P1 Flashcards
1
Q
O que são alelos?
A
Alelos são diferentes formas de um mesmo gene que ocupam o mesmo locus (posição) em um cromossomo.
2
Q
O que é heterogeneidade clínica (conhecido também como doença alélica)?
A
quando alelos diferentes no mesmo gene causam fenótipos diferentes (doenças diferentes)
3
Q
Por que a maior parte dos genótipos em loci do cromossomo X são hemizigotos em homens?
A
A maior parte dos genótipos em loci do cromossomo X são hemizigotos em homens devido à diferença na constituição dos cromossomos sexuais entre homens e mulheres. Enquanto as mulheres têm dois cromossomos X (XX), os homens têm apenas um cromossomo X e um cromossomo Y (XY).
Como resultado, os homens herdam apenas um alelo de cada locus presente no cromossomo X, tornando-se hemizigotos para esses loci.
4
Q
Por que um percentual de mães não afetadas de meninos afetados por distrofia muscular de Duchenne apresentam níveis elevados de creatino-quinase no sangue? Justifique
A
Devido à fenômeno chamado “mosaicismo somático”. Nesse caso, algumas células do corpo da mãe possuem uma mutação no gene responsável pela distrofina, o que leva à produção anormal de creatino-quinase. No entanto, como nem todas as células da mãe possuem a mutação, ela não manifesta os sintomas da doença.
5
Q
Quando dizemos que a herdabilidade de um fenótipo é baixa (ou mesmo zero), significa que não há participação alguma de genes sobre um fenótipo? Justifique
A
Não. Significa que a variação observada no fenótipo não é predominantemente influenciada por variações genéticas. Em vez disso, outros fatores, como o ambiente e interações gene-ambiente, têm um papel mais significativo na variação desse fenótipo. A herdabilidade refere-se à proporção da variação fenotípica total que pode ser atribuída às diferenças genéticas entre indivíduos em uma determinada população.
6
Q
Por que as técnicas de bandeamento são úteis para detectar alterações cromossômicos?
A
Permitem a coloração específica de regiões cromossômicas, revelando padrões que podem destacar anormalidades estruturais (deleções, duplicações, translocações ou inversões cromossômicas).
7
Q
Por que o mecanismo “dominante negativo” pode ser considerado tanto perda de função quanto função nova?
A
Quando a proteína ou RNA com alteração afetam o outro alelo sem alteração, chamamos de efeito dominante negativo. Se essa interação ocasionar em redução ou perda da função do produto gênico e alteração fenotipica, chamamos de perda de função. Caso a interação afete a produção de uma proteína com uma nova função ou atividade diferente da proteína normal, chamamos de ganho de função.
8
Q
Quem são controles úteis nos estudos de agregação familiar e por que?
A
Os membros não-biológicos da família como cônjuges e adotados são controles úteis pois podem apontar para uma agragação familiar genética ou uma influência de fator ambiental.
9
Q
O que sao cromossomos homólogos?
A
Pares de cromossomos que possuem genes correspondentes e características semelhantes, sendo um proveniente do pai e o outro da mãe.
10
Q
Cromossomos homólogos são idênticos entre si? Justifique
A
Não, embora compartilhem informações genéticas semelhantes. Podem conter diferentes alelos para os genes localizados nos mesmos locais.
11
Q
Diferencie cromossomos homólogos e cromátides irmãs a partir da perspectiva de: diversidade alélica e etapas da divisão celular
A
Em termos de diversidade alélica, os cromossomos homólogos podem conter diferentes alelos, enquanto as cromátides irmãs são basicamenete idênticas entre si. Em relação às etapas da divisão celular, os cromossomos homólogos se separam na mitose e meiose I, enquanto as cromátides irmãs se separam na meiose II.
12
Q
Como explicar os aparentemente diferentes padrões de herança em hemoglobinopatias como anemia falciforme
A
Portadores heterozigotos do gene para hemoglobinopatias, chamado “traço falciforme” no caso desta anemia, não apresentarão a condição, pois ela só se manifesta em homozigose, daí a variação nos padrões de herança. Além disso, fatores como altitude, regiões êndêmicas e nutrição estão associados ao agravo do fenótipo.
13
Q
- Como o conceito de limiar de risco genético num desfecho clínico agudo (como infarto de miocárdio) pode ser empregado em fenótipos crônicos como doença arterial coronariana?
A
considerando-se que a presença de variantes genéticas de risco pode aumentar a predisposição para o desenvolvimento da doença. outros fatores ambientais e de estilo de vida também desempenham um papel importante na manifestação da doença.
14
Q
- O que são cromátides irmãs?
A
Cromátides irmãs são duas cópias (quase) idênticas de um cromossomo que são formadas durante a replicação do DNA.
15
Q
- Cromátides irmãs são idênticas entre si? Justifique
A
Sim, as cromátides irmãs são quase sempre idênticas entre si, pois são produzidas por meio da replicação do DNA.
16
Q
- Por que chamamos o crossing over de REcombinação? Onde está a ‘combinação’?
