Physio 1 - Récepteurs Flashcards
Qu’est-ce qu’un messager chimique ?
Ils assurent la coordination des différentes fonctions du corps.
Combien de messagers chimiques existe-t-il ?
Des centaines
Les messagers chimiques sont impliqués dans :
‐ développement embryonnaire
‐ différenciation sexuelle
‐ croissance
‐ métabolisme
‐ digestion
‐ régulation de la pression artérielle
‐ reproduction
‐ réponse immunitaire
‐ production de globules rouges
‐ etc.
Quels messagers chimiques sont générés par :
L’hypothalamus
CRH
GHRH
GnRH
TRH
Quels messagers chimiques sont générés par :
L’hypophyse
ACTH
PRL
FSH
GH
LH
TSH
Quels messagers chimiques sont générés par :
La thryroïde
T3
T4
Quels messagers chimiques sont générés par :
Le coeur
ANF
Quels messagers chimiques sont générés par :
L’estomac
Gastrine
Quels messagers chimiques sont générés par :
Le rein
Érythropoïétine
Quels messagers chimiques sont générés par :
Les testicules
Stéroïdes sexuels
Quels messagers chimiques sont générés par :
La glande pinéale
Mélatonine
PTH
Calcitonine
Quels messagers chimiques sont générés par :
La peau
Vit D
Quels messagers chimiques sont générés par :
Poumon
Angiotensine II
Quels messagers chimiques sont générés par :
Le foie
IGF
Quels messagers chimiques sont générés par :
Les glandes surrénales
DHEA
Cortisol
Aldostérone
Quels messagers chimiques sont générés par :
Le pancréas
Insuline
Glucagon
Quels messagers chimiques sont générés par :
L’intestin grêle
Sécrétine
CCK
Définir facteurs de croissance et cytokines
Messagers chimiques (protéines) sécrétés par plusieurs types cellulaires
Quel sont les effets des facteurs de croissance et des cytokines ?
Effet sur :
- Prolifération
- Différenciation
- Plusieurs autres fonctions cellulaires
Facteurs de croissance et cytokines : Nommer des exemples de familles dont chacun compte plusieurs membres
EGF (epidermal growth factor), 10 membres
FGF (fibroblast growth factor), 22 membres
Interféron, 24 membres
Interleukines (« entre leucocytes »), > 30 membres
TGFβ (transforming growth factor β), 42 membres
Nommer des exemples de messagers chimiques.
Acide aminé modifié (Norépinéphrine, Acétylcholine)
Peptide (Hormone antidiurétique - ADH)
Protéine (Insuline)
Hormone stéroïdienne (Aldostérone)
Nommer 2 classes de messagers chimiques liposolubles.
Hormones stéroïdiennes
Hormones thyroïdiennes
Nommer 2 exemples d’hormones stéroïdiennes.
Hormones sexuelles
Cortisol
Vitamine D
Nommer 3 classes de messagers chimiques hydrosolubles.
Dérivés d’acides aminés
Peptides
Protéines
Nommer 2 sortes de dérivés d’acides aminés
Tyrosine
Tryptophane
Nommer des exemples de Tyrosine
Dopamine
Noradrénaline
Adrénaline
Nommer 1 exemple de tryptophane
Mélatonine
V/F : Les peptides ont < 100 aa
Vrai
V/F : Les protéines ont < 100 aa
Faux : Les protéines ont > 100 aa
Nommer des exemples de peptides
Hormones hypothalamiques
Nommer 3 exemples de protéines
Facteurs de croissance
Cytokines
Hormones hypophysaires
Décrire le mécanisme d’action de l’insuline
L’insuline augmente l’entrée du glucose dans les cellules musculaires en augmentant la qtt de transporteurs GLUT4 à la membrane plasmique.
Nommer les étapes du mécanisme d’action de l’insuline
- Insuline va au récepteur
- Activation de protéines intracellulaires
- Réponse cellulaire
Quels types de récepteurs sont pour les protéines transmembranaires (plusieurs domaines transmembranaires)?
