Pharmacologie des antithrombotiques Flashcards
Quels sont les inhibiteurs indirects de la thrombine parentéral
- Héparine (non fractionné HNF et HFPM)
- Danaparoïde (Orgaran)
Quels sont les inhibiteurs directs de la thrombine parentéral
- Argatroban
- Bivalirudine (Angiomax)
Quels sont les inhibiteurs directs de la thrombine entéralgies
- Dabigatran (Pradaxa)
Quels sont les inhibiteurs directs du Facteur Xa (entéral)
- Rivaroxaban (Xarelto)
- Apixaban (Eliquis)
- Edoxaban (Lixiana)
Quels sont les inhibiteurs directs du Facteur Xa (parentéral)
- Fondaparinux (Arixtra)
Quels sont les antagonistes de la vitamine K
- Warfarine (Coumadin)
- Nicoumalone (Sintrom) –> discontinué
Qu’est ce que le système hémostatique du sang ?
Balance entre fluidité du sang et la coagulabilité.
Un saignement excessif ou thrombogénèse représente un état hémostatique altéré.
Quels sont les deux facteurs de coagulation dépendant de la thrombine ?
- Facteur Xa
- Facteur IIa
Quels sont les mécanismes de l’hémostase ?
- Mécanismes vasculaires
- Mécanismes plaquettaires (plaquettes)
- Mécanismes plasmatiques (facteurs de coagulation)
Comment se déroule la fibrinolyse ? Quels sont les étapes du mécanisme ?
- Le plasminogène est transformé en plasmine (enzyme fibrinolytique)
- La lésion cellulaire libère des activateurs du plasminogène
- La plasmide limite l’étendue du caillot par la digestion de la fibrine (fibrinolyse)
Les produits de dégradation de la fibrineuse possèdent des propriétés ______ .
anticoagulantes
Qu’est ce que le temps de céphaline activité et le temps de prothrombine ?
- Test de la voie intrinsèque et de la voie finale commune (IIa, IXa, Xa, XIa, XIIa)
Mesure de temps de coagulation d’un plasma citrate. en présence de particules activatrices de la phase de contact et d’une préparation de phospholipides - Test de la voie extrinsèque et de la voie finale commune (II, V, VII et X)
Mesure du temps de coagulation d’un plasma nitraté dépourvu de plaquettes, recalcifié en présence d’un excès de trhomboplastine tissulaire (III)
Quels sont les antithrombotiques avec lesquels on peut utiliser le dosage de l’activité anti-Xa ?
- HFPM
- Danaparoïde (Orgaran)
L’héparine non fractionné est une grosse molécule composée de _______. On la retrouve en abondance dans le ____, les ______ et la ____________.
Elle est produite par les _______ et les ________. Les préparations commerciales sont isolées à partir des tissus ______ ____ ________ (2 types)
- polysaccharides
- foie
- poumons
- muqueuse intestinale heparan sulfate
- basophils
- mastocytes
- riches en mastocytes
(muqueuses intestinales de porc et muqueuse des poumons de boeuf)
Quel est le groupement chimique important qui permet la liaison à l’antithrombine ?
- Sulfate (SO3-)
L’HNF se lie à _______ surtout et au ______ de l’héparine. Inhibition _____ de l’activité pro coagulante des facteurs de coagulation.
1/3 de la molécule d’hépatite contient un _____ qui est responsable de ________ en se liant à l’AT.
Elle ______ la vitesse à laquelle l’AT inhibe les facteurs de coagulation _____ : (lesquels)
L’HNF inhibe le ________ et prévient la _______, permettant ainsi _______ (on cherche l’action)
Ne présente pas :
donc n’est pas :
Ne traverse pas ______, et n’est pas _______
Inactivation de la ______
- l’antithrombine
- cofacteur II
- irréversible
- Pentasaccharide
- l’activité anticoagulante
- accélère
- activés
IIa, IXa, Xa, XIa et XIIa (1:1 pour IIa et Xa) - processus de coagulation
- propagation du thrombus
Permet au système fibrinolytique de faire la lyse du caillot - aucune propriété à lyse le caillot (lie la thrombine libre)
- fibrinolytique
la barrière placentaire et n’est pas sécrétée dans le lait maternel
- Inactivation de la thrombine (II)
Quels sont les 2 caractéristiques importantes de l’HNF pouvant influencer le suivi pharmaceutique ?
