Pharmazeutische Chemie

Question 1

Synthese im Entwicklungsprozess

Answer 1

• Kombinatorische Chemie
• Flow Chemistry
• Mikrowellenchemie

Question 2

Synthese im Herstellungsprozess

Answer 2

• Qualität (Reinheit)
• Ökonomie (Stufen, Reagenzien)
• GMP (Good Manufacturing Process)

Question 3

Kombinatorische Chemie

Answer 3

100.000 Verbindungen parallel herstellbar in kürzester Zeit

Bis zu 10^120 Möglichkeiten

CombiChem Bibliotheken

• Enumeration Reaktionsbasiert
• Enumeration Scaffoldbasiert

Question 4

Qualitative Analyse

Answer 4

Was ist enthalten ?

Identitätsprüfung

• alt: Vergleichen
• neu: Struktur aufklären, beweisen

Durch Nachweismethoden

Question 5

Quantitative Analyse

Answer 5

Wieviel ist enthalten?

Reinheit (Verunreinigung)

Arzneibuch (entspricht?)

Question 6

Arzneibuchmonographie

Was kann man überprüfen?

Answer 6

• Prüfung auf Identität
• Nasschemisch, Farbreaktion
• Infrarotspektroskopie
• Prüfung auf Reinheit
• Grenzwerte für Verunreinigungen
• Gehaltsbestimmung
• Mindestgehalt

Question 7

Strukturaufklärung small molecules

Answer 7

• Infrarotspektroskopie IR
• Massenspektrometrie MS
• Kernresonanzspektroskopie NMR
• Röntgenstrukturanalyse X-Ray

Question 8

Strukturaufklärung Proteine

Answer 8

• Röntgenstrukturanalyse
• NMR-Spektroskopie
• Elektronenmikroskopie (Kryoelektronenmikroskopie)

Question 9

Trennmethoden & Kombinationen

Answer 9

• Filtrieren, Zentrifugieren, Ausschütteln
• Chromatographie
• Elektrophorese

Kombis:

GC - MS

Gaschromatographie - Massenspektroskopie

Question 10

Chromatographie

Answer 10

• Dünnschichtchromatographie DC
• Gaschromatographie GC
• high performance liquid Chromatographie HPLC

Question 11

Biophysikalische Methoden

Messen der Arzneistoff - Makromolekül Interaktion

Answer 11

• Kernresonanzspektroskopie
• Mikrokalorimetrie (Messung Wärmemenge)
• Surface Plasmon Resonance (SPR) (Messung der Kinetik)

Question 12

SPR Datenanalyse

Answer 12

Drug-Protein Interaktionen

On & Off Kinetik

DNA-Drug Interaktionen

Kooperativität der Interaktion

Question 13

Enthalpie (H)

Answer 13

Wärmeinhalt

Exotherm, endotherm ?

Möglichst klein optimal

Question 14

Entropie (S)

Answer 14

Grad der Unordnung

Question 15

Freie Enthalpie (G)
Gibbs Energie

Answer 15

G<0 = exergone Reaktion (freiwillig)

G=0 = keine Reaktion

G>0 = endergone Reaktion
(Benötigt Energiezufuhr)

G = H - T*S

Question 16

Chemisches Gleichgewicht K

Answer 16

K = C / A*B

K>1 Gleichgewicht liegt rechts

K<1 Gleichgewicht liegt links

Question 17

Ligand - Rezeptor Wechselwirkung

Answer 17

Nicht - kovalente Wechselwirkung, daher reversibel
(Ausnahme = Aspirin)

Aktivität hängt von Affinität zw. Wirkstoff & Rezeptor ab

Question 18

Wovon hängt die Affinität zwischen Wirkstoff und Rezeptor ab ?

Answer 18

• von Übereinstimmung der molekularen Oberfläche des Rezeptors & der komplementären Oberfläche des Wirkstoffs

In Bezug auf:
- sterische Wechselwirkungen

• elektrostatische Wechselwirkungen
• Wasserstoffbrücken(donor, akzeptor)

Question 19

Wirkstoffentdeckung

Answer 19

Molekül mit gewünschter Wirkung wird gefunden

Synthetisch so modifiziert, dass erwünschte Effekte verstärkt werden und Nebenwirkungen reduziert

Question 20

Stadien der AM- Entwicklung

Answer 20

• Entdeckungsphase
• Präklinische Phase
• Klinische Phase

Question 21

Hit - Lead - Wirkstoff

Answer 21

• Hit: Treffer aus Screening
• Lead: Freigabe zur Entwicklung; Patent, Optimierung, Toxikologie, Präklinik
• Wirkstoff: Galenik, klinische Studien, Marktstudien
• Arzneistoff: Zulassung, Vermarktung

Question 22

Wirkstoffentdeckung

Answer 22

• Zufall
• Naturvorbilder
• Metabolite
• Nebenwirkung in klinischer Prüfung
• Hit aus HTS Library
• in silico Screen am Computer

Question 23

Leitsubstanz Optimierung

Answer 23

Ester als Prodrugs

ZB

Morphin - Heroin

Clofibrinsäure - Clofibrat

Enalaprilat - Enalapril

Question 24

ADMET

Answer 24

• Absorption
• Distribution
• Metabolism
• Elimination
• Toxicity

Question 25

Zufallsentdeckungen (Serendipity)

Answer 25

Penicillin

Inhalationsnarkotika

Benzodiazepine

Disulfiram

Question 26

Metabolite

Answer 26

ZB Sulfanilamid

Aktiver Metabolit von Sulfachrysoidin ; Prodrug

Question 27

Sulfanilamid

Answer 27

Antibakteriell

Wirkt auch diuretisch(Diuretika)
Zb. Furosemid, Acetazolamid

Blutzuckersenkend(Antidiabetika)
Zb. Tolbutamid, Glibenclamid

Question 28

Hochdurchsatz-Screening

Answer 28

HTS high throughput screen

500.000 - 1.500.000 Substanzen

Maximale Diversität

Automatisierte Bestimmung der Aktivität

Nur Hits, keine Leitsubstanzen

Hit follow up durch Synthese von focused Libraries

Question 29

Virtuelles Screening

Answer 29

Screenen von Datenbanken am Computer

Validierte Modelle erforderlich

Ligand Based (Pharmacophormodelle, Klassifikationen;Lipinski)

Target based

Question 30

Morphin

Answer 30

1804 Sertürner; erstmalige Isolierung aus Opium

1848 Laurent; korrekte Summenformel

1926 Robinson&Schöpf; Strukturaufklärung

1950 Gates; erste Totalsynthese

1996 Mulzer; chiral ökon. Synthese

Erste Herstellung ab 1828

Question 31

Morphin Derivate

Answer 31

Diacetylmorphin = Heroin

1874 Wright; erste Synthese

1898 Dreser; Markt

1931 Profuktion & Vertrieb eingestellt

Question 32

Natürliche Morphinderivate

Answer 32

• Codein
  antitussiv, schwach analgetisch
• Thebain
  nicht antitussiv, nicht analgetisch

Question 33

Synthetische Morphinderivate

Answer 33

• Hydromorphon
  Analgetisch
• Oxycodon
  Analgetisch wirksam

Question 34

Morphin Antagonisten

Answer 34

• Naloxon
• Naltrexon

Anwendung in Notfallmedizin, Opiat-Antidot

Question 35

Tapentadol

Answer 35

Neuer wirkstoff

50fach schwächer als Morphin

2010 in EU zugelassen