A
A combinação ocorre na separação dos homológos, que ocorre na meiose I. O termo “recombinação” no crossing over refere-se à troca de segmentos de material genético entre cromossomos homólogos durante a prófase I da meiose
17
Q
Numa eventualidade de resgate trissômico, o que ocorrer após não-disjunção de Meiose I é potencialmente mais ou menos danoso do que após não-disjunção em meiose II? Justifique
A
Numa eventualidade de resgate trissômico, a não-disjunção em meiose II é potencialmente mais danosa do que a não-disjunção em meiose I. Isso ocorre porque na não-disjunção em meiose II, uma das células resultante terá duas cópias de um mesmo cromossomo e ambos são cromatídes irmãs da mesma origem, há chances de muitas homozigoses, o que leva ao desenvolvimento de anormalidades recessivas.
18
Q
- Você ouviu de um geneticista que um teste genético vendido pela internet diretamente ao consumidor não tem valor clínico pois oferecia um relatório com variantes pontuais de risco a doenças multifatoriais. Em quais fundamentos o geneticista se baseou para afirmar isso?
A
O geneticista se baseou no fato de que essas variantes são caracterizadas por uma mudança na sequência de nucleotídeos em um único ponto no genoma e doenças multifatoriais são normalmente causada pelo combinado de alterações em várias genes. Além disso, testes genéticos diretos ao consumidor geralmente não levam em consideração outros fatores de risco, como histórico familiar, exposição ambiental e estilo de vida, que também desempenham um papel importante na predição do risco de desenvolvimento de uma doença multifatorial.
19
Q
- Como o mecanismo de perda de função se manifesta num padrão dominante de herança?
A
Através do mecanismo dominante negativo. Ocorre uma mutação que leva à produção de uma proteína não funcional ou à diminuição da quantidade normal de proteína produzida. Isso ocorre quando um alelo mutado dominante impede que o alelo normal correspondente seja expresso adequadamente, resultando em um fenótipo anormal.
20
Q
- Por que uma variante de risco de uma doença de herança multifatorial não é determinante na predição de risco?
A
As doenças multifatoriais são influenciadas por uma combinação complexa de fatores genéticos e ambientais, e uma única variante não é suficiente para prever o desenvolvimento da doença, eistem múltiplas variantes genéticas associadas a uma doença multifatorial, e a contribuição de cada variante para o risco global é geralmente pequena.
21
Q
- Quando dizemos que a concordância fenotípica entre gêmeos monozigóticos é maior em uma doença do que em outra, o que estamos mensurando?
A
estamos mensurando a influência dos fatores genéticos na manifestação da doença.
22
Q
- O que são introns?
A
Introns são sequências de DNA não codificantes presentes nos genes. Eles são transcritos para RNA, juntamente com os éxons, durante o processo de transcrição. No entanto, durante o processo de maturação do RNA, os introns são removidos por um processo chamado de splicing, resultando em um RNA maduro contendo apenas os éxons que codificam proteínas.
23
Q
Suponha que não exista recombinação. Quantas combinações de homólogos nos gametas cada indivíduo é capaz de produzir (potencialmente)?
A
cada indivíduo é capaz de produzir apenas uma combinação de homólogos nos gametas. Isso ocorre porque, na ausência de recombinação, os cromossomos homólogos não trocam segmentos de DNA durante a meiose, resultando em gametas que contêm apenas as cópias idênticas dos cromossomos herdados de cada progenitor.
24
Q
- Podemos diferenciar conceitualmente variantes de alelos? Se sim, como?
A
Sim. Um alelo é uma forma alternativa de um gene, que pode diferir em sequência de DNA e pode levar a diferentes características ou fenótipos. Por outro lado, uma variante é uma forma específica de um alelo, que pode ocorrer devido a mutações ou variações genética
25
25. Quais diferenças em relação a diversidade alélica por locus temos no processo de não disjunção na Meiose I em relação à não disjunção na Meiose II?
Na não disjunção na Meiose II, as cromátides irmãs permanecem juntas e migram para o mesmo polo da célula, resultando em uma célula com uma cromátide a mais e outra célula com uma cromátide a menos.
Na não disjunção na Meiose I, ocorre a falha na separação adequada dos cromossomos homólogos. Isso significa que ambos os cromossomos homólogos de um par migram para o mesmo polo da célula, resultando em duas células com um cromossomo a mais e duas células com um cromossomo a menos.
26
26. Quais os principais motivos que tornam desafiador investigar todas as alterações genéticas num único tipo de exame?
O genoma humano é extremamente complexo, composto por milhões de variantes genéticas.
A tecnologia atual de sequenciamento genético pode não detectar todas as variantes, especialmente aquelas presentes em regiões genômicas altamente repetitivas ou com estruturas complexas.
Algumas variantes podem ter efeitos sutis e não serem diretamente associadas a doenças, tornando sua interpretação mais desafiadora.
Os testes genéticos devem ser adaptados para cada condição específica, levando em consideração os genes envolvidos, o modo de herança e a relevância clínica das variantes.
27
27. O que são exons?
Exons são as regiões de um gene que contêm informações codificadoras e são transcritas para RNA. Eles representam os segmentos do gene que serão traduzidos em proteínas.