Récepteur canal (canal ionique ligand-dépendant)
Récepteur couplé aux protéines G (GPCR)
Quel type de récepteur est pour les protéines transmembranaires (un domaine TM) ?
Récepteur catalytique
Quel type de récepteur est pour les protéines intracellulaires ?
Récepteur nucléaire
Quels types de récepteurs sont pour messagers hydrosolubles ?
Récepteur canal (canal ionique ligand-dépendant)
Récepteur couplé aux protéines G (GPCR)
Récepteur catalytique
Quel type de récepteur est pour messagers liposolubles ?
Récepteur nucléaire
V/F : Les récepteurs “libres” sont actifs.
Faux : Les récepteurs “libres” sont INactifs (rares exceptions)
Qu’arrive-t-il lors de la liaison du messager à son récepteur ?
Ça entraîne la formation de complexes multiprotéiques : dimères ou + (tétramères)
Quel est la différence entre un homodimère et un hétérodimère ?
Homo : même récepteur
Hétéro : récepteur différent
Nommer 1 exemple d’homodimère.
Homodimère EGF-EGFR1
–> 2 molécules EGF + 2 molécules EGFR1
V/F : Les dimères se forment entre récepteurs d’une même famille.
Vrai
V/F : une même famille de messagers se lie à une même famille de récepteurs.
Vrai
V/F : Plusieurs messagers issus d’une même famille peuvent se lier au même récepteur
Vrai
Définir les récepteurs catalytiques
Récepteurs membranaires dont le domaine intracellulaire est doté d’une activité catalytique (enzyme)
Définir Kinase
Enzyme qui catalyse le transfert d’un groupement phosphate de l’ATP à :
- un acide aminé tyrosine (récepteur tyrosine-kinase)
- un acide aminé sérine ou thréonine (récepteur sérine-thréonine kinase)
Définir Guanylate cyclase
Enzyme qui catalyse la conversion de GTP en GMP cyclique.
QSJ : Enzyme qui catalyse la conversion de GTP en GMP cyclique
Guanylate cyclase
Nommer les 3 formes de phosphorylation par un récepteur-kinase
Autophosphorylation
Transphosphorylation
Phosphorylation
QSJ : Un domaine kinase qui phosphoryle un acide aminé du récepteur auquel le récepteur est associé (peut être réciproque)
Transphosphorylation
QSJ : Un domaine kinase qui phosphoryle une protéine cible.
Phopshorylation
QSJ : Un domaine kinase qui phosphoryle un acide aminé du même récepteur.
Autophosphorylation
Décrire le récepteur de l’insuline.
- Hétérotramère
- Chaque molécule de récepteur est composée de 2 sous-unités (alpha et bêta)
- Le récepteur est inactif en absence d’insuline
- La liaison de l’insuline à la portion extracellulaire du récepteur cause un changement de conformation du récepteur qui active sa fonction kinase intracellulaire
- possède un domaine trans-membranaire (fixe le récepteur à la membrane plasmique)
Quelle partie du récepteur de l’insuline se fixe à l’insuline ?
Portion extra-cellulaire
Quelle est l’autre portion du récepteur d’insuline ?
Domaine tyrosine kinase
Décrire l’activation du domaine tyrosine kinase du récepteur
1) Insuline se fixe à la portion extracellulaire du récepteur de l’insuline
2) Changement de conformation
3) Activation de la fonction tyrosine kinase
Expliquer la phosphorylation du récepteur d’insuline.
1) Activation du domaine tyrosine kinase
2) Transphosphorylation des sous-unités Bêta sur des tyrosines
Pourquoi phosphoryler le récepteur d’insuline ?
- Création de sites de liaison pour les protéines intra-cellulaires pour former complexes multiprotéiques.
- Les tyrosines phosphorylées du récepteur (phosphotyrosines) sont des sites de laison pour des protéines adaptatrices (ex : IRS, SHC).
