Oncogènes et prolifération cellulaire

Question 1

Quelle est la principale cause de morbidité dans les cancers?

Answer 1

La résistance des tumeurs malignes métastatiques aux traitements actuels de radiothérapie et de chimiothérapies

Question 2

Vrai ou faux

Tous les cancers ont la capacité d’envahir des tissus

Answer 2

Faux

Question 3

Vrai ou faux

Les thérapies dites ciblées désignent des médicaments dirigés contre des cibles moléculaires

Answer 3

Vrai

Question 4

Quels sont les cibles moléculaires des thérapie ciblée?

Answer 4

Récepteurs, gènes ou protéines impliquées dans les voies de signalisation intracellulaires jouant un rôle dans la transformation des cellules en cellules cancéreuses ou dans le développement des tumeurs malignes

Question 5

Quelles sont les approches des thérapies conventionnelles ? (2)

Answer 5

La chimiothérapie

La radiothérapie

Question 6

Vrai ou faux

Les médicaments de chimiothérapie «ciblée» visent les mécanises intimes de la cancérisation des cellules

Answer 6

Vrai

Question 7

«Médecine de précision» est un synonyme de?

Answer 7

Thérapie ciblée

Question 8

Quels sont les deux grandes catégories de mutations?

Expliquer la différence

Answer 8

Les mutations drivers: Ce sont des tumeurs qui jouent un rôle actif dans le développement de la tumeur. Elles sont présentes en petit nombre dans les cellules.

Les mutations passagères: Elles n’ont pas de rôle causale dans le développement du cancer. C’est une conséquence de l’instabilité génétique du développement de tumeurs

Question 9

Qu’est qu’un cancer «somatique»?

Answer 9

C’est le résultat d’une accumulation de mutations qui se développent sur un très grand nombre d’années

Question 10

Est-ce que c’est la perte ou gain de fonction qui va activer les oncogènes cellulaires?

Answer 10

Les oncogènes cellulaires sont activés par des mutations de gain de fonction

Question 11

Est-ce que c’est la perte ou le gain de fonction qui va activer les gènes suppresseurs de cancer?

Answer 11

Les gènes suppresseurs de cancer sont typiquement inactivés par des mutations de perte de fonction

Question 12

Quelles sont les 4 traits communs nécessaire à la progression tumorale?

Answer 12

1. Autonomie du signal de prolifération
2. Insensibilité aux signaux inhibiteurs de croissance
3. Potentiel de reproduction/division non limité par les télomères
4. Évasion de l’apoptose

Question 13

Définissez les mots suivants:

Oncogènes et suppresseurs de tumeurs

Answer 13

Oncogènes: Stimulent le cycle de division cellulaire et inhibe la mort cellulaire

Suppresseurs de tumeurs: Freinent le cycle de division cellulaire et stimulent la mort cellulaire

Question 14

Vrai ou faux

Le cancer n’est pas une maladie génétique au niveau cellulaire

Answer 14

Faux, le cancer est une maladie génétique au niveau cellulaire

Question 15

Vrai ou faux

Un oncogène cellulaire ou proto-oncogène joue un rôle dans le développement d’un cancer

Answer 15

Faux, l’oncogène cellulaire ou proto-oncogène a une fonction normale. Il est contrôlable par la signalisation intracellulaire. (Contrôlable par la voie mitogénique : elle est compétente pour entraîner la cellule dans le cycle cellulaire)

Question 16

Vrai ou faux

Un oncogène activé est un oncogène muté

Answer 16

Vrai

Question 17

Définissez les mots suivant:

Définition génétique et définition moléculaire

Answer 17

Définition moléculaire: gène dont le produit active la prolifération ou la survie cellulaire de façon inappropriée. Un oncogène activé change le comportement cellulaire face à son environnement et peut même modifier son environnement.

Définition génétique: gène comportant une mutation dominante qui confère à son produit (oncoprotéine) la capacité de stimuler la formation de tumeur.

Question 18

Quelles sont les voies de signalisation qui peuvent servir de support à des altérations oncogéniques?

Answer 18

1. Prolifération
2. Différentiation
3. Motilité
4. Survie cellulaire
5. Mort cellulaire

Question 19

Vrai ou faux

Le cancer est une maladie de la signalisation cellulaire

Answer 19

Vrai

Question 20

Comment peut-on définir la maladie du cancer?

Answer 20

Le cancer est un processus à étapes multiples, alimenté par l’accumulation de mutations somatiques qui procurent un avantage sélectif aux cellules tumorales

Question 21

Vrai ou faux

Les mutations du cancer lui permettent d’outrepasser les multiples barrières contre la prolifération incontrôlée

Answer 21

Vrai

Question 22

Vrai ou faux

La cellule normale se divise, survit, ou meurt selon des instructions reçues de son environnement

Answer 22

Vrai

Question 23

Les signaux envoyés à la cellule sont (autocrines ou paracrines)?

Answer 23

Les signaux envoyés à la cellule sont paracrines

Question 24

Nommer les caractéristiques phénotypiques qui distinguent les cellules transformées des cellules normales en culture (5)

Answer 24

Perte de l’inhibition de croissance “au contact” (les cellules transformées s’empilent les unes sur les autres et forment des “foyers”).

Elles peuvent se diviser en l’absence de facteurs de croissance (milieu pauvre en facteurs de croissance); elles sont incapables d’un arrêt de prolifération lorsque les facteurs de croissance sont retirés.

