Parcial 2 Flashcards
Sitios de reconocimiento
Sitios activos
Receptor
Ligando
Antagonista
El ligando es el mensajero
Puede existir sitio de reconocimiento y sitio activo en diferentes lugares
Agonista Y antagonista
Receptores de membrana:
Afectan aspectos metabólicos (metabotrópicos)
Receptores que activan canales que van a ser utilizados para la entrada y salida de iones según la instrucción. (ionotrópicos)
Algunos están asociados a un complejo trimérico llamado proteína G (GPCRs)
Receptores con actividad enzimática Intrínseca RTKs y EGF
Receptores asociados a enzimas (asociados con el sistema inmune)
El receptor nuclear en el citoplasma al núcleo o en el mismo núcleo.
Receptores acoplados a proteínas G
En vertebrados la familia de GPCR tiene entre 1k y 2 k miembros (aprox 1% del genoma) En humanos, un poco más de 800 GPCR.
7 dominios transmembranal (secuencia de aminoácidos que va de uno a otro lado) )25-35 Son apolares.
Posee asas extracelulares (3) (17+- 8, 27+-13, 14+-7)
Tres asas intracelulares (12+-6, 20+-2, 41+-43)
Extremo amino (62 +- 98 aminoácidos) (afuera) y extremo carboxilo (en el interior de la célula) (53+-36)
Familia 1
1a
Retinol
Oodorantes
Catecolaminas
Adenosina
ATP
Opiacios
Encefalinas
1b
Monoaminas
Péptidios
Citocinas
IL8
Trombina
1c
Hormonas glicoproteícas
FSH, LH, TSH
Familia 2
Calcitocina
Alfra Latrotoxina
Secretina
PTH
VIP
PACAP
GmRH
CRF
Familia 3
Glutamato
Ca
GABAs
Feromonas
GPCR de humanos
Familia G: Tiene 15 miembros, el dominio N terminal posee entre 280-580 aa. Incluye entre otros: 8 receptores a glutamato, 2 a GABA 1 a calcio, 5 receptores al gusto del grupo 1
Familia R:
Tiene 701 miembros, incluye 241 receptores no-olfativos. Su extremo amino terminal tiene menos de 100 aa. Tiene 4 grupos principales
Grupo alfa: tiene 4 ramas principales:
Cluster(grupo) de receptor a protanoides, con 15 miembros. El cluster de receptor a aminos con 39 miembros; el cluster de receptores a opsinas con 9 miembros; el grupo de receptores a melatoninas con 3; el cluster de receptores a melanocortina- endoglina-canabinoides-adenosina con 22 miembros
Grupo B:
no cuenta con ramas principales, icnlye a 36 receptores que unen péptisdos con NPY, CCK, endotelina, neurotensina y oxiticina
Grupo Y
Con 3 ramas principales. El cluster que une a somatostina opioides glanina con 15 mimebros, el grupo receptores de la homona concetradora de melina con 2 miembros; el cluster de receptores a chemocina con 42 miembros
Grupo Gama
con 4 ramas, las dos principales son glucoproteínas y receptores
Familia A:
Su extremo amino terminal de 200 a 800 aa. Tiene 24 miemebros en 3 o4 ramas Ejemplos son los receptores a lectomedianas CD97 y GPR56
Familia F:
Tiene aprox 20 aa en su extremo amino terminal. Están agrupados por similtudes en sus TM2, TM5 y TM7. Posee 24 miembros incluye receptores al gusto tipo 2
Familia S:
Su extremo amino terminal posee entre 60t 80 aa. Incluye a receptores a: VIP, calcionina, GIP, CRH, glucagón, GHRH, PTH
Superfamilia de Proteínas G: dos subfamilias
Proteínas G pequeñas que también pueden estar implicadas en rutas de transaducción de señales, como es el caso de p21-RAS que estudiaremos más adelante. Otros ejemplos de proteínas G pequeñas lo constituyen G-Tu (factor de elongación en la síntesis de proteínas, o rab-3, proteína implicada en los procesos de exocitosis.