- Les protéines adaptatrices interagissent avec les phosphotyrosines du récepteur.
Est-ce que les protéines adaptatrices seront phosphorylées ?
Oui
Décrire phosphorylation des protéines adaptatrices
Les protéines adaptatrices liées aux phosphotyrosines du récepteur sont phosphorylées par le récepteur
Décrire l’activation de la voie des MAP kinases
1) Les protéines adaptatrices phosphorylées recrutent des protéines qui activent des voies de signalisation intracellulaire.
2) Grb2-SOS se lie à SHC-P
3) SOS active Ras
4) Ras active la voie des MAP kinases
C’est quoi MAP?
Mitogen-activated protein kinase
V/F : Ras et Raf sont mutées dans certains types de cancer.
Vrai
Dire étapes MAP
Ras
MAPKKK –> Raf
MAPKK –> P-MEK
MAP –> P-ERK
Gene transcription + Proliferation
Étapes activation de la vie PI3K/AKT
1) PI3K se fixe à IRS
2) PI3K phosphoryle PIP2 pour former PIP3
3) AKT se fixe à PIP3
4) AKT active des protéines en aval (actions biologiques/métaboliques)
*PIP2 est un phospholipide membranaire!
Superfamille des tyrosine kinase inclut:
EGFR + Insuline R
Résumé : Étapes du mécanisme d’action des récepteurs tyrosine kinase (6)
1) Possèdent une fonction tyrosine kinase (TK) qui réside dans la partie intracellulaire du récepteur
2) La formation du complexe ligand-récepteur entraîne des changements de conformation des récepteurs qui activent leur fonction TK
3) La fonction TK phosphoryle le récepteur
4) Ces sites phosphorylés servent de site de liaison pour des protéines cellulaires dites “adaptatrices”
5) Certaines protéines adaptatrices sont phosphorylées par la fonction TK des récepteurs et d’autres non
6) Les protéines adaptatrices recrutent d’autres protéines au complexe et activent diverses voies de signalisation
Récepteur guanylate cyclase
- Transforme GTP en GMPcyclique
- Existe 1 seul –> Facteur natriurétique de l’oreillette)
Quelle partie du récepteur guanylate cyclase contient son activité ?
Le domaine intracellulaire
Étapes récepteur guanylate cyclase (2)
1) FNA (ANF) se fixe au récepteur –> Fonction cyclase active
2) Guanylate cyclase transforme GTP en GMPcyclique (agit comme second messager en activation des protéines comme des kinases)
V/F : LE GMPc et l’AMPc ont des fonctions analogues
Vrai
Description hormone antimullerienne (AMH)
- différenciation sexuelle mâle
- fait partie de la famille du TGF-Bêta
- Entraîne la régression des canaux de Müller
Quel est le mécanisme d’action de l’AMH ?
Récepteurs sérine-thréonine kinase
Quel est le mécanisme d’action de l’insuline ?
Tyrosine kinase
Étapes mécanisme d’action sérine-thréonine kinase (9)
1) Toujours hétérodimères (actif = 2 récepteurs différents)
2) 2 types de récepteurs (Type I et Type II) se lient pour former un complexe de récepteurs actifs
3) 1 des 2 domaine sera activé (Type II)
4) Domaine Type II actif phosphoryle Type I
5) Type I devient actif
6) Type I phosphorylera protéines intracellulaires SMAD (facteur de transcription, stimule transcription des gènes auxquels elle va se fixer)
7) SMAD forme complexe avec SMAD4
8) Complexe se fixe au gène
9) Transcription et régulation expression des gènes
Nommer différences entre STK et TK
- STK = tjrs hétérodimère
- STK = juste 1 domaine phosphorylé par l’autre
Quelles pathos sont faites à cause de mutation du récepteur STK ?
- Polypose familiale
- HTP
Quelles pathos sont faites à cause de mutation du SMAD4?
