Pharmaco Flashcards
4 principaux types de cytocrome P450
CYP3A4-CYP3A5
CYP2D6
CYP2C9
CYP2C19
Étapes absorption
Désintégration Dissolution Vitesse vidange gastrique Mise en contact avec muqueuse GI Absorption Perfusion intestinale
Facteurs qui influencent transporteurs
Produits naturels
Génétique
Pathologies
Interactions Mx
De quels côtés se situent les membranes apicales et basales?
Apicale : lumière intestinale
Basale : sang
3 déterminants majeurs de la clairance hépatique
Début sanguin hépatique
Clairance intrinsèque hépatique
Liaison aux protéines plasmatiques
Quels sont les 3 types de nomenclature ?
Nom chimique
générique
commercial
Différence entre pharmacocinétique et pharmacodynamique ?
- Pharmacocinétique : effet de l’humain sur Mx, pharmacodynamique : effet de la Mx sur l’humain
Que signifie l’index thérapeutique ?
- Moment entre lequel l’effet thérapeutique est optimal, mais avec le moins d’effets secondaires possibles
Qu’est-ce qui accélère la vidange gastrique et qu’est-ce qui la diminue ?
- Accélère : Activation SNAP, Maxeran, motilium
- Diminue : âge, grossesse, Mx déprime SNC, maladies (hypothyroïdie, ins <3)
Si on augmente la vitesse d’absorption, comment réagit la courbe dose-réponse ?
- Augmentation du Cmax, diminution du tmax, pente déclin idem et SSC idem
Si on augmente la dose de Mx, comment réagit la courbe dose réponse ?
- Augmentation du Cmax, SSC augmentée, pente de déclin idem et tmax idem.
Si on augmente la dose de médicament pour un Mx d’ordre premier, comment la vitesse réagit-elle?
- Elle sera proportionnelle à la dose administrée jusqu’à la vitesse maximale.
Si on augmente la dose de médicament pour un Mx d’ordre premier, comment la vitesse réagit-elle?
- Difficile à prévoir. Élimination plus lente lorsque mécanisme d’élimination saturé.
Nommez trois des facteurs dynamiques qui influencent l’absorption.
- Grossesse, âge, sexe, alimentation, infections, maladies, stress, etc.
Quels sont les rôles des transporteurs d’efflux et d’influx ?
- Efflux : fait sortir quelque chose de la cellule
- Influx : fait entrer quelque chose dans la cellule
Si on parle de cinétique, qu’arrive-t-il à la dose dans l’intestin, la vitesse d’absorption, la concentration plasmatique et la vitesse l’élimination en fonction du temps ?
- Dose : diminue graduellement
- Vitesse absorption : rapide au début, puis diminue moins il y a de Mx
- Concentration plasmatique : Faible au début, augmente, puis redescend
- Vitesse d’élimination : nulle au début, puis augmente et redescend
Quels sont les avantages de la médication à libération contrôlée ?
- Concentration plasmatiques plus stables entre la concentration minimale et maximale, réduisant le risque de toxicité.
Quel chemin doit faire le Mx par administration PO ?
- Bouche premier passage intestinal circulation portale premier passage hépatique veine cave circulation systémique Distribution au site d’action
Comment peut-on by-passer l’effet de premier passage ?
- Donner Mx IR, SL, IM, IV, transdermique ou en inhalation (premier passage pulmonaire moindre)
Comment peut-on calculer la biodisponibilité ?
- SSC oral / SSC injecté x 100
- La voie IV équivaut à 100%, donc on veut savoir quel pourcentage de la dose administré est finalement disponible au site d’action
En quoi consiste le polymorphisme ?
- Mutation sur les gènes de certaines enzymes qui fait que la réponse au Mx peut être différente.
Quels sont les quatre paramètres qui définissent la distribution des Mx ?
- Caractéristiques physicochimiques
- Liaison aux protéines plasmatiques
- Liaison aux protéines tissulaires
- Perfusion tissulaire
Quels sont les trois équilibres entre les Mx, les Pp, les Pt ?
- M M-Pp Mx libre sans et Mx lié prot plasm.
- M Mt Mx et Mx libre dans tissus
- Mt Mt-Pt Mx libre dans tissus et M tissus lié aux prot tiss.
