Was ist enthalten ? Identitätsprüfung - alt: Vergleichen - neu: Struktur aufklären, beweisen Durch Nachweismethoden

- Dünnschichtchromatographie DC - Gaschromatographie GC - high performance liquid Chromatographie HPLC

Pharmazeutische Chemie Flashcards by Viktoria Krizanac

Synthese im Entwicklungsprozess

Kombinatorische Chemie
Flow Chemistry
Mikrowellenchemie

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Synthese im Herstellungsprozess

Qualität (Reinheit)
Ökonomie (Stufen, Reagenzien)
GMP (Good Manufacturing Process)

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Kombinatorische Chemie

100.000 Verbindungen parallel herstellbar in kürzester Zeit

Bis zu 10^120 Möglichkeiten

CombiChem Bibliotheken

Enumeration Reaktionsbasiert
Enumeration Scaffoldbasiert

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Qualitative Analyse

Was ist enthalten ?

Identitätsprüfung

alt: Vergleichen
neu: Struktur aufklären, beweisen

Durch Nachweismethoden

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Quantitative Analyse

Wieviel ist enthalten?

Reinheit (Verunreinigung)

Arzneibuch (entspricht?)

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Arzneibuchmonographie

Was kann man überprüfen?

Prüfung auf Identität
Nasschemisch, Farbreaktion
Infrarotspektroskopie
Prüfung auf Reinheit
Grenzwerte für Verunreinigungen
Gehaltsbestimmung
Mindestgehalt

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Strukturaufklärung small molecules

Infrarotspektroskopie IR
Massenspektrometrie MS
Kernresonanzspektroskopie NMR
Röntgenstrukturanalyse X-Ray

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Strukturaufklärung Proteine

Röntgenstrukturanalyse
NMR-Spektroskopie
Elektronenmikroskopie (Kryoelektronenmikroskopie)

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Trennmethoden & Kombinationen

Filtrieren, Zentrifugieren, Ausschütteln
Chromatographie
Elektrophorese

Kombis:

GC - MS

Gaschromatographie - Massenspektroskopie

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Chromatographie

Dünnschichtchromatographie DC
Gaschromatographie GC
high performance liquid Chromatographie HPLC

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Biophysikalische Methoden

Messen der Arzneistoff - Makromolekül Interaktion

Kernresonanzspektroskopie
Mikrokalorimetrie (Messung Wärmemenge)
Surface Plasmon Resonance (SPR) (Messung der Kinetik)

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SPR Datenanalyse

Drug-Protein Interaktionen

On & Off Kinetik

DNA-Drug Interaktionen

Kooperativität der Interaktion

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Enthalpie (H)

Wärmeinhalt

Exotherm, endotherm ?

Möglichst klein optimal

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Entropie (S)

Grad der Unordnung

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Freie Enthalpie (G)
Gibbs Energie

G<0 = exergone Reaktion (freiwillig)

G=0 = keine Reaktion

G>0 = endergone Reaktion
(Benötigt Energiezufuhr)

G = H - T*S

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Chemisches Gleichgewicht K

K = C / A*B

K>1 Gleichgewicht liegt rechts

K<1 Gleichgewicht liegt links

Ligand - Rezeptor Wechselwirkung

Nicht - kovalente Wechselwirkung, daher reversibel
(Ausnahme = Aspirin)

Aktivität hängt von Affinität zw. Wirkstoff & Rezeptor ab

Wovon hängt die Affinität zwischen Wirkstoff und Rezeptor ab ?

von Übereinstimmung der molekularen Oberfläche des Rezeptors & der komplementären Oberfläche des Wirkstoffs

In Bezug auf:
- sterische Wechselwirkungen

elektrostatische Wechselwirkungen
Wasserstoffbrücken(donor, akzeptor)

Wirkstoffentdeckung

Molekül mit gewünschter Wirkung wird gefunden

Synthetisch so modifiziert, dass erwünschte Effekte verstärkt werden und Nebenwirkungen reduziert

Stadien der AM- Entwicklung

Entdeckungsphase
Präklinische Phase
Klinische Phase

Hit - Lead - Wirkstoff

Hit: Treffer aus Screening
Lead: Freigabe zur Entwicklung; Patent, Optimierung, Toxikologie, Präklinik
Wirkstoff: Galenik, klinische Studien, Marktstudien
Arzneistoff: Zulassung, Vermarktung

Wirkstoffentdeckung

Zufall
Naturvorbilder
Metabolite
Nebenwirkung in klinischer Prüfung
Hit aus HTS Library
in silico Screen am Computer

Leitsubstanz Optimierung

Ester als Prodrugs

Morphin - Heroin

Clofibrinsäure - Clofibrat

Enalaprilat - Enalapril

ADMET

Absorption
Distribution
Metabolism
Elimination
Toxicity

Zufallsentdeckungen (Serendipity)

Penicillin Inhalationsnarkotika Benzodiazepine Disulfiram

Metabolite

ZB Sulfanilamid Aktiver Metabolit von Sulfachrysoidin ; Prodrug

Sulfanilamid

Antibakteriell Wirkt auch diuretisch(Diuretika) Zb. Furosemid, Acetazolamid Blutzuckersenkend(Antidiabetika) Zb. Tolbutamid, Glibenclamid

Hochdurchsatz-Screening

HTS high throughput screen 500.000 - 1.500.000 Substanzen Maximale Diversität Automatisierte Bestimmung der Aktivität Nur Hits, keine Leitsubstanzen Hit follow up durch Synthese von focused Libraries

Virtuelles Screening

Screenen von Datenbanken am Computer Validierte Modelle erforderlich Ligand Based (Pharmacophormodelle, Klassifikationen;Lipinski) Target based

Morphin

1804 Sertürner; erstmalige Isolierung aus Opium 1848 Laurent; korrekte Summenformel 1926 Robinson&Schöpf; Strukturaufklärung 1950 Gates; erste Totalsynthese 1996 Mulzer; chiral ökon. Synthese Erste Herstellung ab 1828

Morphin Derivate

Diacetylmorphin = Heroin 1874 Wright; erste Synthese 1898 Dreser; Markt 1931 Profuktion & Vertrieb eingestellt

Natürliche Morphinderivate

- Codein antitussiv, schwach analgetisch - Thebain nicht antitussiv, nicht analgetisch

Synthetische Morphinderivate

- Hydromorphon Analgetisch - Oxycodon Analgetisch wirksam

Morphin Antagonisten

- Naloxon - Naltrexon Anwendung in Notfallmedizin, Opiat-Antidot

Tapentadol

Neuer wirkstoff 50fach schwächer als Morphin 2010 in EU zugelassen