- Variabilité inter/intrapatient
- Index thérapeutique étroit
Quels sont les autres effets de l’héparine ?
- Augmentation de la perméabilité vasculaire
- Diminution de la prolifération des cellules musculaires lisses
- Diminution de la formation des ostéoblastes et augmentation de l’activation des ostéoclastes
- Augmentation de la LPL (peut fausser le bilan hépatique)
- Activation plaquettaire dédiée par le système immunitaire qui peut entraîner une thrombocytopénie
Quels sont les voies d’administration de l’HNF ?
sc –> pour doses prophylactiques (F=ad 70 %)
IV –> Doses thérapeutiques (F=100%)
On observe une résistance à l’héparine à une dose supérieure à _____ /jour
35 000 U
Une grande liaison aux protéines plasmatiques autre que l’AT peut provoquer :
- Réduction de l’activité anticoagulante
- Variabilité de la réponse anticoagulante
L’élimination de l’HNF se fait initialement par ______ puis par ______ .
Le T1/2 est prolongée en ______ et _______ terminale
- dégradation enzymatique (rapide et saturable_
- élimination rénale (Lente et non saturable)
Insuffisance hépatique et rénale terminale
Monitoring de l’HNF et leur influence ?
- TCA : coagulomètre, sensibilité des réactifs, équipement, protéines et facteurs de coagulation circulant
- Temps de saignement activité
Seulement pour HAUTES DOSES d’hépatite (chirurgie cardiaque). Moins sensible mais TCA sera infiniment prolongé - Anti-Xa : Méthode plus précise et une alternative de la TCA. On l’utilise quand résistance et TCA spontanément allongé.
Quel est le résultat standard de TCA avec l’utilisation de l’HNF ?
- 45-65
Si en dessous, on va augmenter le débit de perfusion et si en dessus, nous ferons le contraire pour ajuster les doses. la TCA devrait être obtenu 6 heures après le début de la perfusion initiale.
Quelles sont les molécules de L’HFPM
- Daltéparine (Fragmin)
- Énoxaparine (Lovenox)
- Tinzaparine (Innohep)
- Nadroparine (Fraxiparine)
L’HFPM est obtenu par ________ ou _____ de l”HNF.
La chaîne de _____ est plus _____ que l’HNF.
L’effet thérapeutique est également ______ vs HNF.
Le risque hémorragique est ______.
L’HFPM ne traverse PAS _______
- dépolymérisation enzymatique ou chimique
- polysaccahrides est plus courte
- plus prévisible
- plus faible (2/3 de la molécule absente donc ne se lie pas autant aux protéines plasmatiques)
- la barrière placentaire (ok en grossesse)
**Quelles sont les différences entre les hépatites de faible poids moléculaire ?
- Poids moléculaire
- Site d’activité ATIII
- Contenu en glycosaminoglycan
- Affinité pour protéines circulantes
- Effet sur les plaquettes
- Ratio anti-Xa-IIa
- Puissance à inhiber le PAI-1
L’effet thérapeutique est supérieur sur le facteur _____ vs le facteur _____.
La Daltéparine a un pic d’activité anti-Xa après _____, ce qui permet de diminuer la __________
L’élimination des HFPM est principalement _______.