- Polypose familiale
- Néo pancréas
Récepteur STK résumé :
(5)
- possèdent une fonction sérine‐thréonine kinase (STK) qui réside dans la partie intracellulaire du récepteur
- la formation du complexe ligand‐récepteur entraîne un changement de conformation qui active la fonction STK du récepteur de type II
- le récepteur de type II phosphoryle le récepteur de type I, ce qui active la fonction kinase du récepteur de type I
- le récepteur de type I activé phosphoryle la Smad
- la Smad phosphorylée forme un complexe contenant une Smad partenaire (Smad4), lequel complexe est transloqué au noyau où il module l’expression de gènes cibles
Quel est le mécanisme d’action de l’EPO ?
Cytokines
Quels messagers utilisent récepteurs de cytokine ?
EPOR
GHR
PRLR
IL-nR
Mécanisme d’action des récepteurs couplés à JAK (6)
1)Liaison du ligand
2) Activation des Jak
3) Phosphorylation des Jak
4) Phosphorylation des récepteurs
5) Recrutement et phosphorylation des Stats (facteurs de transcription, comme les SMAD)
6) Transport des Stats au noyau pour réguler expression de différents gènes
V/F : Le récepteur cytokine a un domaine tyrosine kinase
Faux : Il est associé à JAK qui est une TK
Résumé récepteurs de type cytokine (couplé à JAK) (7)
- ne possèdent pas de fonction kinase
- sont associés à une tyrosine kinase intracellulaire (JAK)
- la formation du complexe ligand‐récepteur entraîne des changements de conformation des récepteurs qui activent les JAK qui leur sont associés
- les JAK activées phosphorylent les récepteurs
- ces sites phosphorylés servent de sites de liaison pour un facteur de transcription (STAT)
- JAK phosphoryle STAT
- STAT phosphorylée forme un dimère avec une autre STAT phosphorylée, lequel dimère est transloqué au noyau où il module l’expression de gènes cibles
Quelles sont les anomalies des récepteurs membranaires ?
1) Surexpression : Abondance aug (ex: HER2/neu cancer du sein)
2) Récepteur muté à activité ↑ ou constitutive
–> Hyperactivation des voies de signalisation (ex: EGFR en néo pulmonaire)
3) Récepteur muté à activité ↓ ou défectueuse (ex: FGFR en achondroplasie)
Décrire les traitements ciblant les récepteurs TK
1) Anticorps dirigé contre le messager
2) Inhibiteur de tyrosine kinase (les …inib)
–> HER2, EGFR
3) Anticorps dirigé contre le récepteur (les …mab)
–> TNFR (inflammatoires), HER2 (cancer sein), EGFR (cancer poumon)
Existe-t-il des inhibiteurs de JAK ?
Oui!!! En maladies inflammatoires de l’intestin
Quels sont les différents types de GPCR ?
- lumière
- Ca2+
- odorants/pheromones
- petites molécules
- protéines
- hormones hypothalamiques (ACTH, FSH, LH, TSH)
- glucagon, gastrine, sécrétine, Ang II
- cathécolamines : adrénaline
- neurotransmetteurs
Mécanisme action GPCR
1 ‐ Le messager (ou ligand) se lie au récepteur
2 ‐ Le récepteur interagit avec une protéine G
3 ‐ La protéine G échange le GDP pour le GTP
4 ‐ La sous‐unité α se dissocie des sous‐unités β et γ
5 ‐ Les sous‐unités α et β/γ interagissent avec des protéines effectrices
V/F : Dans la forme inactive du complexe, la sous-unité alpha est liée au GDP
VRAI
L’interaction avec une GPCR entraîne l’échange du GTP pour le GTP et la dissociation du complexe alpha-beta-gamma
Quelles sont les principales protéines effectrices des protéines G ?
