Químio-Informática. Planeamento de Sínteses Orgânicas. Flashcards
Se quiser obter um composto, como o obtenho?
◦ É, muitas vezes, baseado na intuição e experiência;
◦ Quase como uma forma de arte da síntese, visto que envolve uma elaboração e imaginação intelectual elevada, exige memória de reações conhecidas, assim da retrossíntese;
◦ Em 1960, Corey introduziu o conceito de sintão, que se tratou de uma metodologia para o planeamento de uma síntese a partir do produto final. Começa pelo produto final e anda para trás.
◦ Esta análise retro-sintética é feita pelo uso sistemático de regras que foram formuladas por Corey.
Em que consiste a análises retrossintética?
A Análise retrossintética consiste em analisar subestruturas que possam servir como composto de partida, visto que são conhecidas reações que possam fazer essa transformação. Fixa-se a retro-reação inversa que indica como é que o produto pode ser formado, isto é, a partir de que reagentes.
Primeiro passo da análise retro-sintética.
- Procura de um retrão na estrutura do composto a sintetizar (alvo). É a subunidade estrutural que tem que estar presente no alvo para poder ser obtida por uma reação conhecida.
Segundo passo da análise retro sintética.
Identificação de uma ligação estratégica. É uma ligação qualificada para ser quebrada na análise retro-sintética. Com os seguintes critérios:
◦ Deve levar a simplificação: quando a reação é quebrada permite obter reagentes muito simples;
◦ Os precursores podem ser facilmente transformados no alvo por uma reação com âmbito de aplicabilidade apropriado.
Terceiro Passo de análise retro-sintética.
Aplicação da transformação. Os fragmentos obtidos são chamados sintões. Quando há quebra heterolítica de ligações, os sintões têm carga. São então convertidos em moléculas estáveis por adição ou remoção de átomos, iões, ou grupos químicos
Diz os 2 programas de computador para ajudar no planeamento de sínteses
◦ Sistemas orientados por informação (os que vingaram mais):
→ Baseados em bases de dados de retro-reações conhecidas, aplicando o raciocínio anterior. Estas retro-reações são extraídas da literatura, ou seja, de uma base de dados.
→ Desvantagem: Trabalhosos de construir e manter porque exige o mantimento das bases de dados. Definições da aplicabilidade e mérito estratégico das várias reações são problemáticas.
◦ Sistemas orientados por lógica:
→ Geram reações através da avaliação da quebra e formação de ligações. Tem em conta aspetos mecanísticos e termodinâmicos.
→ Vantagem: Em princípio podem sugerir reações novas que façam sentido, podendo não ser conhecidas na literatura, ou seja, não recorrendo a bases de dados.
→ Desvantagem: Podem gerar um grande número de reações pouco plausíveis, não realizáveis.
O que é o programa LHASA?
O programa LHASA aplica regras de retro-síntese. Usa uma base de dados com cerca de 2200 transformações. Depois de desenhar uma estrutura, o programa exigia que o utilizador escolhe uma estratégia para a análise.
Apresentam as seguintes estratégias de propostas sintéticas, que iam sendo escolhidas pelo operador:
◦ Estratégias de grupo funcional
◦ Estratégia topológica
◦ Estratégia de longo alcance
◦ Estratégia estereoquímica
◦ Estratégia baseada em materiais de partida
O que é o programa WODCA?
O programa WODCA (Workbench for the Organization of Data for Chemical Applications) é posterior ao LHASA e tentou incorporar uma série de aplicações/estratégias que os químicos pudessem seguir, em vez de um esquema rígido que desse apenas uma síntese a partir do produto requerido.
◦ Esta técnica é muito semelhante à utilizada pelos químicos sintéticos, visto que não seguem um esquema rígido. Desde o início tentam encontrar grandes blocos que possam funcionar como materiais de partida.
◦ Avaliam os grupos funcionais do alvo. Não significa que sigam uma análise retro-sintética rígida em termos de sintões.
◦ Tentam encontrar estratégias de longo alcance com
materiais de partida disponíveis e depois tentam arranjar reações para levar destes ao alvo.
Ambos os programas acabaram por não ter um grande sucesso em termos de utilização real. Nos anos 2000 aparecem uma série de desenvolvimentos, porque:
◦ Necessidade de estimar acessibilidade sintética em screening de uma base de dados muito grande no computador de compostos para as demais aplicações. Ou seja, assim como são aplicados modelos de QSAR, para fazer screening em bases de dados de compostos para procurar compostos promissores, assim como para excluir compostos tóxicos, logo à partida, com os filtros aplicados (atividade, propriedades, toxicidade). Neste caso, o filtro trata-se da acessibilidade sintética, ou seja, quão difícil é sintetizar este composto, dando normalmente, prioridade, a compostos não muito difíceis de preparar.
◦ Disponibilidade de mais bases de dados de reações, crucial para desenvolver estes programas, baseados no conhecimento que existe das reações químicas.
◦ Novos algoritmos de aprendizagem automática (inteligência artificial – redes neuronais), associados a conjuntos de dados muito grandes, têm vindo cada vez mais a servir de ferramentas mais poderosas:
→ Intensificação do desenvolvimento de novos sistemas
→ Aparecimento de novos programas disponíveis
Principais e stratégias atuais para programas de planeamento de síntese orgânica.
São estratégias que vão buscar ideias aos programas mais antigos (ex: retro-reação) e aplicados à aprendizagem automática para treinar sistemas que aprendam a dizer qual a reação mais indicada e mais favorável, quais as condições que devem ser associadas, etc.
◦ Extração de tipos de reações (“templates”) a partir de bases de dados (retro-reações)
◦ Treino de métodos de Machine Learning (como as redes neuronais) para prever tipo de reação que pode ser utilizado, dado o produto pretendido. Ou seja, dar a molécula como input da rede neuronal e obter como output o tipo de reaçao/transformada que deve ser aplicado na molécula.
Vantagens: dar como input a molécula a sintetizar e como output obter as estruturas dos reagentes, percursores, condições experimentais; indicar preferências por uma via sintética da árvore sintética, ou seja, não só preveem as vias, mas quantificam a plausibilidade de uma determinada via sintética, escolhendo a mais promissora.
