias proteínas que se ligam às origens
de replicação formando o complexo de pré-replicação.
À medida que estas proteínas replicam o DNA, elas vão sendo inativadas de modo a prevenir
que o DNA possa ser replicado mais do que uma vez por cada ciclo celular.
Transição G2-M
É preciso:
− Repartir o DNA
− Garantir que DNA não tem danos:
Neste caso,
● MPF vai ser recrutada para uma célula que está preparada para entrar em mitose
● CDK1(Cdc2) vai ser fosforilada em 3 resíduos fundamentais: treonina 14, tirosina 15 e
treonina 161.
o Fosforilações feitas por proteínas cinases: Wee1 (as duas primeiras) e CAK (a ́
última).
As fosforilações da treonina 14 e
da tirosina 15 pela Wee1 são inibitórias,
portanto sempre que o MPF seja
fosforilado nestes resíduos, as células
não vão entrar em mitose.
Por outro lado, a fosforilação da
treonina 161 tem função ativadora.
Para entrar em mitose…
− É preciso uma fosfátase (vai retirar fosfatos das proteínas alvo)
− A fosfátase Cdc 25 vai remover os dois resíduos de fosfato da treonina 14 e tirosina 15,
dado que estes 2 resíduos não permitem a entrada da célula em mitose
− Assim sendo, quando MPF está
fosforilada no resíduo treonina 161 e desfosforilada na
treonina 14 e na tirosina 15 permite que a célula entre em mitose.
checkpoint de danos em G2
O checkpoint dos danos no DNA em G2 impede a entrada em mitose na presença de
danos no DNA em G2 ou no caso da replicação do DNA ter sido incompleta.
− O “atraso” em G2 em qualquer um destes casos dá
tempo à célula para tentar corrigir os
erros no DNA antes de entrar em mitose.
− Caso os danos não sejam possíveis de reparar, a célula desencadeia um mecanismo de
suicídio designado por apoptose.
− O checkpoint dos danos no DNA em G2 envolve 3 componentes: sensores (ex: Rad1,
Rad9); transmissores (cinases, ex: ATM); e ́ efectores (ex: Chk1)
O que ocorre quando o dNA não está bem replicado?
Há́ recrutamento de proteínas Rad1, Rad9 e ATM
(cinase) ́
− Levam à
fosforilação (e ativação) da proteína Chk1
− Chk1 vai fosforilar a Cdc25 (fosfátase necessária para a
célula entrar em mitose)
− Esta fosforilação vai inativar a Cdc25
− Células ficam bloqueadas em G2 (não há remoção dos
fosfatos da MPF para permitir a mitose)
O que ocorre quando o DNA está bem replicado?
Sensores dissociam-se do DNA
Chk1 não é
fosforilada (não é ativa)
Cdc25 fica ativa (desfosforilada)
Cdc25 remove resíduos de fosfato da MPF
MPF fica ativa
Célula prossegue para a mitose
