Pharmacologie des anticoagulants Flashcards
1
Q
Quels sont les inhibiteurs directs de la thrombine?
A
- Argatroban (Novastan) parentéral
- Bivalirudine (Angiomax) parentéral
- Dabigatran (Pradaxa) entéral
2
Q
Qu’est-ce que l’hémostase?
A
Arrêt spontané d’un saignement provenant d’un vaisseau endommagé.
3
Q
Par quoi peut se traduire un état hémostatique altéré? (2)
A
- Saignement excessif
- Thrombogenèse
4
Q
Autre nom de la thrombine?
A
Facteur IIa
5
Q
Quel est le précurseur de la thrombine?
A
Prothrombine (ou facteur II)
6
Q
V ou F. En injectant de l’héparine, celle-ci viendra défaire les caillots qui se sont formés dans le sang/organisme.
A
FAUX. L’héparine va venir stabiliser le caillot dans son milieu pour qu’il n’aille pas se loger ailleurs (poumons, cerveau). C’est la FIBRINOLYSE qui viendra défaire le caillot.
7
Q
Quel est le rôle de la plasmine?
A
Elle permet la fibrinolyse par digestion de la fibrine
8
Q
Qu’est-ce qui permet la transformation du plasminogène en plasmine?
A
Ce sont les activateurs du plasminogène (t-PA) libérés lors de la lésion cellulaire qui viendront activer le plasminogène. Possibilité également d’administrer du t-PA recombinant en urgence.
9
Q
V ou F. Les produits de dégradation de la fibrine (PDF) possèdent des propriétés anticoagulantes.
A
VRAI
10
Q
D’où proviennent les préparations commerciales d’HNF?
A
Préparations commerciales isolées à partir des tissus riches en mastocytes :
- muqueuse intestinale de porc
- poumon de bœuf (peu commercialisées aujourd’hui)
11
Q
Quelle partie de la molécule d’héparine est responsable de la liaison à l’antithrombine?
A
Les groupements sulfates (pentasaccharide qui correspond à 1/3 de la molécule).
12
Q
V ou F. L’HNF inhibe de façon réversible l’activité procoagulante des facteurs de coagulation.
A
FAUX. Inhibition irréversible.
13
Q
Quel est le rôle de l’antithrombine?
A
Inhibe les facteurs de coagulation activés (IIa (thrombine), IXa, Xa, XIa, XIIa)
14
Q
Quel est le mécanisme d’action de l’HNF?
A
- Accélère la vitesse à laquelle l’ANTITHROMBINE inhibe les facteurs de coagulation activés.
- Inhibe le processus de coagulation et prévient la propagation du thrombus, permettant ainsi au système fibrinolytique de faire la lyse du caillot
15
Q
Vou F. L’HNF ne présente aucune propriété à lyser le caillot?
A
VRAI. C’est la fibrinolyse naturelle qui fera le travail.
16
Q
Est-ce que l’HNF est sécuritaire en grossesse/allaitement?
A
OUI vu que ne passe pas la barrière placentaire et n’est pas excrétée dans le lait maternel. MAIS on va opter plutôt pour HFPM vu que se donne SC.
17
Q
Quels sont les autres effets non-anticoagulants de l’HNF? (6)
A
- ↑ perméabilité vasculaire
- ↓ prolifération des cellules musculaires lisses
- ↓ Formation des ostéoblastes
- ↑ Activation des ostéoclastes
- ↑ Lipoprotéine lipase (LPL)
- Peut induire une activation plaquettaire médiée par le système immunitaire qui peut entraîner une thrombocytopénie
18
Q
V ou F. L’utilisation d’héparine à long terme peut causer de l’ostéoporose.
A
VRAI
19
Q
Quelle est la voie d’administration à privilégier pour l’HNF?
A
IV est à privilégier pour les doses thérapeutiques.
20
Q
Pourquoi ne donne-t-on pas d’HNF per os?
A
Molécule trop grosse pour être absorbée.
21
Q
L’héparine non-fractionnée étant une longue molécule va se lier à plusieurs autres protéines que l’antithrombine. Qu’est-ce que ça peut avoir pour conséquences?
