Pharmaco 1 à 4

Question 1

Facteurs qui influencent la distribution

Answer 1

1. Débit sanguin et vascularisation
2. Capacité du rx à traverser les membranes
3. Vitesse de diffusion
4. Liaison aux protéines plasmatiques

Question 2

V OU F: Lorsque le rx est lié à une protéine plasmatique, il passe plus facilement les membranes

Answer 2

Faux

Seule la fraction LIBRE du rx passe les membranes

Question 3

Capillaires continus

Answer 3

EX: BHE, poumons, peau, etc

Membrane basale complète
Jct serrées
Espace intercellulaire
Perméable aux substances liposolubles et petites mol hydrosolubles

PARTICULARITÉ BHE:
Jcts très serrées
Astrocytes
Pas de fentes intercellulaires

Question 4

Capillaires fenestrés

Answer 4

EX: glomérules rénaux, intestin grêle

Comme capillaires continues, mais présence de pores/fenestrations, ce qui AUGMENTE la perméabilité aux liquides et solutés

Question 5

Capillaires discontinus

Answer 5

EX: foie, rate, moelle osseuse

Membrane basale incomplète
Moins de jcts serrées
Fentes intercellulaires très large
Plus large et sinueux
= PASSAGE DE GROSSES MOL ET CELLULES SANGUINES

Question 6

Conséquences de la liaison du rx aux protéines plasmatiques (3)

Answer 6

• Effet de réservoir (garde les rx en circulation et les relâche) = aigmente la durée d’action
• Diminution de l’intensité de la réponse pharmacologique
• Diminution de la vitesse de distribution

Question 7

Principales protéines plasmatiques

Answer 7

Albumine (LA PRINCIPALE)
Alpha 1 glycoprotéine acide
Lipoprotéines (HDL, LDL, VLDL)

Question 8

Facteurs qui déterminent la fraction de Rx lié aux protéines plasmatiques

Answer 8

1. Affinité
2. Saturabilité des sites de liaison (dose élevée de rx)
3. Modification de la [protéines plasmatiques]= (↑ protéines comme grossesse, alimentation, dysfx rénale, ou diminution lors de cirrhose, atteinte hépatique, etc.)
4. Possibilité d’intx entre 2 rx = déplacement d’un des rx de la protéine plasmatique, ce qui ↑ sa concentration

Question 9

Qu’est-ce qu’entraîne un déplacement d’un rx fortement lié aux protéines plasmatiques?

Answer 9

↑ [rx] libres = ↑ ES

Question 10

Quelles sont les conséquences de l’accumulation d’un rx ds certains tissus?

Answer 10

↓ fraction libre du rx
Surestimation du volume de distribution

DONC:

• ↓ RÉPONSE PHARMACO
• PROLONGEMENT DURÉE D’ACTION
• INFLUENCE LA Vdistribution ET ÉLIMINATION
• NÉCESSITER ↑ DOSE PR ATTEINTE [ ] EFFICACE
• DANGER D’ES SI RX RELÂCHÉ DU TISSU SUBITEMENT

Question 11

Qu’est-ce que le Vd apparent?

Answer 11

Volume de liquide corporel dans lequel un Rx semble être dissous à l’équilibre

La distribution réelle est difficile à quantifier vu l’impossibilité de mesurer les concentrations tissulaires, seul le secteur plasmatique étant facilement accessible

Question 12

Pourquoi le Vd peut excéder de plusieurs fois le volume corporel total de 40 L?

Answer 12

En raison de la distribution tissulaire et de la liaisons aux composantes tissulaires

Question 13

Si on administre une grande dose de rx et qu’on ne retrouve qu’une très faible [plasmatique] de ce rx, qu’est-ce que cela veut dire?

Answer 13

Grande distribution tissulaire

Question 14

V ou F: La quantité de Rx au site d’action représente généralement qu’une petite fraction de la quantité totale administrée

Answer 14

VRAI

Question 15

Processus irréversibles par lequel la structure chimique d’un Rx subit une (ou plusieurs) transformation(s) chimique(s) via des réactions catalysées par des enzymes.

Answer 15

Biotransformation

Question 16

Principal organe de biotransformation

Answer 16

Foie

Question 17

Objectif de la biotransformation

Answer 17

1. Faciliter l’élimination en transformant les molécules lipophiles introduites dans l’organisme en métabolites hydrosolubles
2. Générer des métabolites actifs, toxiques ou bénéfiques à l’effet pharmacologique

Question 18

Déterminants des réactions de biotransformation

Answer 18

1. Qté d’enzymes, de substrats et de cofx
2. Affinité des substrats pr l’enzyme
3. Vitesse de dissociation du complexe E-S
4. Présence d’inhibiteurs ou d’inducteurs

Question 19

Caractéristiques des réactions de biotransformation

Answer 19

1. Réactions catalysées par des enzymes
2. Réversibles (liaison et dissociation E-S)
3. Saturables
4. Sujettes aux règles de l’inhibition compétitive (mm site actif) et non compétitive (site distinct du substrat et inhibe l’enzyme)

Question 20

Catégories de réactions de biotransformation

Answer 20

Oxydation
Réduction
Hydrolyse
Conjugaison ou synthèse

Souvent, un Rx est biotransformé par une réaction de phase I et le métabolite est ensuite conjugué par une réaction de phase II

Question 21

Qu’est-ce qu’une réaction de phase I?