28
28. Quantas moléculas de DNA temos no núcleo de uma célula diplóide humana em fase pré mitótica? Justifique
Uma célula diplóide humana em fase pré-mitótica contém um total de 46 moléculas de DNA. Isso ocorre porque as células diplóides possuem dois conjuntos completos de cromossomos, um proveniente do pai e outro da mãe, totalizando 46 cromossomos no total.
29
29. Como um conjunto de homólogos herdado pela linhagem paterna e outro conjunto pela linhagem materna podem ter grandes trechos em homozigose?
grandes trechos em homozigose podem ocorrer devido a eventos de recombinação em gerações anteriores.
30
30. Por que trissomia do cromossomo 21 (e 18 e 13) são consideradas menos severas que trissomias ou monossomias em outros cromossomos autossômicos?
Uma das principais razões é que os cromossomos 21, 18 e 13 contêm um menor número de genes essenciais para o desenvolvimento humano em comparação com outros cromossomos. Além disso, a expressão dos genes nos cromossomos 21, 18 e 13 pode ser melhor tolerada pelo organismo, o que leva a uma maior taxa de sobrevivência em indivíduos com essas trissomias.
31
31. O que são variantes genéticas?
Variantes genéticas são alterações no sequenciamento de DNA que podem ocorrer naturalmente em uma população. Elas são responsáveis pela diversidade genética e podem ser encontradas em diferentes indivíduos.
32
32. De quais formas podemos categorizar variantes genéticas? Explique
Classificação funcional, frequência populacional, herença e impacto clínico.
33
33. Defina padrões de herança monogênicos
Padrões de herança monogênicos referem-se à maneira como um gene específico é transmitido de geração em geração dentro de uma família
Herança autossômica dominante: o alelo mutado em um único gene em um dos cromossomos autossômicos é suficiente para causar o fenótipo da doença, mesmo que o outro alelo seja normal.
Herança autossômica recessiva: ambos os alelos de um gene em cromossomos autossômicos devem estar mutados para que o fenótipo da doença seja manifestado.
Herança ligada ao sexo: a herança de um gene específico está ligada aos cromossomos sexuais (X ou Y).
34
34. Quais os potenciais impactos de alterações cromossômicas em mosaicismo?
Fenótipo variável, gravidade variável, problemas de desenvolvimento e risco de complicações.
35
35. Como o mecanismo de perda de função se manifesta num padrão recessivo de herança?
Com ambos os alelos de um gene mutados. Isso resulta na ausência ou redução significativa da função normal do gene. Como ambos os alelos estão afetados, não há uma cópia funcional do gene para compensar a perda de função, levando a um fenótipo recessivo.
36
36. Por que solicitar um exame "global" do tipo cariótipo nem sempre é útil (em termos de acurácia diagnóstica) numa investigação de doença genética?
porque nem todas as alterações genéticas podem ser detectadas por meio desse tipo de análise. O cariótipo é uma técnica que permite visualizar os cromossomos em um nível macroscópico e identificar grandes alterações numéricas ou estruturais dos cromossomos. No entanto, muitas doenças genéticas são causadas por alterações genéticas sutis, como mutações pontuais ou pequenas deleções ou duplicações de DNA, que não são facilmente detectadas por essa técnica.
37
37. Por que um estudo de concordância em gêmeos é mais informativo para fenótipos de início precoce?
porque os gêmeos compartilham um ambiente semelhante desde o nascimento e têm uma base genética idêntica ou muito semelhante.
Isso significa que qualquer diferença observada entre os gêmeos na manifestação de um fenótipo pode ser atribuída principalmente a fatores genéticos, uma vez que o ambiente é compartilhado
38
38. Qual a ploidia de um cariótipo humano típico?
Um cariótipo humano típico possui uma ploidia de 2n, ou seja, duas cópias de cada cromossomo. Isso significa que há 46 cromossomos no total, dos quais 22 pares são cromossomos autossômicos (números de 1 a 22) e um par é composto pelos cromossomos sexuais (X e Y em homens e dois cromossomos X em mulheres).
39
39. Por que a maioria dos portadores de alterações cromossômicas equilibradas são fenotipicamente normais?
porque, nesses casos, as alterações estruturais nos cromossomos não afetam diretamente a expressão gênica dos genes envolvidos
40
Como variantes em regiões de splicing podem afetar a função do produto gênico?
interferindo no processo de splicing, que é responsável por remover os íntrons e unir os éxons para gerar o RNA mensageiro (mRNA) maduro
41
41. Defina padrões de herança poligênicos
Padrões de herança poligênicos referem-se a características ou traços que são influenciados por múltiplos genes
Herança quantitativa ou contínua: Nesse padrão, a expressão fenotípica de uma característica é influenciada por múltiplos genes, cada um com um pequeno efeito contributivo.
Herança multifatorial: Nesse padrão, a expressão fenotípica é influenciada tanto por fatores genéticos quanto ambientais.
Herança poligênica combinada com herança multifatorial: Em alguns casos, uma característica pode ser influenciada tanto por múltiplos genes (herança poligênica) quanto por fatores ambientais (herança multifatorial).
