Pharmacodynamie Flashcards
Quelle est la définition de la pharmacodynamie
Ce que la substance fait sur l’organisme, action du médicament sur le corps/site d’action
Quelles sont les principales cibles de médicaments
-les récepteurs aux neurotransmetteurs/hormones/facteurs de croissance et facteur de transcription
-les canaux ioniques
-les enzymes
-les transporteurs
-protéines structurales
-les acides nucléiques
Quels sont les types de récepteurs protéiques
-récepteurs membranaires : cible majeure des médicaments
-canaux ioniques
-transporteurs et pompes ioniques
-enzymes
Quelles sont les deux propriétés importantes des récepteurs
-ils lient les médicaments avec une affinité relativement élevée
-ils transforment cette intéraction en une action intracellulaire pour produire un effet biologique ou thérapeutique
Nommez les superfamilles de récepteurs
-RCPG
-canaux ioniques
-récepteurs à activité enzymatique
-récepteurs nucléaires
Décrire les RCPG
Localisation: membranes plasmiques
Effecteur: canal ou enzyme
Couplage: protéine G hétérotrimérique ou arrestine
Échelle de temps: secondes
Exemples: récepteur muscarinique de l’acéthylcholine
Décrire les canaux ioniques
Localisation: membranes plasmiques
Effecteur: canal ionique
Couplage: directe
Échelle de temps: milisecondes
Exemples: récepteur nicotinique de l’acétylcholine
Décrire les récepteurs à activité enzymatique
Localisation: membranes plasmiques
Effecteur: protéine kinase
Couplage: directe
Échelle de temps: heures
Exemples: récepteurs des cytokines
Décrire les récepteurs nucléaires
Localisation: intracellulaire
Effecteur: transcription de gène
Couplage: via ADN
Échelle de temps: heures
Exemples: récepteurs de l’oestrogène
Décrire les propriétés des récepteurs
-liaison de ligands avec une haute affinité
-complémentarité du ligand pour le site de liaison sur récepteur
-la liaison est saturable
-la liaison est réversible
-la liaison est déplacable par des substances de classes chimiques différentes
-la liaison du ligand induit une réponse
-distribution régionale et subcellulaire précise
-responsable de la sélectivité de l’action des médicaments
Quelles sont les types de liaisons ligand-récepteur
-liaison ionique/électrostatique : van der Waals, hydrogène
-liaison covalente
-liaison hydrophobe
-complémentarité au site de liaison du récepteur augmente le nombre de liaisons non-covalentes et l’affinité
Définir le concept agoniste
imite le ligand naturel: agit sur le même verrou et induit la même réponse
-se lie et active les récepteurs pour produire une réponse biologique
Définir le concept antagoniste
agit sur le même verrou que le ligand naturel mais bloque la serrure
-se lie aux récepteurs sans les activer et par conséquent empêchent la liaison d’autres agonistes ou ligand naturels
Propriétés des intéractions du ligand et activation des récepteurs
1: occupation, la tendance d’une drogue à lier un récepteur est gouvernée par son affinité
2: activation, tendance une fois lié à activer un récepteur est gouvernée par son efficacité
Définir le concept d’affinité
-l’intéraction entre le récepteur et ligand/drogue répond à la loi d’action de masse
-à l’équilibre, la vitesse de formation du complexe est égale à la vitesse de dissociation du complexe
-affinité: force d’intéraction entre R et L, plus l’affinité est élevée, plus l’équilibre est déplacé vers la droite
Expliquer un Kd élevé
dissociation rapide = faible affinité = faible taux occupation = forte concentration de L
Expliquer un Kd faible
dissociation lente = forte affinité = fort taux occupation = faible concentration de L
Quels sont les paramètres qui contrôle la compétition entre 2 substances
-la concentration de ces deux substances
-leur affinité respective pour la cible
Que veut dire IC50
concentration en compétiteur inhibant 50% de la liaison du ligand
Sur quoi renseigne les courbes de déplacements
-renseignent sur l’affinité du compétiteur
-ne renseignent pas sur la puissance ni sur l’activité intrinsèque
Qu’est-ce qu’une courbe dose-réponse
évaluation d’une réponse physiologique/pharmacologique en fonction de la concentration/dose d’un médicament administré
Que signifit EC50
Concentration produisant 50% de la réponse maximale, permet de mesurer la puissance
Qu’est-ce que le concept de puissance
réfère à la concentration/dose requise pour produire un effet d’intensité donnée
La puissance d’un agoniste dépend de quoi
1: son affinité, médicament très puissant a généralement une haute affinite donc occupe beaucoup de récepteurs meme si faible concentration
2: efficacité, ne dépend pas du niveau occupation
Vrai ou faux: les différences dans la puissance du médicament sont évaluées en comparant les valeurs EC50
Vrai
Vrai ou faux: un médicament qui a un effet à des concentrations inférieures de médicaments est plus puissant
vrai
Définir le concept d’efficacité
-réfère à l’amplitude de la réponse suite à la liaison au récepteur
-capacité d’une drogue à activer un récepteur et générer une réponse maximale
-les différences dans l’efficacité de drogues sont évaluées en comparant les réponses maximales à des doses ou concentrations élevées de médicaments
Quels sont les facteurs influencant la réponse à une substance pharmacologique
concentration
affinité
efficacité
puissance
Quels sont le mécanismes de désensibilisation
-changement dans la conformation du récepteur: rapide, modif. post-traductionnelle, découplage des seconds messagers
-diminution du nombre de récepteurs: internalisation, dégradation, peut mener à tolérance
-épuisement du médiateur: déplétion des réserves
-changement de la dégradation métabolique du ligand: induit faible concentration plasmique
-adaptation physiologique
Définir la désensibilisation
-l’application répétée ou prolongée de l’agoniste entraine la désensibilisation: perte de l’efficacité de la réponse
-l’arrêt de la stimulation entraine la resensibilisation: récupération de la réponse
Décrire le concept de la sélectivité des médicaments
Le manque de sélectivité est une raison fréquente d’effets secondaires pour bien des médicaments
Décrire le modèle à 2 états: agoniste complet
Se fixe préférentiellement au récepteur actif et stabilise cet état, induit une réponse
(Alpha=1)
Décrire la sélectivité
Un composé est dit sélectif à une concentration donnée pour un récepteur quand son affinité est plus grande que pour l’ensemble des autres récepteurs considérés. Le composé a alors une préférence pour une cible à une concentration donnée
Décrire la spécificité
Un composé est dit spécifique pour un récepteur s’il possède de l’affinité uniquement pour ce récepteur et non pour les autres.