Qu’est-ce qui influence la vitesse et l’étendue de la distribution dans le corps (3)? (quelles sont les caractéristiques physicochimiques)
- Poids moléculaire, liposolubilité et rapport ionisé sur non ionisé à 7,4 de pH.
Quels sont les territoires à équilibre rapide ?
- Reins, foie, cœur, poumons, rate, intestin, cerveau
- 10% du poids, mais 70% du DC
Quels sont les territoires à libération lente ?
- Muscles, peau, tissus adipeux et os
- 90% du poids, mais 30% du DC
Que se passe-t-il si on augmente de Vd ?
- diminution [ ] du Mx dans le sang initialement (diminution c max)
- augmentation [ ] du Mx dans le sang à la phase terminale (augmentation t max)
- Prolongation de l’effet du Mx (diminution pente de déclin)
À quelle protéine plasmatique se lient les médicaments acides et basique ?
- Acides : albumine
- Basiques : Alpla1-glycoprotéine
Comment la compétition entre 2 Mx se liant à l’albumine peut créer une toxicité ?
- L’albumine peut lier 2 molécules (1,2 mmol/l en tout). Normalement, il y a beaucoup plus d’albumine que de concentration plasmatique de Mx. Par contre, lorsque 2 Mx ou plus se lient à l’albumine, on peut saturer celle-ci. Dépendant de l’affinité de chacun, un des 2 médicament se retrouvera libre. Si celui-ci a un grand volume de distribution, le changement de [] plasmatique ne sera pas affecté. Par contre, si le volume de distribution est petit, il restera beaucoup de Mx libre. Si l’index thérapeutique est étroit, il y a des risques d’effets secondaires/indésirables important.
Quel est l’impact de la liaison aux protéines plasmatiques d’un Mx sur la distribution par rapport au Kap (affinité) ?
- Si affinité élevée avec sa protéine plasmatique, limite la distribution du Mx
Qu’est-ce qui régule l’expression des isoformes CYP450?
- Formes constitutives
- Polymorphisme
- Inhibition
- Induction
Dans quels cas l’inhibition d’un isoforme est-elle réversible ou irréversible ?
- Réversible : compétition pour une même enzyme, selon ½ vie de l’inhibiteur
- Irréversible (rare) : Fixation d’un métabolite à l’enzyme (inactivation longue et complète)
Quels sont les principaux inhibiteurs du CYP450?
- Mx (interaction)
- Pathologies (maladies hépatiques, infection, IRA/IRC)
- Produits naturels
Quelles particularités doit-on prendre en compte pour un enfant ou une personne âgée pour la distribution ?
- Enfants : mg/kg
- Personnes âgées : diminution albumine, diminution masse musculaire et polypharmacie
Si la variation de la distribution augmente, quel est l’impact sur le Cmax, le t max, la pente de déclin, la SSC et l’Emax ?
- C max diminue, t max augmente, pente diminue, SSC =, Emax (dépend c max et site action)
Comment le pH du médicament influence-t-il la distribution dans les tissus ?
- Seulement les médicaments libres peuvent diffuser vers les tissus. Les médicaments acides sont plus fortement liés aux protéines plasmatiques que les médicaments basiques, donc diffusent moins bien vers les tissus.
Quel est l’impact de Kp et Kt sur le volume de distribution ?
- Lorsque Kp>Kt, les quantités MT et MT -PT sont petites et le volume de distribution est petit (<1 l/kg, acides fixés >70%)
- Lorsque Kp1 l/kg, basiques)
Quel sera l’impact d’un changement de la liaison aux protéines plasmatiques sur les Vd ?
- Petit Vd <1,5 L/kg : répercussions importantes
- Grand Vd > 1,5L/kg : peu ou pas de répercussion
Quels sont les facteurs qui modifient la liaison aux protéines plasmatiques ?
- Diminution albumine (vieillissement, grossesse, patho hépatiques et rénales)
- Interaction Mx (compétition rouge et vert)
Quels sont les 2 mécanismes d’élimination des Mx ?
- Métabolisme et excrétion
En quoi consiste la biotransformation (métabolisme) ?
- Augmentation de l’hydrosolubilité par conversion enzymatique (métabolite). Les médicaments liposolubles doivent être métabolisés pour être excrétés / reins.
En quoi consiste l’élimination ?
- Faire sortir Mx ou métabolite du corps / le foie, les reins ou les poumons
À quel endroit se passe principalement la biotransformation ?