- Xa
- IIa
- 4 heures
- fréquence de monitoring
- Rénale (élimination rénale plus importante avec les HFPM ayant un plus petit poids moléculaire (Lenox/nadro))
Voies d’administration et particularités
sc –> pour doses thérapeutiques ET doses prophylactiques (F = 90 %)
IV –> Uniquement lors de procédures d’hémodynamique
Pour quelle clientèle devrait-on faire un monitorage et en quoi consiste ce monitoring ?
- -> Plaquettes jour 1-3 et Q1 semaine. Anti-Xa pour :
- Femme enceinte, bébé < 2 mois
- Poids > 150 kg ou < 45 kg.
- > 80 ans
- ClCr < 30 ml/min selon la durée prévue (> 5 jours)
- Si surdose est suspectée
Quels sont les effets indésirables des héparines ? (HNF et HFPM)
- Complications hémorragiques (rares)
Si saignement, il faut arrêter la perfusion et donner sulfate de protamine pour contrer l’action de l’HNF. La protamine n’est pas très efficace pour contrer l’effet dest HFPM. Normalement, avec l’HNF, nous obtenons une neutralisation de l’effet du facteur IIa en 5 minutes. HypoTA et Bradychardie possible. - OSTÉOPOROSE (surtout hautes doses et long tx)
- Augmentation de AST et ALT
- Inhibition de la synthèse d’aldostérone entrainant une HPERKALIÉMIE
- Alopécie
Quels sont les types de thromnocytopénie causés par HNF et HFPM
- Type 1 (légère)
Surtout causé par HNF et assez fréquente. Survient après 3-5 jours de tx et la baisse se fait graduelle. Il n’est pas nécessaire de cesser héparine. - Type II (sévère)
Rare , diminution de 50 % des plaquettes par mécanisme immunologique
Survient 5-15 jours ou en quelques jours si exposition antérieure récente. Risque de complication thromboemboliques. Cesser Héparine STAT et utiliser autre molécule —> ÉVITER HFPM.
Effet réversible après 4 jours, et causé plus par médical > chirurgical.
Pour quelle raison on pourrait utiliser la danaparoïde (inhibiteur indirect de la thrombine) ?
En cas de thrombocytopénie avec les héparines, pour prophylaxie ou tx de phénomènes trhomboemboliques.
TIH objectivée par la présence d’anticorps (IgG) anti-héparine
La danaparoïde est isolé de la _________ de porc. C’est une __________. Elle ne contient pas de fragments _______. Il existe un _____ taux de réaction croisée avec l’héparine.
- muqueuse intestinale
- glucosaminoglycan non héparinique
- d’hépatite
- faible
Voies d’administration de la danaparoïde et particularités
sc –> doses prophylactiques/thérapeutiques (F = 100 %)
IV –> Doses thérapeutiques, bols suivi de perfusion (F = 100 %)
L’orgaran (danaparoïde) agit en se liant à ______ de façon _____. il exerce une action spécifique sur le _______. Le ration Xa: IIa est de :
L’élimination est principalement _____.
Le monitoring devrait contenir :
- L’AT
- indirecte
- facteur Xa
- 20 : 1
rénale
Activité anti-Xa (OBLIGATOIRE), plaquettes (Hb aussi)
Quels sont les effets indésirables de la danaparoïde ?
- !!!!! Saignement sévères !!!!!
La protamine antagoniste très partiellement l’activité anticoagulante. Il y a une utilité limitée d’une infusion de plasma et/ou de plaquettes. Plasmaphérèse possiblement utile. - Thrombocytopénie récurrente ou persistante
- Rash
L’argatroban est un inhibiteur ____ de la _____ parentérale. Le ____ est non nécessaire à son action. Il inhibe à la fois la _____ et _____. La liaison est _____ au site catalytique actif.
C’est une molécule fabriquée _____ et il n’y a pas de réaction croisée avec ______.
L’administration se fait par ______. Il y a un ajustement nécessaire lors ____ et _____.
- direct
- thrombine
- cofacteur (AT)
- thrombine libre et liée
- réversible
- synthétiquement
- l’héparine
- IV
- IR
- IH
Le début d’action de l’argatroban est de _____ et les concentrations plasmatiques atteignent l’équilibre en ____ à _____.