42
42. Qual a diferença entre triploidia e trissomia?
A triploidia é uma condição em que há três conjuntos completos de cromossomos em uma célula ou organismo, resultando em um total de 69 cromossomos no ser humano. É uma condição numérica em que ocorre um erro na separação dos cromossomos durante a divisão celular, resultando em células com um conjunto extra de cromossomos. Por outro lado, a trissomia é uma condição em que há a presença de um cromossomo extra em um par específico, resultando em três cópias desse cromossomo em vez de duas.
43
43. Em que situações portadores de alterações cromossômicas equilibradas podem ter desfechos clínicos patológicos?
Portadores de alterações cromossômicas equilibradas podem ter desfechos clínicos patológicos quando ocorre um desequilíbrio cromossômico durante a transmissão dessas alterações para a descendência
44
44. Por que variantes do tipo inserção/deleção em frameshift (com perda no quadro de leitura) são potencialmente mais graves do que aquelas nonframeshift (sem perda do quadro de leitura)?
Isso ocorre porque as variantes em frameshift causam uma alteração na sequência de aminoácidos da proteína a partir do ponto da alteração, resultando em uma tradução incorreta e na produção de uma proteína não funcional ou truncada. Essas alterações podem ter um impacto mais significativo na estrutura e função da proteína, levando a um fenótipo mais grave. Já as variantes nonframeshift podem causar uma mudança na sequência de aminoácidos, mas geralmente não interrompem completamente o quadro de leitura, resultando em uma proteína com alterações menos drásticas.
45
45. Como podemos inferir que um padrão de herança é autossômico dominante
Afeta tanto homens quanto mulheres, presença em todas as gerações, pais afetados têm uma chance de 50% de transmitir a condição para seus filhos e pode haver casos de indivíduos afetados sem histórico familiar:
46
46. O que explica a maioria dos casos de não-disjunção do cromossomo 21 serem na meiose materna?
A maioria dos casos de não-disjunção do cromossomo 21 na síndrome de Down ocorre na meiose materna devido a fatores relacionados à idade materna avançada. À medida que as mulheres envelhecem, o risco de erro na segregação dos cromossomos durante a divisão celular aumenta. Isso pode levar a uma maior incidência de não-disjunção do cromossomo 21 na meiose materna, resultando em uma proporção maior de crianças com síndrome de Down nascidas de mães mais velhas.
47
47. Por que os portadores de alterações cromossômicas equilibradas podem ter riscos à prole? Exemplifique
Embora os portadores equilibrados sejam fenotipicamente normais, durante a formação dos gametas, pode ocorrer uma segregação desequilibrada, resultando na produção de gametas com rearranjos cromossômicos não equilibrados.
Quando esses gametas fertilizados resultam em descendentes, eles podem apresentar desequilíbrios cromossômicos, como deleções, duplicações ou trissomias parciais, que podem levar a distúrbios genéticos e desfechos clínicos patológicos na prole.
48
48. Variantes sinônimas são sempre neutras (sem efeito negativo ou positivo)? Justifique
em alguns casos, variantes sinônimas podem ter efeitos funcionais. Por exemplo, uma variante sinônima próxima a um sítio de splicing pode afetar o processo de splicing do RNA mensageiro e levar a uma alteração na estrutura ou na função da proteína final.
49
49. Como podemos inferir que um padrão de herança é autossômico recessivo?
condição afeta tanto homens quanto mulheres em proporções aproximadamente iguais.
Pais não afetados podem ter filhos afetados, desde que sejam portadores de pelo menos um alelo mutante.
O padrão de herança é observado quando duas cópias do alelo mutante estão presentes (homozigotos), enquanto os heterozigotos geralmente não apresentam o fenótipo da condição.
O risco de recorrência para os filhos de pais não afetados é de 25% para a condição recessiva.
50
50. Por que podemos dizer que uma doença genética provocada por grandes alterações cromossômicas é poligênica?
Uma doença genética provocada por grandes alterações cromossômicas, como deleções, duplicações ou translocações cromossômicas, pode ser considerada poligênica devido ao fato de envolver múltiplos genes e regiões cromossômicas.
51
51. Como podemos inferir que um padrão de herança com penetrância incompleta?
Podemos inferir que um padrão de herança apresenta penetrância incompleta quando nem todos os indivíduos que herdam uma determinada variante genética associada a uma condição desenvolvem a doença ou exibem o fenótipo completo.
52
52. Por que a agregação familiar é uma medida útil para investigar uma doença genética com padrão multifatorial?
Porque permite identificar se a doença ocorre com maior frequência em parentes próximos de um indivíduo afetado
Se a doença apresentar uma agregação familiar significativa, isso sugere a presença de componentes genéticos envolvidos na sua manifestação
53
53. O que explica a maioria dos casos de trissomia do cromossomo 21 serem em mães jovens mesmo sabendo que o risco relativo aumenta com a idade materna?
A maioria dos casos de trissomia do cromossomo 21 ocorre em mães jovens devido à maior frequência de gestações em mulheres nessa faixa etária.
em termos absolutos, a maioria dos casos ocorre em mães jovens. No entanto, é importante ressaltar que o risco relativo de trissomia do cromossomo 21 continua a aumentar com a idade materna após os 35 anos.