A
- Réduction activité anticoagulante
- Variabilité réponse anticoagulante
- Résistance à l’héparine
- Liaison facteur vWb diminue fonction plaquettaire dépendante de celui-ci
22
Q
V ou F. L’HNF va se lier autant au facteur IIa (thrombine) qu’au facteur Xa.
A
VRAI. Le ratio est 1:1.
23
Q
Doit-on ajuster l’HNF en IR?
A
NON (sauf si IR terminale..)
24
Q
Qu’est-ce que mesure le temps de céphaline activée (TCA)?
A
Mesure l’effet de l’héparine sur les facteurs de coagulation IIa, IXa et Xa
25
Quelles sont les HFPM (4) ?
- daltéparine (Fragmin md )
- énoxaparine (Lovenox md )
- nadroparine (Fraxiparine md )
- tinzaparine (Innohep md )
26
Pourquoi l'HFPM forme moins de liaisons non spécifiques avec les protéines plasmatiques que l'HNF ?
Parce que la molécule est plus courte.
27
V ou F. L'HFPM a un effet plus prévisible que l'HNF.
VRAI
28
À quoi est dû le plus faible risque d'hémorragie de l'HFPM par rapport à l'HNF?
La molécule étant plus courte va moins se lier aux protéines plasmatiques et va donc pouvoir offrir une meilleur activité anticoagulante.
29
Est-ce que l'HFPM est sécuritaire en grossesse?
OUI vu que ne passe pas la barrière placentaire.
30
Quelles sont les différences générales entres les 4 HFPM?
- Poids moléculaire
- Site d’activité ATIII
- Contenu en glycosaminoglycan
- Affinité protéines circulantes
- Effet sur les plaquettes
- Ratio anti-Xa-IIa
- Puissance à inhiber le PAI-1
31
V ou F. Le monitoring de l'HFPM se fait via:
- Temps de céphaline activée (TCA)
- Temps de saignement activé
FAUX. Ce sont les monitorings de l'HNF. L'HFPM ne nécessite PAS de monitoring.
32
Quelle est la voie d'administration à privilégier pour l'HFPM?
SC, autant pour les doses prophylactiques que thérapeutiques.
33
Comment est éliminée l'HFPM?
Toutes éliminées par le rein, donc on doit ajuster en IR.
34
Chez quels patients traités avec HFPM doit-on faire une monitorage? Que va-t-on regarder?
- Femme enceinte
- Bébé <2 mois
- Poids > 150kg ou <45kg
- >80 ans
- Cl créatinine < 30ml/min
- Si surdose suspectée
Plaquettes (jour #1-3 et Q semaine)
Anti-Xa au pic= 4 heures après la dose
35
On s'attend à quel niveau d'anti-Xa après l'administration d'HFPM si donné BID? si DIE ?
BID: 0,5-1,5 U/ml
DIE: 1,0-2,0 U/ml
36
Quel est l'e2 qu'on craint le plus avec les héparines? Quelle est la solution si cet effet se présente?
Complication hémorragiques. Donner du sulfate de protamine pour contrer l’action de l’héparine non fractionnée (facteur IIa).
37
V ou F. Le sulfate de protamine pas très efficace pour renverser l’effet d’une HFPM.
VRAI. Neutralise 60% activité anti-xa.
38
Vers quelle dose va-t-on risquer plus de faire de l'ostéoporose avec les héparines à long terme?
Plus fréquent à hautes doses (20000U/jour).
39
Comment l'héparine peut-elle induire une hyperkaliémie?
En inhibant la synthèse l'aldostérone.
40
V ou F. Le Danaparoïde (Orgaran) est un dérivé synthétique de l'héparine.
FAUX. C'est un glycosaminoglycan non héparinique (qui ne contient pas de fragment de l'héparine).
41
V ou F. Le Danaparoïde (Orgaran) a le même mécanisme d'action que l'héparine.
VRAI. Va se lier à l'antithrombine, mais son ratio Xa:IIa sera beaucoup plus élevé. Ratio Xa:IIa = 20 : 1. Donc action spécifique sur le facteur Xa.
42
Quel est le principal problème avec le Danaparoïde (Orgaran) ?
Son T1/2 est très long (25h) donc c'est très problématique si le patient est à risque de saignements (ne doit pas avoir de chirurgie prévue). Il n'existe AUCUN ANTIDOTE pour renverser l'effet (sauf transfuser du sang, ou plasmaphérèse).
