parametres de tox - etudes in vivo Flashcards
but des études?
trouver une dose sécuritaire chez humains lors phase 1
phase 1
SAD et MAD
cmnt choisir les doses à tester?
- le choix des doses pour les études 28 jours de tox dépend des résultats obtenus des études DRF de 7 à 10 j (souvent sans histopathologie ou limitée)
- dose élevée = MTD (peut etre necessaire réduire/arreter administration en cas de toxicité excessive innattendue)
- dose moyenne = certaine toxicité mais > MTD (dose-rep)
- dose faible = NOAEL et exposition systémique à la dose clinique efficace
5 critères pour définir la dose élevée
1) MTD = dose où la tox des organes cibles est susceptibles detre observee, mais que la dose n’est pas si élevée que l’étude ou l’interprétation des résultats est menacée par mortalité/morbidité & est généralement déterminée par des paramètres tels que les signes cliniques, la réd du poids corporel et/ou de la consommation alimentaire vs animaux contrôles
2) dose limite = 1000 mg/kg/j jusqu’à 2000 mg/kg/j si 1000 mg/kg/j n’est pas égale à 10x l’exposition clinique ciblée et que la dose quotidienne du méd est > 1g/j
3) dose max basée sur la saturation de l’exposition = donnees TK indiquent absorption limite exposition systémique au méd et acceptable d’utiliser la dose la plus faible qui atteint l’exposition max
4) dose max possible (MFD) = limitée par faisabilité technique ( [max possible] x vol max )
- très utile pour les formulations IV ou intranasale
- doit fournir des efforts raisonnable pour obtenir la meilleure formulation
5) dose basée sur la marge d’exposition de 50x = relative à l’exposition clinique max (AUC)
ADME
absorption, distribution, métabolisme, éxcrétion
exposition non proportionnelle à la dose
en augmentant la dose -> exposition bcp + élevée
-élimination non linéaire : processus enzymatique d’élimination saturable et élimination rénale saturable
=> potentiel toxique
-absorption non linéaire : transport actif dans le GI saturable et méd peu soluble (dissolution incomplète du méd)
D/E du méd
Autoradiographie quantitative sur le corps entier :
composé injecté de façon radioactive -> animal sacrifié après injection -> 48h après, composé reste au niv de la thyroide
=> si rxn n’a pas d’effets, ce n’est pas bon car il n’a pas été bien distribué et s’il y a du tox, ça va attaquer la thyroide
=> ça aurait été éliminé si ça aurait été bien distribué
Métabolisme
-But est de rendre les molécules les plus hydrosolubles (les + polaires) afin de favoriser l’élimination
-Implique 2 rxn biochimiques au niveau du foie (enzymes intracellulaires : cytochromes CYP450)
=> méd -> dérivée -> conjugué
phase 1 : oxydation, hydroxylation, déamination, déalkylation
phase 2 : conjugaison (sauf 1 qui est toxique et instable = acyl glucoronide)
=> si composé éliminé trop rapidement = pas un bon candidat
étude AME avec radioactivité
2 buts essentiels
pas de D chez humain
1) par quelle voie le méd est éliminé (urine ou fèces)
2) quels sont les métabolites majeurs du méd (> 10%) et cmnt ils sont éliminés
procédure pour confirmer la structure d’un métabolite
profil de radioactivité dans plasma
plasma sépare structure selon polarité
mass spectroscopy
Courbes de croissance en tox
=>Poids est paramètre non spécifique utilisé comme mesure de tox chez tous les espèces
-diminution du poids corporel à court terme : perte d’appétit (anorexie) & déshydratation (diarhée + diminution en consommation eau)
-diminution à long terme : lipolyse, croissance retardée, perte chronique d’appétit & perte de masse musculaire (atrophie musculaire)
=>chez les rats, début des études à l’âge de 6 sem, car ado et mature. Pas plus jeunes, car pas tous les enzymes développées, pas 100% fonctionnel
=>chez minipig, études à 4-5 mois. 3.5-4 mois = assez mature pour observer tox. plus l’animal est petit, mieux c pour la qté de drogue quon a donné & moins cher, moins de composé.
Éléments essentiels pour interpréter courbes de poids
1-comparer les animaux ayant le même condition alimentaire
2-analyser femmes et males séparément
3-évaluer les corrélations avec les signes cliniques et consommation alimentaire pour déterminer l’origine des changements
ophthalmologie dans les études de tox précliniques
- conséquences de tox oculaire peuvent etre majeures (perte de vision, cataractes)
- réversibilité des lésions oculaires est généralement lente que les autres organes, ce qui augmente les effets adverses oculaires potentiels
- la tox oculaire peut etre difficile à detecter (pas deffets sur poids corporel, histopathologie, biochimie clinique)
- histopathologie utilisée pour évaluer tox, mais examen ophthamologique est plus sensible
Exam ophthalmologique
Avec ophthalmoscope
Permet d’examiner rétine lors de chambre antérieure ou postérieure trouble (ex. présence d’inflammation)
tox oculaire de la cornée
- oedeme cornéen (perte de transparence) : accumulation de vaisseaux sanguins qui interfère avec l’espacement régulier des fibres de collagène et la transparence de la cornée
- néovascularisation : formation de vaisseaux après inflammation/ulcère. infiltration des vaisseaux peut laisser des séquelles permanentes à la cornée (diminution de transparence)
- réversibilité des lésions oculaires lente (plusieurs mois ou possibilités de changements permanentes)
tox oculaire de la cristalline
obscurité cristalline/cataractes : peut etre causee par l’admin du composé topique/systémique
tox oculaire
diminution de larmes peut entrainer de la kétaroconjonctivité sèche (rougeur de la sclère)
ophthalmologie, examen, quel type? + syst d’éval
-examen ophthalmologique (évaluation de l’oeil par ophthalmologiste) et histophatologique (évalue structures de l’oeil au microscope) ne donnent pas de données fonctionnelles de tox précliniques
-ERG = évaluation fonctionnelle de l’oeil sous anesthésie lors des études de tox précliniques
=>syst. d’éval de l’ERG : stimulateur de Ganzfeld qui va faire flash lumineux, électrodes cornéens qui enregistre l’ERG & électrodes cutannés fiche électrode de référence
Tonométrie + 2 éléments
=>mesure pression intraoculaire de l’oeil
- affecté par production et drainage de l’humeur aqueuse
- changement de pression intraoculaire possible après administration de méd systémiques/topiques
méd pouvant aug pression intraoculaire
- antiparkinsoniens
- antihistaminiques
- antidépresseurs tricycliques
Réponse ERG
onde a : 1ère déflection négative
onde b : 1ère déflection positive
potentiels oscillatoires : ondes sur la phase ascendante de l’onde b
diminution avec les agents analogues de neurotransmetteurs inhibiteurs ou cellules amacrines
Évaluations scotopiques
Batonnets : faible lumière bleue
faible intensité lumineuse
-obscurité totale
-prédominance de rép des batonnets (adaptation lente)
-adaptation à l’obscurité requise (eg:30mins)
Évaluations phototopiques
Cônes : flash lumineux sur une luminescence de fond saturant les batonnets
- conditions d’éclairage controlées
- adaptation aux conditions d’éclairage (5 mins)
tox cardiaque
évaluation de l’électrocardiographie dans les études de pharmacologie de sécurité (dose unique) et dans les études de tox à doses répétées (électrodes de surface)