54
54. Por que portadores de translocação Robertsoniana entre o cromossomo 14 e 21 tem duas vezes mais chances de ter um filho normal do que afetado por trissomia do 21?
Devido ao mecanismo de transmissão dessas alterações cromossômicas.
Na translocação Robertsoniana, os cromossomos 14 e 21 se fundem, resultando em apenas um cromossomo 14 e um cromossomo 21 no cariótipo. Portanto, os portadores de translocação Robertsoniana têm apenas um cromossomo 21 extra em seu cariótipo, ao contrário dos indivíduos com trissomia do 21, que possuem três cópias do cromossomo 21.
55
55. Por que num heredograma de uma família afetada por doença recessiva não costumamos ver gerações consecutivas afetadas?
Devido ao padrão de herança recessiva. Para que uma doença recessiva seja manifestada, é necessário que um indivíduo herde duas cópias alteradas do gene, uma do pai e outra da mãe.
56
56. Como podemos inferir que um padrão de herança é recessivo e ligado ao X.
Podemos inferir que um padrão de herança é recessivo e ligado ao X quando a doença afeta predominantemente indivíduos do sexo masculino e é transmitida de mães portadoras para filhos do sexo masculino.
Isso ocorre porque os homens têm apenas um cromossomo X, herdado da mãe, e se esse cromossomo contiver uma variante genética recessiva causadora da doença, eles serão afetados.
57
57. Quantas cromátides por cromossomo observamos num cariótipo típico?
duas cromátides por cromossomo
58
Por que penetrância pode ser um sinônimo de tamanho de efeito de uma variante?
porque a penetrância representa o reflexo direto do tamanho do efeito de um alelo sobre outro no mesmo locus e da interação dele com o restante do genoma.
59
59. Suponha que uma doença tem herdabilidade de 25%, considerada baixa: além de mapear o maior número de variantes associadas ao fenótipo, o que mais devemos buscar para predizer riscos de manifestação? Por que?
também devemos buscar outros fatores, como informações clínicas, dados ambientais e características familiares.
Isso ocorre porque a herdabilidade de 25% indica que apenas uma parte pequena da variação fenotípica é explicada pela variação genética, sugerindo que outros fatores não genéticos desempenham um papel importante na manifestação da doença.
60
O que é heterogeneidade alélica?
Heterogeneidade alélica refere-se à presença de diferentes alelos num mesmo gene causadoras de uma mesma doença ou fenótipo.
61
61. Por que num heredograma de uma família afetada por doença dominante costumamos ver gerações consecutivas afetadas?
é comum vermos gerações consecutivas afetadas devido à natureza da transmissão do traço dominante. Nesse caso, um indivíduo afetado tem 50% de chance de transmitir o alelo causador da doença para cada um de seus filhos.
62
62. Como podemos inferir que um padrão de herança é dominante e ligado ao X
Podemos inferir que um padrão de herança é dominante e ligado ao X quando a doença afeta mais frequentemente os indivíduos do sexo masculino do que os do sexo feminino
63
63. Por que portadores de translocação Robertsoniana entre o cromossomo 14 e 21 tem um terço de chance de ter um filho portador de aneuploidia? Qual é o fenótipo esperado?
Isso ocorre porque a translocação envolve a troca de material genético entre os cromossomos 14 e 21, o que pode levar a uma segregação anormal dos cromossomos nas células germinativas. Quando ocorre uma segregação desigual durante a formação dos gametas, pode resultar em gametas com uma cópia extra do cromossomo 21
64
64. De que formas uma variante genética pode promover um mecanismo de ganho de função? Comentem pelo menos duas e detalhem os mecanismos.
Ativação constitutiva: Em certos casos, uma variante genética pode levar à ativação constitutiva de um gene ou de sua proteína. Isso significa que a proteína está continuamente ativa, independentemente dos sinais ou condições normais do ambiente celular. Essa ativação constante pode levar a efeitos patológico
Aumento da afinidade de ligação: uma variante genética altera a afinidade de ligação entre uma proteína e seu ligante normal. Isso pode resultar em uma interação mais forte e persistente entre a proteína e seu alvo, levando a efeitos amplificados ou prolongados.
65
65. Por que solicitar um exame "global" do tipo microarranjo genômico completo (array-CGH) nem sempre é útil (em termos de acurácia diagnóstica) numa investigação de doença genética? Justifique.
embora o array-CGH seja uma ferramenta útil para identificar grandes alterações estruturais no genoma, ele tem limitações na detecção de variantes pontuais, rearranjos complexos e não fornece informações detalhadas sobre sequências específicas. Além disso, sua aplicação é mais adequada para doenças genéticas com padrões de herança mendeliana, enquanto muitas doenças genéticas são multifatoriais.
66
O que é heterogeneidade de locus?
quando há diferentes genes envolvidos num mesmo fenótipo.