- RER des cellules hépatiques. Ses enzymes ont une spécificité limitée et grand pouvoir d’adaptation.
En quoi consiste une prodrogue ?
- C’est le métabolite qui a un effet thérapeutique. ATTENTION, certains métabolites sont toxiques (ex acétaminophène).
En quoi consiste le métabolisme de phase I ?
- Rend la molécule plus polaire par l’ajout d’un groupement polaire ou par oxydation, réduction, hydrolyse.
En quoi consiste le métabolisme de phase II ?
- Conjugaison : Ajout de molécules endogènes fortement polaires par co-facteurs. (acide sulfurique, acide glucorinique ou glutathion)
Quels sont les trois façons d’éliminer un Mx ?
- Phase I, Phase II
- Phase II
- Élimination direction
Dans quelle phase du processus et en quelle proportion agissent les CYP450 ?
- Dans la phase 1 du métabolisme ( CYP3A4-3A5 > CYP 2D6 > CYP 2C9 > CYP 2C19 )
Quel sera l’effet d’un inducteur du CYP450?
- Diminution de l’intensité et de sa durée d’action par l’augmentation de l’activité enzymatique (ou inverse si prodrogue). Donc dosage à augmenter.
Quel sera l’effet d’un inhibiteur du CYP450?
- Augmentation durée action et effet (risque toxicité) par la diminution de la synthèse du CYP450, donc de l’activité enzymatique du métabolisme. Donc dosage à diminuer.
Quel est l’effet du jus de pamplemousse sur la pharmacocinétique ?
- Inhibition du CYP3A4 intestinal +/- 3 jours, donc augmentation biodisponibilité
Quelles sont les 3 réactions importantes de conjugaison (phase II) ?
- Glucoronidation (UGT1A1)
o Bilirubine, certains Mx - Acétylation (
- Méthylation (
De quelles façons peuvent être inhibées ou induites les enzymes de phase II ?
- Mx, produits naturels, polymorphisme et pathologies.
Quel est le principe derrière la maladie de Gilbert ?
- Mutation de l’allèle de l’UGT1A1, empêchant le métabolisme de phase II de la morphine, de l’acétaminophène, de la bilirubine… Donc métabolisme très lent et risque de toxicité.
Quelle est la capacité de filtration du foie ?
- 1500 ml / min (1125 veine porte et 275 artère hépatique) (30% du DC)
Qu’est-ce que la demi-vie d’un Mx ?
- Temps nécessaire pour que la [ ] du Mx dans le sang diminue de 50%.
Après combien de demi-vie peut-on dire que le Mx sera complètement éliminé ?
- +/- 5 (clinique) à 7 (théorie) demi-vies
Pour minimiser les fluctuations plasmatiques, à quel intervalle posologique devrait-on administrer un Mx ?
- < ou = t ½
Par ordre d’importance, quels sont les organes qui peuvent biotransformer des Mx ?
- Le foie, l’intestin, le cerveau, le poumon, le rein et la peau
Quelle est la distinction entre clairance et vitesse d’élimination, clairance intrisèque ?
- Vitesse d’élimination : quantité éliminée / unité de temps (mg/min)
- Clairance : Volume de sang épuré du Mx / unité de temps (ml/min)
- Clairance intrinsèque : capacité maximale d’un organe à épurer une substance
Qu’est ce qui influence la biotransformation (élimination métabolique) ?
- Clairance intrisèque (activité enzymatique)
- Liaison aux Pp (fraction liée)
- Débit sanguin
Expliquer comment le médicament est débit indépendant ?
- Si sa clairance intrisèque du Mx est plus petite que le débit de l’organe, la clairance du Mx dépendra alors de sa clairance intrisèque et de sa liaison au Pp. Elle est donc modifiée par inhibition et induction enzymes ainsi que liaison aux Pp.
- Anticonvulsivants, AINS, anticoagulants, benzo, ADO
Expliquer comment le médicament est débit dépendant ?
- Si le Mx est biotransformé rapidement (grande Cli), sa clairance est plus élevée que le débit de l’organe. La clairance du Mx dépend donc du débit.
- Bêtabloqueurs, bloqueurs des canaux calciques, antidépresseurs, morphine, etc.
Expliquer le concept de premier passage ?
- Dès son absorption, la biotransformation début A/N intestin, foie, poumon, cœur, donc la quantité qui se retrouve dans la circulation sanguine centrale est moins importante pour se rendre à son site d’action.