Le métabolisme se fait par voie _____ via _____. Cela se fait par le _____ en 4 métabolites avec activité anticoagulante plus ______.
L’élimination se fait via :
- 30 minutes
- 1 à 3 heures
- hépatique via hydroxylation
- CYP3A4/5
- faible
Fécès (sécrétion biliaire) et Urine.
Qu’est-ce que le monitorage doit-il inclure pour l’argatroban ?
- TCA (avant tx, 2h après le début et après une changement de débit)
- TCA : die minimum ensuite
- FSC die ad résolution de la TIH ou si risque de saignement élevé puis 2 fois/semaine ensuite.
En quoi consiste l’interaction de la warfarin et de l’argatroban ?
Lorsque l’argatroban est administré avec la warfarin, l’argatroban produit un effet additif sur le RNI. Cet effet n’a pas d’effet supplémentaire sur l’activité du facteur Xa. Cela n’augmente pas le risque de saignement mais fausse les résultats du RNI. Il faut éviter de donner les dose de charge de warfarin !!
retirer le Coumadin et l’héparine lors de l’introduction de l’administration de l’argatroban.
Quelle est l’indication principale de l’argatroban ?
- Anticoagulation chez le patient atteint de TIH objectivée.
Quels sont les effets indésirables de l’argatroban ?
- Hémorragies
- Dyspnée
- Hypotension
- Fièvre
- Réaction allergique
- Difficulté respiratoire et rash
La Bivaluridine est une ____ synthétique et ne cause pas réactions croisée avec ____. Elle n’est pas _______.
C’est un inhibiteur ____ et _____ de la ______. Le cofacteur est ______ à son action. Il inhibe à la fois la thrombine ____ et ____ selon une liaison ______ à son site catalytique et ______.
Très spécifique pour ______.
- hirudine
- l’héparine
- immunogénique.
- compétitif
- direct
- thrombine
- non nécessaire
- libre et liée
- réversible
- exosite
- la thrombine
L’administration de la bivaluridine se fait ____, soit un ____ suivi de ______.
Il faut cesser la perfusion après la _______. Administré généralement ____, sans _________.
L’élimination se fait principalement par _____, et le médicament est légèrement __________. Le T1/2 est de ____.
Si la ClCr est < 10 ml/min, le rx est ______.
En cas de surdosage, on utilise :
- par voie IV
- bonus suivi de la perfusion
- procédure d’hémodynamie
- seul
- inhibiteurs des GPIIbIIIa
- photolyse
- excrété inchangé dans les urines
- 25 minutes
- contre-indiqué
- Hémodialyse, hémofiltration et plasmaphérèse
Le monitorage de la bivaluridine se fait par ____ .
On utilise la bivaluridine pour :
on ne peut utiliser le rx si :
TCA : (1.5 à 3 x le témoin et max 100 secondes)
- Angine instable et devant subir une procédure d’hémodynamie (angioplasties) chez un patient porteur de TIH ou sans TIH (haut risque de saignement)
- Chirurgie cardiaque chez patiente avec HIT.
- Saignement majeur actif
Quels sont les effets indésirables de la bivaluridine ?
SAIGNEMENTS
Le fondaparinux se lie à ___ et produit un changement de conformation du ____ ce qui ____ sa réactivité avec le facteur ____.
Très ____ effet sur la thrombine (IIa), effet _____ de la thrombine –> maintien de _____.
- AT
- site réactif de AT
- augmente
- Xa.
- faible
- résiduelle
- l’hémostase (provoque moins de saignements)
Le fondaparinux est un analogue _____ des ______ liant l’AT.
L’affinité pour l’ATIII est supérieur pour _____ vs _____.
Aucune liaison avec _______ autres que l’AT.