Décrire le concept d’agoniste biaisé
Agoniste qui active avec une efficacité préférentielle une des voies de signalisation en aval d’un même récepteur
Définir les antagonistes chimiques
Neutralise directement le ligand, chimiquement ou par reconnaissance moléculaire
Ex: le sulfate de protamine est une substance chargée positivement qui, lorsqu’administré par iv se liera a l’héparine un médicament anticoagulant fortement chargé négativement
Décrire les antagonistes pharmacocinétique
Influence l’absorption et/ou la dégradation et/ou distribution d’un médicament donc altère sa concentration au site d’action
Ex: phenobarbital accélère métabolisme hépatique de l’effet anticoagulant de warfarin
Décrire les antagonistes physiologiques
Agit sur une autre cible pour donner un effet physiologique inverse
Ex: médicament agissant sur le glucagon et insuline ont des effets opposé sur niveau glugose sanguin. Ils “antagonistent” physiologiquement le même effet sans interagir avec les mêmes récepteurs
Décrire les récepteurs allostériques
Le récepteur possède plusieurs autres sites de liaison allostérique par lesquels des drogues peuvent influencer l’affinité d’un agoniste pour site de liaison sur le récepteur
Décrire les antagonistes compétitifs irréversibles
-lie de manière irréversible le même site de liaison que l’agoniste sur le récepteur
-l’inhibition NE peut être surmontée en augmentant la concentration d’agoniste
-réduit l’effet maximal produit par l’agoniste
Décrire les antagonistes compétitifs réversibles
-les antagonistes compétitifs rivalisent avec l’agoniste pour le même site de liaison au récepteur mais la liaison est réversible
-l’inhibiton peut être surmontée en augmentant la concentration d’agoniste
-il déplace la courbe concentration/réponse de l’agoniste vers la droite
Décrire les sites orthosteriques
Interaction de 2 ligands en un même site mocléculaire de la cible. Il y a compétition. L’un chasse l’autre selon les concentrations et les affinités des 2 substances en compétition
Décrire les sites allostériques
Interaction de 2 ligands sur ses sites moléculaires distincts de la cible. Il y n’a pas compétition directe. Mais la liaison de l’un peut indirectement influencer la liaison de l’autre
Décrire le modèle classique de la liaison et de l’activation d’un récepteur
Le ligand se fixant au récepteur induit une modification structurelle favorisant l’activation
Qu’est-ce que le modèle classique n’explique pas
-certains modèles développent une réponse sans ligand
-certains ligands diminuent cette activité constitutive
Décrire le modèle à 2 états: agoniste partiel
Se fixe aux deux états avec une préference partielle pour le récepteur actif, induit partiellement une réponse
(0<alpha<1)
La différence entre un agoniste complet et partiel est due à quoi
La relation entre occupation des récepteurs et la réponse ou la capacité à stabiliser la conformation active du récepteur
Pk il pourrait être intéressant d’utiliser les agoniste partiel en pharmacothérapie
Parfois le médicament va avoir une réponse toxique s’il a une réponse maximale alors il est préférable d’avoir une réponse partielle/thérapeutique
Décrire le modèle à 2 états: antagoniste
Se fixe indifferemment au récepteur ou récepteur actif, ni induction ou diminution
(Alpha = 0)
Décrire le modèle à 2 états: agoniste inverse
Se fixe préférentiellement au récepteur inactif et stabilise cet état, diminution de la réponse constitutive
(Aplha<0)
Décrire le concept d’agoniste inverse
-molécule qui se lie au même site qu’un agoniste mais induit une réponse pharmacologique opposée à celle d’un agoniste normal
-le récepteur doit avoir une activité constitutive, soit sa capacité à produire sa réponse biologique en l’absence d’un ligand lié
-si pas d’activité constitutive, agira comme un antagoniste compétitif
Décrire le concept d’antagoniste
-médicament qui se lie à un récepteur mais ne déclenche pas de réponse
-affinité pour leur récepteur mais pas d’efficacité
-bloque l’action d’un ligand naturel
-médie leur effet en liant le site orthostérique ou allostérique
-effets peuvent être réversible ou irréversible