- Important surtout pour Mx débit dépendant.
- En lien avec biodisponibilité
Si le premier passage est élevée, le Mx est-il plus probablement débit dépendant ou indépendant et quel sera l’effet sur sa biodisponibilité et la SSC ?
- Débit dépendant, diminution biodisponibilité, diminution SSC
Comment peut-on augmenter la biotransformation d’un Mx débit dépendant ?
- Augmentation du débit à l’organe
Comment peut-on augmenter la biotransformation d’un Mx débit indépendant ?
- Augmentation Cli ou fraction libre
Quel est l’impact d’une augmentation de la biotransformation (Clm) ?
- Diminution c max, t max et SSC
- Augmentation pente déclin, donc diminution demi-vie
Quel est l’impact d’une diminution de la biotransformation (Clm) ?
- Augmente Cmax, t max, SSC
- Diminution pente déclin, donc augmentation demi-vie
Qu’est-ce qui peut faire varier le débit hépatique ?
- Augmenter : vasodilatateurs, hypetension
- Diminuer : diurétiques, bêta-bloqueurs,
Quel est l’impact du vieillissement sur le métabolisme des Mx ?
- Diminution albumine, donc augmentation fraction libre
- Diminution activité et quantité enzymes
- Diminution perfusion hépatique / diminution débit cardiaque
Quel est l’impact d’une cirrhose sur le métabolisme des Mx ?
- Diminution masse hépatique, donc des hépatocytes, donc enzymes, donc diminution clairance des débits-indépendants
- Diminution perfusion hépatique (hypertension portale), donc diminution clairance des débits-dépendants
- Diminution albumine, donc augmentation fraction libre
Quels sont les facteurs qui influence la clairance métabolique ?
- Facteurs qui influencent les enzymes (produits naturels, interaction Mx, génétique, pathos)
Quelles sont les trois étapes d’élimination / voie rénale ?
- Filtration glomérulaire (Mx libre ou non fixé au protéines)
- Sécrétion tubulaire (transporteurs)
- Réabsorption tubulaire
De quoi dépend la filtration glomérulaire ?
- Fraction libre
- Vitesse de filtration glomérulaire
De quoi dépend la sécrétion tubulaire ?
- Activité du transporteur (affinité avec Mx)
- Liaison du Mx aux protéines (si peu d’affinité)
- Débit artère efférente (si grand affinité)
Si Katr»_space; Kap, qu’arrive-t-il à la sécrétion tubulaire ?
- Elle n’est pas limitée, car la portion du Mx libre pénètre rapidement dans les cellules des tubules et par conséquent, la liaison Pp et Mx est rompu pour retrouver l’équilibre.
Si Kap»_space; KaTr, qu’arrive-t-il à la sécrétion tubulaire ?
- Elle est limitée
De quoi dépend la réabsorption tubulaire ?
- Gradient concentration
- Propriété physico-chimiques (liposolubilité, ionisation)
- pH de l’urine
- Le médicament ne peut traverser que s’il est neutre et non ionisé
Quel est le débit de filtration glomérulaire, et qu’arrive-t-il si la clairance est plus élevée que vitesse de filtration ?
- 120 ml/min. Le reste sera excrété
Si on augmente la clairance rénale, qu’arrive-t-il au Cmax, tmax, pente et SSC ?
- C max diminue, t max diminue et pente augmente, SSC diminue
Par quels mécanismes la clairance rénale peut-elle être diminuée ?
- Insuffisance rénale, interaction Mx (bloque transporteurs), polymorphisme (transporteurs)
Après combien de doses atteint-on l’équilibre plasmatique ?
- Environ 5 doses (dE/dt=dA/Dt) (ou 5 ½ vies)
De quelles façons peut-on monitoriser les Mx ?
- Monitoring de l’effet ou monitoring du taux sérique
En quoi consiste le cycle entéro-hépatique ?
1- Absorption 2- Conjugaison à un glucorinide 3- Élimination / bile 4- Dégradation du conjugué / bactéries 5- Réabsorption du Mx
En quoi la prise d’antibiotiques influence-t-elle ovulation sous contraceptifs oraux ?
1- Antibiotiques modifie la flore intestinale
2- Cycle entéro-hépatique interrompu
3- Diminution [ ] ethinyloestradiol sang
4- Possibilité d’ovulation