67
67. O que é heterozigose composta? Por que é esperado encontrar em padrões recessivos sem história de consanguinidade?
Heterozigose composta ocorre quando um indivíduo possui duas ou mais mutações diferentes em alelos diferentes do mesmo gene.
É esperado encontrar heterozigose composta em padrões recessivos sem história de consanguinidade porque as mutações ocorrem em alelos diferentes do mesmo gene e são herdados independentemente de cada pai heterozigoto, sem a necessidade de parentesco próximo.
68
68. Como podemos inferir que um padrão de herança é mitocondrial?
ocorre quando a doença é transmitida exclusivamente pela linhagem materna, ou seja, apenas as mães afetadas podem transmitir a doença para seus descendentes. Isso ocorre porque as mitocôndrias, estruturas celulares responsáveis pela produção de energia, são transmitidas quase exclusivamente pelas mães para a prole. O DNA mitocondrial é herdado de forma clonal, sem recombinação, o que facilita a rastreabilidade das doenças mitocondriais através da linhagem materna.
69
69. A prole de um portador de translocação Robertsoniana entre o cromossomo 14 e 21 tem qual chance de ser afetada por trissomia de 21? Neste caso, a prole afetada apresenta aneuploidia?
A prole de um portador de translocação Robertsoniana entre o cromossomo 14 e 21 tem um terço de chance de ser afetada por trissomia do 21. Nesse caso, a prole afetada apresenta aneuploidia, que é uma condição em que há um número anormal de cromossomos, no caso da trissomia do 21, há a presença de três cópias do cromossomo 21 em vez das duas cópias normais
70
70. Por que fenótipos decorrentes de duplicações de genes inteiros tem por hipótese primária o ganho de função como efeito da alteração?
Porque a duplicação de um gene resulta em uma dose extra do gene funcional
71
71. Por que solicitar um exame "global" do tipo sequenciamento completo de exoma nem sempre é útil (em termos de acurácia diagnóstica) numa investigação de doença genética?
O sequenciamento completo do exoma envolve o sequenciamento de todos os exons do genoma, que representam uma pequena fração do genoma total. Isso significa que regiões não codificantes importantes ou variantes em outros tipos de sequências, como regiões regulatórias ou intrônicas, podem não ser detectadas. Além disso, certas doenças podem ser causadas por alterações em genes específicos que não estão bem representados no exoma
72
Por que o MLPA é mais apropriado do que sequenciamento de exoma completo ou genoma completo para avaliar duplicações e deleções de poucos exons?
porque é uma técnica específica para detectar alterações no número de cópias de sequências alvo. O MLPA utiliza sondas de DNA que se ligam a regiões específicas do genoma e, por meio de amplificação, é possível identificar a presença de duplicações ou deleções de exons específicos.
Essa técnica é sensível para detectar alterações em um número limitado de exons e é especialmente útil quando se suspeita de uma alteração focal, em vez de alterações em todo o exoma ou genoma.
73
73. Quais motivações diferenciam o apontamento, em um heredograma, de um probando versus um consulente?
Probando: individuo afetado que motivou a consulta ao serviço de a onselhamento genético e diagnóstico.
Consulente: membro da família que trouxe um caso para o serviço de aconselhamento genético. Pode ou não ser afetado por doença genética.
74
74. Por que um exame pontual de uma única variante (um sequenciamento Sanger, por exemplo) tem menos riscos de achados incidentais do que um exame amplo (por exemplo, exoma completo)? E por que o desempenho diagnóstico é menor?
Isso ocorre porque um exame pontual é direcionado para analisar uma variante específica de interesse, geralmente com base na suspeita clínica ou em achados prévios. A análise é mais focada e limitada a essa variante específica, reduzindo a probabilidade de encontrar outras variantes não relacionadas que podem ser interpretadas erroneamente ou causar confusão no diagnóstico
75
75. Por que podemos dizer que, apesar de uma doença com herdabilidade muito baixa (por exemplo, 10%) potencialmente não ter um teste genético preditivo, devem existir genes importantes em sua fisiopatologia?
A herdabilidade é uma medida estatística que quantifica a contribuição genética para a variação de uma característica em uma determinada população. No entanto, uma herdabilidade baixa não significa que não existam genes relevantes para a doença.
Mesmo que não seja possível desenvolver um teste genético preditivo para uma doença com herdabilidade baixa, a pesquisa genética e os estudos de associação genômica podem identificar genes candidatos e vias biológicas envolvidas na doença
76
Com seus conhecimentos sobre meiose, como explicar por que alguns irmãos são geneticamente mais parecidos que outros? (irmãos com o mesmo pai e mãe)
A diferença na semelhança genética entre irmãos pode ser explicada pela segregação independente e recombinação dos cromossomos durante a meiose
77
Explique de maneira sucinta a diferença entre penetrância e expressividade
A penetrância se refere a probabilidade de um indivíduo expressar o fenótipo de uma variante genética, já a expressividade representa o grau de severidade da expressão do fenótipo entre individuos com o mesmo genótipo.
78
Por que sequências de menor tamanho (por exemplo 150 pares de bases no NGS) são pouco eficientes para detecção de grandes duplicações e deleções?