Proteínas G heterotrimérica (asociadas a receptores)
Subunidad alfa
Posee muchas proteínas alfas
CREBP
Proteína de unión al elemento de respuesta al cAMP4
Señalización clásica
Gs=estimulante. Activación de AC
Gi=Alfa i y alfa 0. Inhibe la AC y cierre de canales de calcio
Gq= Activación fosfolipasa cC
G1213= Activación de la proteína Rho
Subunidades B= Aperturas de canales de potasio, asociación a canales de calcio, tipo L Activación de fosfolipasa 2
Señalización no clasíca
Arrestinas Desembilización c internalización de los GPCRs. Señalización de la vía de las MAPKs
PKs asociadas a GPCRs Fosforilización e inactivación de los GPCRs
16 genes codifican para 20 diferentes subunidades alfa de proteínas G, las cuales pueden ser divididas en cuatro grupos basados tanto en la estructura como en la función: Gas Gai Gaq/11 Ga12
Gas estimula la síntesis de cAMP
Gai inhíbe la síntes de cAMP
Gaq/11 Activa la fosfolipasa C B (PLC B) produciendo DAG y PIP3
GA12 Activa o inhibe el factor de intercambio de nucleótidos de guanina (RhoGEF)
Las posibles variaciones de proteínas G so amplias, pues además a las diferentes alfa existen cinco isoformas de subunidad B y 12 de subunidad Y
Agonista y antagonista ejemplos
Fármaco que estimula, fármaco que lo desestimula
Hormona primer mensajero segundo cAMP
La vida media del complejo GTP alfa subunidad determina la actividad del sistema. La subunidad a posee “bajos niveles de actividad de GTPasa y las proteínas reguladoras de la actividad de proteínas G (RGS) pueden incrementar la degradación del GTP por medio de las proteínas aceleradoras d ela actividad de GTPasas (GAPs)
Activaciones
Activación de Adenilil ciclasa, formación de cAMP y activación de la proteína cinasas A (PKA)
AMP y cAMP
AMP está en la membrana, y cAMP dentro de la membrana, la cual interactúa con PKA
Reguladora y catalítica
La catalítica interactúa con canales de K+ que ven disminuida su actividad en la salidad al exterior de dicho ion o en enzimas citosólicas relacionadas con el metabolismo general (glocogeno, fosforilasa, piruvato quinasa), también pued activarse con la activación de factores transcripcionales como respuesta del CREBP
Identificación de proteínas
La identificación de proteínas substrato de la PKA ha permitido conocer que dichos substratos son proteínas modulables por fosforilación y que éstas presentan un amplio rango de actividades biológica, ya que se han identificado proteínas de tipo de canales iónicos (proteínas de membranas), como canales de K + que ven dismuniuda su actividad en la salida al exterior de dicho ion, enzimas citosólicas relacionadas con el metabolismo general( glucógeno fosforilasa, piruvato quinasa, etc) o factores transcripcionales nucleares, como es el caso de la proteína CREb (proteína de unión al elemento de respuesta activada por AMPc; la cual puede modificar la expresión géneica de determinados genes.
Activación de fosfoflipasas C (PCL) y la formación de diacilglicerol y IP3 a partir de PIP2
El IP3, que es soluble en el citoplasma, mediante su interacción con canales de Ca2+ tetraméricos, situados fundamentalmente en el retículo endoplásmico, puede incrementar las concentraciones de Ca2+ citosólico de 10 a 1000 veces. El aumento en las concentraciones de este ión activa la función de varias proteínas que son dependientes de él. Entre estas proteínas dependientes de cA2+ destaca la Calmodulina, una proteína reguladora de ciertas proteíquinasas (PK CaCaM) las cuales una vez activadas tienen efectos análos a los descritos para proteínas quinasas
PLC: alfa, beta y gama son Ca++ dependientes
PLC B: Son las activadas por proteínas G. Dependiendo de la subunidad alfa implicada en su activación, los receptores responsables de su actiación se clasifican en Familia Gq y Familia Gi. Entre las moléculas de señalización capaces de activar este tio de efector encontramos: neurotransmisores (Noradrenalina, Actilclina o 5-hidróxi-triptamina), neuropéptidos (vaospresina (AVP), angiotesina, Péptido interstinal Vasoactivo (VIP) o colecistoquinina (CCK) u hormonas (glucagón, GnRH, TRH)
PCL gamma: Son activadas por receptores con actividad tirosinquinasa intrínseca (RTK) tales como receptores de factor de crecimiento epidémico (EGF), factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) o factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF). Este tipo de activación consiste en la interacción de la PLC y con estos receptores a través de domiios SH2. Dentro de este tipo de PLC también se han descrito algunas que pueden ser activadas por Ca ++
El DAG, que queda unido a la membrana es capaz de activar a la proteína cina C (PKC) la cual, es capaz de modular por procesos de fosforilación la actividad de muchas proteínas ya sean membrana citosolicas o factores de transcripción.
Ciclo de PIP2-PIP3 y DG
La inhibición farmacológica de esta ruta de resíntesis por Li se utiliza en el tratamiento de enfermos bipolares. En concreto, se ha podido demostrar que el Li inhibe a las fosfatasas implicadas en la generación de inositol.
Sales de fosfato de calcio es lo que da dureza al hueso
Se asienta en matriz orgánica con mas del 90% de su composición son fibras de colágeno.
Enzimas que forma los cristaliza.
Interactúa en el sistema mitrocondrial
Calmodulina
Receptores con actividad enzimática intrínseca.
Receptores tirosinquinasa (RTK)
Los receptores con actividadad tirosina quinasa pueden agruparse, dependiendo de su composición, en receptores monoméricos, que incluye receptores para varios factores de crecimiento como: el factor de crecimiento epidermal (EGF) el factor de crecimiento neuronal (NGF) o el rfactor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) o receptores multiméricos, cuyo paradigma es el receptor de insulina.
Independientemente de que sean monoméricos o multiméricos estos receptores presentan los dominios típicos de receptores de membrana:
Dominio extracelular, por donde se une el ligando
Dominio transmembranal, por donde permanece anclado a la membra
Dominio citosólico, donde reside la actividad tirosina quinasa.