Adénylate cyclase
Phospholipace C
→ génèrent seconds messagers
→ régulent 1 ou plusieurs protéines
→ réponse biologique
Voie de l’AMPc
faire UN DESSIN, puis voir diapo 48
Décrire l’adénylate cyclase
- enzyme membranaire
- activée par Gα‐GTP
- catalyse la conversion d’ATP en AMP cyclique
Décrire l’AMP cyclique
- active la protéine kinase A
- se fixe à des canaux ioniques
Mécanisme d’activation de la protéine kinase A
dimère
sous-unité régulatrice
sous-unités catalytiques
+ 4 AMPc –> protéine kinase A active
Qu’est-ce que protéine kinase A phosphoryle
1) CREB (facteur de transcription) → expression des gènes
2) enzymes → métabolisme
3) canaux → échanges transmembranaires
Voie du phosphatidylinositol
Phospholipase C → PIP2
Scinde en IP3 (hydrosoluble)
Et DAG (liposoluble)
Dessiner la voie du phosphatidylinositol
faire DESSIN, puis voir diapo 51
Décrire l’intéraction entre le Ca2+ et la calmoduline
L’interaction entre le Ca2+ et la calmoduline entraîne un changement de conformation de la calmoduline qui lui permet d’interagir avec d’autres protéines
V/F : La calmoduline est une protéine régulatrice ubiquitaire Ca2+ - dépendante
Vrai
Faire l’exercice diapo 59
Décrire la fin du signal hormonal (5)
- internalisation du récepteur
- production de molécules inhibitrices (cytokine, sér/thr kinase)
- métabolisme (inactivation) du ligand et des seconds messagers
- inactivation des protéines G (GPCR)
- déphosphorylation des protéines phosphorylées
La vie d’un récepteur membranaire À DESSINER
Indice : up-regulation et down-regulation
puis voir la diapo 63
Décrire la thrombine (une GPCR spécial)
La thrombine joue un rôle dans la coagulation sanguine et l’activation des plaquettes
Le clivage de l’extrémité N‐terminale des GPCRs de type PAR (protease‐activated receptor) par la thrombine (une protéase) expose un ligand intégré au récepteur
V/F : La sous-unité alpha de la protéine G possède une activité GTPase
Vrai
Qu’est-ce que fait l’hydrolyse lente du GTP en GDP
- inactivation de la protéine effectrice
- reconstitution du complexe al-be-ga
Décrire les phosphodiestérases
- enzyme qui hydrolyse une liaison phosphodiester
- 21 gènes produisant environ 100 prots
- certaines enzymes hydrolysent l’AMPc, d’autres le GMPc, certaines les 2
- Inhibiteurs des PDE : caféine, théophylline, sildénafil
Rétro-inhibition des récepteurs de cytokines par les SOCS
Après que les STATs vont au noyau,
Parmi les gènes dont l’expression est modifiée par les STAT, il y en a une qui va rétro-inhiber les cytokines
Mécanisme d’action de l’aldostérone
- liposoluble donc interagi avec récepteur nucléaire (facteurs de transcription)
ET DESSINER OMG voir diapo 61
Quels sont les ligands des récepteurs nucléaires ?
Ligands:
* cortisol
* aldostérone
* hormones sexuelles
* calcitriol
* hormones thyroïdiennes
* plusieurs autres
Structure du récepteur nucléaire
- domaine de liaison à l’ADN
- domaine de liaison au ligand
Comment le récepteur nucléaire est activé ?
Changement de conformation induit par le ligand
Quels récepteurs nucléaires sont des homodimères ?
Stéroïdes
Quels récepteurs nucléaires sont des hétérodimères avec RXR ?
Tous les autres
Mécanisme d’action des récepteurs nucléaires
1) Dimérisation
2) Interaction avec l’élément de réponse
3) Recrutement de coactivateurs (CoA) et activation de la transcription du gène
Quels récepteurs sont des cibles thérapeutiques utiles pour le traitement de maladies dont la progression est stimulée par les hormones sexuelles ?
Les récepteurs nucléaires.
Ex: estrogènes et cancer du sein (tamox)
Mécanisme d’action d’un antagoniste du récepteur des estrogènes (ER)
Le tamox se lie à ER mais il l’empêche d’adopter sa conformation active