Devido à limitação do comprimento da leitura obtida pelo sequenciamento de nova geração (NGS).
79
O que são genótipos heterozigotos e homozigotos?
Heterozigotos apresentam dois alelos diferentes para um determinado gene.
Homozigotos apresentam dois alelos idênticos.
80
80. Qual zigosidade do genótipo esperado da prole afetada por uma doença com padrão recessivo de herança de um casal consanguíneo?
Em um casal consanguíneo, a prole afetada por uma doença com padrão recessivo de herança é esperada para ter um genótipo homozigoto para a variante recessiva causadora da doença.
81
Como podemos inferir que um padrão de herança é multifatorial?
Observações como a presença de casos esporádicos (sem histórico familiar) da condição; ausência de padrões claros de herança mendeliana; influência de fatores ambientais e a variação da expressão fenotípica mesmo em indivíduos com a mesma mutação genética.
82
O que a variabilidade fenotípica de altura em acondroplásicos e não acondroplásico nos informa sobre a herança do fenótipo altura?
Os indivíduos não acondroplasicos são exemplo da segunda lei de Mendel, ou seja, uma característica codificada por diferentes genes, diferente dos acondroplasicos, característica monogenica.
83
Por que o microarranjo genômico completo (array CGH) é o melhor para avaliar duplicações e deleções grandes?
Por que é capaz de detectar alterações no número de cópias do DNA, ou seja, projetado para detectar ganhos ou perdas de material genético identificando assim grandes duplicações e deleções.
84
Como a análise de recombinações de uma família é utilizada para investigar genes associados a condições com padrão monogênico de herança?
Especialmente para mapear a localização desses genes no genoma - mapeamento por ligação genética
85
O que podemos concluir sobre a frequência populacional de variantes associadas a padrões monogênicos de herança versus àquelas associadas a padrões multifatoriais?
Variantes associadas a padrões monogênicos de herança tendem a ser menos frequentes pois estão ligadas a uma doença/condição genética específica com reduzida taxa de sobrevida.
Por outro lado, variantes associadas a padrões multifatoriais de herança são mais comuns pois estão envolvidas em interações complexas entre múltiplos genes e fatores ambientais, e sua presença em diferentes combinações genéticas pode levar a formação de formas compatíveis com a vida e a sobrevivência.
86
Se um indivíduo tem uma deleção em heterozigose, qual zigosidade dos genótipos (heterozigotos vs. Homozigotos) esperamos encontrar no mesmo locus no cromossomo homólogo ao que tem a deleção? Por que?
O cromossomo homologo ao que teve a seleção será heterozigoto pois com a deleção restará apenas um alelo funcional e não um par.
87
Em que casos genótipos do X em homens não são hemizigotos e por que?
Há dois casos:
-Duplicação do cromossomo x ou síndrome do duplo X: indivíduo XXY - ou seja, dois alelos para cada locus do cromossomo X, portanto não hemizigotos.
-Translocação envolvendo o cromossomo X: Em casos de translocação entre o cromossomo X e outro cromossomo, os homens podem herdar um cromossomo X com um rearranjo cromossômico. Isso pode levar a uma alteração na quantidade de material genético do cromossomo X presente no genótipo masculino, resultando em uma configuração não hemizigótica
88
O que é a deleção?
Perda de um segmento de DNA em um dos cromossomos homólogos.
89
Se o alelo promove o aumento da produção de uma proteina ou se aumenta a função normal de uma determinada proteína, chamamos de ___________
Ganho de função
90
Como chamamos o genótipo de um ebrião que herda dois alelos de perda de função?
Gentótipo letal
91
O que é o efeito dominante negativo?
Alelo normal é suprimido pelo alelo afetado
92
Afetado = haploinsufiência. Estamos nos referindo a qual padrão de herença e por quê?
Padrao de herença dominante, pois apenas uma alteração é suficiente pra manisfestar o fenótipo
93
Explique codominância e de um exemplo.
Codominância: o fenótipo possui caracteristicas dos dois alelos, os dois estão ativos e não dependem entre si. Exemplo: sistema ABO
94
O que é penetrância completa?
quando 100% dos portadores da alteração apresentam fenótipo.
95
O que é penetrância incompleta ou reduzida?
quando menos de 100% dos portadores da alteração apresentam o fenótipo.
96
O que é expressividade em genética?
Grau de severidade da expressão do fenótipo entre individuos com o mesmo genótipo.
97
Quais fatores podem influenciar a expressividade?
Idade de início da doença: quanto mais cedo, mais severoç;
Fenótipo mais intenso ou mais deléterio.
98
Penetrância e expressiviade são melhor detectadas em ________________
estudos de famílias.
99
A penetrância é reflexo direto do tamanho de efeito de um alelo sobre outro no mesmo locus e da interação dele com o restante do genome e do ambiente.
1. tamanho de efeito de um alelo sobre o outro.
2. interação dele com o restante do genoma e ambiete
100
Apesar da heterogeneidade alélica, é mais comum que ____________________________________, modulando a expressividade do fenótipo.
cada alelo tenha seu próprio efeito.
101
O que é a fenilcetonúria (PKU)?