43
En quoi consiste le monitoring du Danaparoïde (Orgaran)?
- Activité anti-Xa
| - Plaquettes
44
Effets indésirables principaux du Danaparoïde (Orgaran)?
- Saignements sévères
- Thrombocytopénie récurrente ou persistante
- Rash
45
Indication du Danaparoïde (Orgaran)?
- Prophylaxie ou Tx de phénomènes thromboemboliques comme alternative à l’héparine non fractionnée
- TIH objectivée par la présence d’anticorps (IgG) anti-héparine
46
V ou F. L'Argatroban (Novastan) n'a aucun risque de réaction croisée avec l'héparine.
VRAI. Molécule totalement synthétique.
47
L'Argatroban (Novastan) doit-il être ajusté en IR et en IH?
OUI
48
Mécanisme d'action des inhibiteurs directs de la thrombine ? (Argatroban et Bivalirudine)
Inhibition directe et réversible de la thrombine libre et liée, sans avoir besoin d'un cofacteur (AT).
49
Métabolisme de l'Argatroban (Novastan)?
Hépatique via hydroxylation (voie majeure)
CYP3A4/5 en 4 métabolites avec activité anticoagulante plus faible (voie mineure)
50
V ou F. Par son métabolisme, l'Argatroban peut venir perturber certains tests de coagulation (INR).
VRAI. Argatroban va augmenter le temps de prothrombine.. c'est pourquoi on va viser un INR à 4 si un patient prend du coumadin + argatroban.
51
En quoi consiste le monitorage de l'Argatroban?
- TCA = 1.5 à 3 fois le témoin, max 100 sec
- TCA avant tx et 2 hres après le début puis après un changement de débit
- TCA die minimum ensuite
- FSC die ad résolution de la TIH ou si risque de saignement élevé puis 2 fois/semaine ensuite
52
Indication de l'Argatroban (Novastan)?
Anticoagulation chez le patient atteint de TIH objectivée
53
Principaux e2 de l'Argatroban (Novastan)?
```
Hémorragie
Dyspnée *
Hypotension *
Fièvre
Réaction allergique *
Difficulté respiratoire et rash
```
54
V ou F. La Bivaluridine (Angiomax) confère beaucoup moins d'e2 que l'Argatroban et n'est pas immunogénique.
VRAI.
55
Indications actuelles de la Bivaluridine (Angiomax)?
Utilisée surtout lors des procédures d'hémodynamie..
56
En plus de se lier de façon réversible sur un site catalytique de la thrombine, la Bivaluridine va aussi se lier à un _____?
Exosite.
57
V ou F. La Bivaluridine (Angiomax) est CI en IR?
VRAI pour IR terminale (<10mL/min)
58
En quoi consiste le monitoring de la Bivaluridine (Angiomax)?
TCA = 1.5 à 3 fois le témoin, max 100 secondes
59
Quel est l'antidote pour la Bivaluridine en cas de saignements?
Aucun antidote.
60
Quel est l'inhibiteur indirect du facteur Xa?
Fondaparinux (Arixtra)
61
V ou F. Le fondaparinux est une molécule synthétique très similaire à l'héparine, mais est très très très spécifique pour le facteur Xa.
VRAI. Analogue synthétique des pentasaccharides liant l’antithrombine.
62
V ou F. L'effet anticoagulant du fondaparinux est difficilement prévisible.
FAUX. Beaucoup plus prévisible !!
63
Mode d'administration du Fondaparinux?
SC
64
Quel est le ratio d'efficacité sur la facteur Xa et IIa par le Fondaparinux?
AUCUN EFFET sur le facteur IIa (thrombine).
65
Doit-on ajuster Fondaparinux en IR?
Oui:
- Dose ajustée Cl 30-50ml/min
- Contre-indiqué Cl créat < 30ml/min
66
Monitoring du Fondaparinux?
Aucun de routine.
67
Quels sont les antagonistes de la vitamine K?
Warfarine (Coumadin)
| Nicoumalone (Sintrom)
68
V ou F. La warfarine S est 4 fois plus puissante que la warfarine R.
VRAI
69
Mécanisme d'action des antagonistes de la vitamine K?