Answer 21

• Modification chimique par oxydation, réduction ou hydrolyse ⇒ métabolites porteurs de groupements -OH, -NH2, -COOH

Première étape de biotransformation du Rx

Le(s) métabolite(s) n’est (ne sont) généralement pas éliminé(s)
avant d’avoir subit la phase II de biotransformation

Le métabolite formé peut,

• Être inactif, et excrété
• Acquérir une activité différente du Rx original
• Se révéler plus ou moins toxique que la molécule de départ
• Perdre, accroître ou maintenir sa puissance p/r au Rx orignal
  (ex: codéine biotransformée en morphine)

Question 22

Qu’est-ce qu’un pro-rx?

Answer 22

Rx qui devient actif seulement après avoir subi une biotransformation

Question 23

Utilités des pro-drogues

Answer 23

↑ absorption et distribution d’un Rx peu liposoluble

↑ durée d’action d’un Rx trop rapidement éliminé

↑ observance chez le patient (masquer le goût d’un Rx)

Promouvoir une libération plus ciblée du principe actif

Question 24

Ns sommes les plus importantes réactions de métabolisme des Rx

Answer 24

Réactions d’oxydation

Se font a/n du foie surtout

Question 25

Le plus important système enzymatique catalysant les réactions d’oxydation est …

Answer 25

Cytochrome P450 situé dans les microsomes hépatiques

Question 26

V ou F: les réactions de réduction sont plus fréquentes que les réactions d’oxydation en biotransformation

Answer 26

FAUX

Oxydation&raquo_space;

Question 27

Réaction de réduction

Answer 27

• Moins fréquente et moins bien explorée
• N’intervient pas exclusivement au niveau hépatique mais aussi dans l’intestin via la flore bactérienne
• Catalysée par des réductases, dont la NADPH-cytochrome P450 réductase
• Réduction de composés cétoniques, nitrés, azoïques et disulfures

Question 28

Réaction d’hydrolyse

Answer 28

• Voie métabolique banale ou mineure
• Intervient dans le foie, différents tissus et le plasma
• Catalysée par des estérases non-spécifiques et des amidases
• Elles hydrolysent des composés comportant des liens esters (R-COO-R’) ou amide (R-CO-NH2)

Question 29

Réaction de phase II

Answer 29

-Réaction de conjugaison entre une molécule médicamenteuse (ou métabolite de la phase 1) et un groupement hydrophile:
• Acide glucuronique (Glucuronidation)
• Glutathion
• Conjugaison avec un acide aminé: glycine, glutamine
• Ion sulfate (Sulfatation)
• Ion acétate (Acétylation)
• Groupement méthyl (Méthylation)

-Réaction catalysée par des transférases

-Rx doit posséder un centre de conjugaison : – carboxylique (- COOH)
– hydroxylique (- OH) – aminé (- NH2) – sulfhydrique (- SH)

• L’agent de conjugaison est la molécule endogène
• Nécessite de l’énergie (ATP)
• Réaction non limitée aux Rx, mais aussi aux substrats endogènes ⇒ compétition possible

Question 30

Réaction de phase II catalysée par …

Answer 30

Transférases

Question 31

Réaction non limitée au rx

Answer 31

Réaction de phase II

Question 32

Produits des réactions de phase II

Answer 32

Métabolites produits = INACTIFS, ionisés, plus hydrosolubles

Rx peut être conjugué à plusieurs endroits sur sa molécule

Grande variété de composés générés

AU FINAL: inactivation et excrétion du rx facilitée

Question 33

• La plus fréquente des conjugaisons
• L’agent conjugant est l’acide glucuronique, C6H10O6, dérivé du glucose -Catalysée par glucuronyl transferase
• Molécules possédant un groupement:
• NH2
• COOH
• SH -OH

-Les glucuronides sont très hydrosolubles ⇒ facilement éliminés

Answer 33

Glucoroconjugaison

Question 34

Enzymes microsomales

Answer 34

• Principalement localisées dans hépatocytes, a/n du réticulum
  endoplasmique et mitochondries.
• Autres organes: poumons, reins et intestins

-Particularités:
Induction, inhibition
Abondantes et peu spécifiques → peuvent métaboliser plusieurs substrats
Accessibles exclusivement aux molécules liposolubles

• Contribuent activement à l’inactivation des Rx pris par la voie orale (« effet de premier passage »)
• Impliquées dans: glucuronidation, oxydation, réduction et hydrolyse

Exemple bien connu: Les cytochromes P450 monooxygenases ⇒ jouent un rôle majeur dans la plupart des réactions d’oxydation des Rx.

Question 35

Groupe d’isoenzymes localisées dans les microsomes hépatiques et fortement impliquées dans les réactions d’oxydation pour plusieurs Rx

Answer 35

Cytochrome P450

Ces oxydases sont inductibles et peuvent être inhibées

Variabilité interindividuelle ++ = variabilité dans la réponse aux rx chez individus différents

Question 36

Fx responsables de la variabilité de la réponse au rx (polymorphisme génétique des cyp450)

Answer 36

Nutrition (pamplemousse inhibe 3A4)
Tabagisme (Induction 1A2)
Alcool (inhibe 2E1)
Rx (intx)
Pollution
Polymorphisme génétique

Question 37

Fx modifiant la biotransformation

Answer 37

• Physico-chimiques (structure chimique rx, liposolubilité, [enzymes, substrats, cofx]
• Individuels (différences a/n génétique ou entre populations)
• Physiologiques (âge, malnutrition, irrigation sanguine, mx hépatique, variation pH)
• Biochimiques (intx rx = ↑ [rx])

Question 38

Conséquences d’une inhibition de l’activité enzymatique des CYP450

Answer 38

Diminution de la biotransformation, donc ↑ de la réponse pharmacologique par ↑ [rx]

Question 39

Conséquences d’une induction de l’activité enzymatique des CYP450

Answer 39

↑ DE LA BIOTRANSFORMATION, DONC diminution de l’effet pharmacologique (élimination plus rapide)