Caracteriza-se por um problema enzimático congênito, onde os pacientes tem acumulo de fenilanina nos liquídios corporais e essa hiperfenilaninemia prejudica o desenvolvimento nervoso durante a infância e interfere na função cerebral.
102
A fenilcetonúria pode ser bem explicada pela heterogeneidade alélica, onde temos alelos que atrapalham a função de determinada enzima, desencadeando a doença.A identificação dos inviduos afetados e dos pais portadores depende muito da interpretação do que é patogênico, por isso é importante conhecer a lista de alelos encontrados nesses indivíduos.
103
em pacientes com pku podem haver outros genes que codificam essa enzimas que participam do metabolismo direto da fenilcetonúria e que também estão alterados. isso caracteriza a heterogeneidade de locus.
104
Como explicar um casal onde ambos (pai e mãe) são surdos (herença recessiva) e todos os 5 filhos não sao surdos?
Isso pode ser explicado pela heterogeneidade de locus, onde mais de um gene atua na maifestação de um determinado fenótipo.
pai: AA bb x mãe: aa BB
filhos: Aa Bb
105
O que é dominância incompleta?
Quando o fenótipo se manifesta mais gravemente no homozigoto.
106
Por que é importante identificar se a mutação é nova não herdada dos pais?
para poder fazer o aconselhamento genético e esclarecer para os pais se existe o risco de ter mais um filho afetado ou não.
107
Se a mutação é delatária e afeta o sucesso reprodutivo, a doença é considerada geneticamente letal. Isso significa que o portador da doença irá morrer?
Não, isso pode significar apeas a "morte do gene', ou seja, todos os portadores são decorrentes de uma mutação nova.
108
Herença dominante pode ser alterada por novas mutações, por penetrância incompleta ou reduzida e por mosaicismo gonadal.
109
O que é moisacismo?
Um conjunto não homogêneo de alterações genéticas. A maioria das alterações são herdadas, mas algumas podem acontecer na mitose.
110
Cancer é sempre uma doença de alteração genética, mas nem sempre hereditária, porque cada um dos tecidos pode ter chance de sofrer mutações somáticas durante a mitose. Essa mutação somática não necessariamente é transmitida para frente, apenas quando é uma mutação somática que atinge as gônadas, caracterizando um mosaicismo gonadal.
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Palavras do professor sobre penetrância e padrão de herença: Os padrões de herença dependem da interação entre si dos alelos de um locus, da interação deles com outros alelos e como estas combinações se manisfetam em fenótipos.
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Dê um exemplo de expressividade variável
Neutofibromatose tipo 1 que tem expressividade variável intrafamiliar e penetrância idade-dependente. Pode ocorrer uma segubda mutação em alguns tecidos, ou seja, o indivíduo pode ter a mutaão que herdou e a mutação somática nova
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Dê um exemplo de expressividade variável
Neutofibromatose tipo 1 que tem expressividade variável intrafamiliar e penetrância idade-dependente. Pode ocorrer uma segubda mutação em alguns tecidos, ou seja, o indivíduo pode ter a mutaão que herdou e a mutação somática nova
114
A acondroplasia é decorrente de uma mutação que proporciona um _______________
ganho de função.
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O que é perda de função?
quando um alelo perde sua função normal e o outro insuficiente é insuficiente para manter a função normal (haploinsuficiência)
116
A acondroplasia pode ser herdada dos pais (pais acondoplasiacos tem 50% de chance de transmitir o fenótipo), entretanto ela também pode acontecer através de mutações aleatórias em portadores da doença que não tem histórico familiar de acondroplasia.
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O que a síndrome do x frágil?
A característica principal da síndrome do X frágil é a presença de uma expansão anormal de trinucleotídeos CGG (citosina-guanina-guanina) na região não codificadora do gene FMR1, localizado no cromossomo X. Ela é uma das causas mais comuns de deficiência intelectual herdada.
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Porque a doença de Huntington (causada por mutaçoes dinamicas) é considerada dominante negativo?
Porque um alelo só é alterado mas o outro não consegue cumprir sua função normal e eles estão agregados.
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Qual a importância da heteroplasmia?
A importância da heteroplasmia depende do tipo de mutação presente no mtDNA e da proporção de mitocôndrias afetadas. Se a mutação for patogênica e estiver presente em uma proporção significativa de mitocôndrias, pode levar a distúrbios mitocondriais e doenças relacionadas
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O que é limiar?
Refere-se ao ponto em que um determinado número ou quantidade de alelos ou mutações em um gene específico ultrapassa um limiar crítico, levando à manifestação do fenótipo associado.
O limiar pode variar de acordo com diferentes fatores, incluindo a interação de múltiplos genes, o ambiente ou outros fatores genéticos e epigenéticos.
121
Por que doença de alzheimer é mais comuns em portadores da sindrome de down?
A doença de Alzheimer é mais comum em pessoas com síndrome de Down devido a uma proteína chamada proteína precursora amiloide (APP). O gene que codifica a APP está localizado no cromossomo 21. Como as pessoas com síndrome de Down têm três cópias desse cromossomo, elas também possuem uma quantidade extra de APP.