L’administration se fait _____. L’anticoagulation est ____ et la pharmacocinétique est _____.
La F est de _____, et l’élimination se fait par _____.
Le rx est ajusté à une Clcr de _______ et est contre-indiqué pour une Clcr de _____.
- synthétique
- pentasaccharides
- le fondaparinux vs l’héparine
- liaisons plasmatiques
- par voie sous-cutanée
- prévisible
- linéaire.
- 100 %.
- urine inchangée
- 30-50 ml/min
- < 30 ml/min.
Monitorage du fondaparinux
- AUCUN DE ROUTINE
Fondaparinux doit être utilisé comme standard de référence dans l’analyse de l’anti-Xa.
Quels sont les indications du fondaparinux ?
- Thromboprophylaxie
- Traitement thrombose veineuse et embolies pulmonaires
- Syndrome coronarien aigu (angine/infarctus)
- TIH (non officielle)
Quels sont les effets indésirables du fondaparinux ?
E2 > énoxaparine
- Nausées, constipation
- Céphalées
- Insomnie
- Hypokaliémie
E2 < Énoxaparine
- saignements
protamine non efficace donc possibilité d’utilisé facteur VII recombianant.
La warfarine est un antagoniste de la ______. Elle est un dérivé de la ______.
Dans le mélange racémique, l’énantiomère S est ______ que R.
Elle inhibe la synthèse au foie des facteurs de coagulation dépendants de la ______, soit :
Elle n’a pas d’action sur les facteurs de coagulation circulants qui sont _____. Effet inhibiteur sur la _____ de la ______.
- vitamine K
- 4-hydroxycoumarine
- 4-5 fois plus puissante.
- vitamine K
- II, VII, IX, X
- actifs
- synthèse
- protéine C (augmentation de risque thrombogénique au début de l’utilisation)
La protéine C présente une action _______ et ______.
La protéine S potentialise l’action de ________
anticoagulante et fibrinolytique
la protéine C
Les antagonistes de la vitamine K interfèrent dans la conversion de la vitamine K _____ en vitamine K ____. L’accumulation de la forme ____ diminue la ______ de vitamine K.
Causent une synthèse de facteurs dépourvus ______ et _______.
- oxydée (époxyde)
- réduite
- oxydée
- concentration efficace
- anormaux
- dépourvus d’activité biologique coagulante.
La warfarine bloque la _______ des protéines ________ impliquées dans la régulation de la ______ et la ______.
Tout cela peut causer : 1. 2.
Warfarin possède aussi un effet ______ et effet ______.
- carboxylation systemique
- Vit K dépendantes (carboxylase)
- croissance osseuse
- calcification.
- Calcification vasculaire
- Calcification valvulaire
(phénomène augmenté chez IRC –> déséquilibre phosphocalcique, déficience en vit K et calciphylaxie.
Effet anti-tumoral et
Effet immunomodulateur-inflammatoire (vit K impliquée dans la production de cytokine pro-inflammatoire)
Les antagonistes de la vitamine K a une F de :
La liaison aux protéines plasmatiques est de _____
Le médicament traverse le ____.
L’élimination se fait par _______ excrétés dans _____ et les _____.
Le T1/2 est de ______.
Le métabolisme hépatique est fait par :
- 75-90 %
- 99 % (très grande)
- métabolites inactifs
- l’urine
- selles
- 36-42H
- CYP 450 2C9, 2C19 et 3A4
Si polymorphismes génétiques du CYP2C9, doses nécessaires sont ?
PLUS FAIBLES
Qu’est-ce que le temps de la prothrombine ?
Reflet de la dépression des facteurs de coagulation Vitamine K dépendants (II, VII, IX et X)
Qu’est-ce que le RNI ?
Rapport international normalisé
- permet de standardiser le test
- varie habituellement entre 2 et 3 ou 2,5 - 3,5 (valvulopathie en position mitrale)
En absence de traitement anticoagulant, l’INR est de 1.0.