- Inhibent la synthèse au foie des facteurs de coagulation dépendants de la vitamine K : II, VII, IX, X (inactifs)
- Inhibent la synthèse au foie des protéines C et S.
70
Rôle de la protéine C dans le processus de coagulation?
Présente une action anticoagulante et fibrinolytique. Les antagonistes de la vitamine K inhibent donc cet anti-coagulant naturel.. ce qui n'est pas voulu. C'est pourquoi on va parfois ajouter un autre anticoagulant à début d'action rapide en début de tx.
71
Rôle de la protéine S dans le processus de coagulation?
Potentialise l'effet de la protéine C, donc potentialise son effet anticoagulant naturel.
72
Quelle forme de la vitamine K est nécessaire pour la formation des facteurs de coagulation?
Vitamine K réduite.
| Warfarine entraîne une accumulation de Vitamine K oxydée et empêche donc la formation de facteurs de coagulation.
73
Comment explique-t-on le fait que ça prend plusieurs jours avant d'avoir un effet anticoagulant par les antagonistes de la vitamine K?
On doit attendre que les facteurs de coagulation déjà formés soient éliminés. Le précurseur de la thrombine (facteur II) prend 60h avant d'être éliminé.
74
Les antagonistes de la vitamine K sont-ils sécuritaires en grossesse?
NON. Traversent la barrière placentaire. En grossesse on va opter plus pour une HFPM.
75
Quel cytochrome est le plus impliqué dans le métabolisme des antagonistes de la vitamine K?
CYP450 2C9
76
En quoi consiste le monitoring des antagonistes de la vitamine K?
Temps de prothrombine:
- Reflet de la dépression des facteurs de coagulation. Vitamine K dépendants (II,VII,IX,X)
- Temps de Quick ou TP
- RIN: rapport international normalisé ***
77
Facteurs influençant l'effet des ACO?
- Fonction hépatique
- Âge
- Apport alimentaire en vitamine K
- Altération de la synthèse de la vitamine K
- Conditions cliniques comme : Insuffisance cardiaque sévère, Diarrhée, Syndrome néphrotique (Hypoprotéinémie)
- Médicaments (plusieurs interactions)
78
Interaction cholestyramine-coumadin?
Lie le médicament dans le tube digestif et empêche donc son absorption.
79
Interaction phénytoïne-coumadin?
Déplace le coumadin de ses sites de liaison
80
Interaction avec inhibiteurs du 2C9 peut faire monter ou baisser l'INR? Nommer des exemples d'inhibiteurs du 2C9.
Va faire MONTER l'INR.
| Ex. Amiodarone, TMP-SMX, Azoles..
81
Nommer des exemples d'interactions pharmacodynamiques avec coumadin.
- Synergie (ex. AAS)
- Antagonisme
- Hérédité (résistance)
- Hypothyroïdie
- Hyperthyroïdie
- Modification flore intestinale (Antibiotique, gastro-entérite)
82
Quel est l'effet de l'hypothyroidie sur les facteurs de coagulation K-dépendants?
L'hypothyroidie diminue leur catabolisme et fait donc augmenter la quantité de facteurs de coagulation présents. L'INR va alors diminuer et c'est pourquoi on va généralement augmenter la dose de coumadin.
83
Quel est l'effet de l'hyperthyroidie sur les facteurs de coagulation K-dépendants?
L'hypothyroidie augmente leur catabolisme et fait donc diminuer la quantité de facteurs de coagulation présents. L'INR va alors augmenter et c'est pourquoi on va généralement diminuer la dose de coumadin.
84
Quel est l'antidote en cas d'hémorragies sous antagonistes de la vitamine K?
- Vitamine K (SC, IV ou PO): prends quelques heures à agir. Ampoule injectable (10mg/ml) ou magistrale PO (1mg/ml).
- Administrer des facteurs de coagulation (plasma frais ou concentré)
85
Outre le risque d'hémorragies, quels sont les e2 pouvant être causés par les antagonistes de la vitamine K?
Nécrose cutanée (rare) : après 3 à 10 jours de Tx, principalement les extrémités
Syndrome de l’orteil pourpre: Après 3 à 8 semaines de Tx, dû à des micro-embolies de cholestérol