Elles adoptent une morphologie arrondie ou filiforme, contrairement aux cellules épithéliales normales qui sont plutôt plates et étalées. À l’échelle d’un tissue, on note une perte de
l’organisation structurale (polarité apico-basal des cellules épithéliales).

Acquièrent “l’indépendance d’encrage”: elles sont capables de se diviser sans attachement au substrat (en agar mou).

Tumorigéniques : Elles forment des tumeurs lorsqu’elles sont injectées dans des souris.

Question 25

Quelles sont les deux barrières contre la prolifération aberrante des cellules?

Answer 25

La sénescence réplicative Apoptose

Question 26

C'est quoi l'avantages sélectifs?

Answer 26

C'est l'accumulation de façon aléatoire de mutation qui vont donner un avantage sur la précédente. À un certain point, la cellule va devenir cancéreuse

Question 27

# Vrai ou faux Les tumeurs sont hautement hétérogènes

Answer 27

Vrai

Question 28

Quelle est le gène oncogène cellulaire fortement conservé chez l'homme?

Answer 28

c-Src

Question 29

# Vrai ou faux L'érosion des télomères permet un nombre infini de division cellulaire

Answer 29

Faux, l'érosion des télomères permet un nombre fini de division cellulaire

Question 30

Quels sont les deux types d'oncogènes activés?

Answer 30

Immortalisation et transformation

Question 31

C'est quoi l'immortalisation?

Answer 31

Capacité de se diviser indéfiniment, tout en préservant les mécanismes de contrôle de la division cellulaire intacts (checkpoints du cycle cellulaire intacts, besoin de facteurs de croissance pour se diviser, les cellules répondent encore à leur environnement).

Question 32

C'est quoi la transformation cellulaire?

Answer 32

Division cellulaire (prolifération) incontrôlée, modifications morphologiques…

Question 33

# Vrai ou faux La télomérase peut prolonger l'érosion des télomères indéfiniment

Answer 33

Vrai

Question 34

# Vrai ou faux Une cellule immortelle dépend des voies de signalisation Une cellule transformée ne dépend pas des voies de signalisation

Answer 34

Lorsqu'une cellule est immortelle, elle **dépend (pas autonome)​** des voies de signalisation Lorsqu'une cellule est transformée, elle **ne dépend pas (autonome)** des voies de signalisation

Question 35

Quelles sont les deux barrières contre la prolifération aberrante?

Answer 35

Sénescence réplicative et apoptose

Question 36

Qu'est-ce qu'est la sénescence réplicative chez les cellules humaines?

Answer 36

L’érosion des télomères détermine une capacité proliférative limitée (un nombre fini de division cellulaire). Les cellules entrent dans un arrêt permanent de croissance (distinct de la phase G0 de quiescence).

Question 37

# Vrai ou faux Une cellule immortalisée est transformée, mais les cellules transformées ne sont pas immortalisées

Answer 37

Faux, une cellule immortalisée **n'est pas** transformée, mais une cellule transformée **est souvent** immortelle

Question 38

Qu'est-ce qui permet de distinguer une cellule transformées des cellules normales?

Answer 38

Division en absence de facteur Perte de l'inhibition de croissance Perte d'organisation structurale Indépendance d'encrage Tumorigénique

Question 39

Quels sont les classes d'oncogènes? (3)

Answer 39

Ceux qui sont transformants (principalement) Ceux qui sont immortalisants (principalement) Oncogènes immortalisants et transformants (EX. MYC)

Question 40

# Vrai ou faux Les cellules transformées sont souvent immortelles

Answer 40

Vrai

Question 41

# Vrai ou faux Une cellule immortalisante est transformée

Answer 41

Faux

Question 42

Que permet la forme active de RB?

Answer 42

Séquestre les facteurs de transcription E2Fs qui contrôlent l'expression des gènes nécessaires à la prolifération et la croissance

Question 43

Quel est l'état de la forme active de RB

Answer 43

Non-phosphorylée

Question 44

Quelles sont les deux point de contrôles majeur suppression tumorale qu'on doit inhiber pour permettre l’immortalisation et la transformation cellulaire.

Answer 44

**RB et p53**, pour permettre l’immortalisation et la transformation cellulaire.

Question 45

# Vrai ou faux Un seul oncogène est suffisant pour transformer une cellule humaine

Answer 45

Faux, un seul oncogène, aussi puissant soit-il pour activer la division cellulaire, n'est pas suffisant pour transformer une cellule humaine Exception: Bcr-Abl

Question 46

Comment on peut étudier l'action oncogéniques ou anti-oncogénique des gènes humains? Quel est l'avantage? Le désavantage?

Answer 46

Avec des Souris Nu et en fesant des xénogreffes de cellules humaines Avantage: Souris immunodéficientes (pas de thymmus) qui tolèrent la greffe de cellules génétiquement différentes Désavantage: On ne peut pas évaluer la contribution du système immunitaire puisque la souris à un système immunitaire inexistant

Question 47

Quels sont les avantages du modèle pré-cliniques in vitro «Organoides»? (2)

Answer 47

Plus rapide pour tester la réponse aux thérapies. Meilleure conservation de l’architecture tissulaire et du fonctionnement des voies de signalisation.

Question 48

# Vrai ou faux Pour acquérir l'autonomie proliférative, il faut que la cellule «échappe» au contrôle de l'entrée dans le cycle cellulaire par les facteurs mitogéniques

Answer 48

Vrai

Question 49

Quelles sont les classes de mutations/altérations génétiques requises pour déréguler la prolifération cellulaire? (2)

Answer 49

**Celles qui agissent en court-circuitant le besoin en facteurs de croissance**; ex. TKOs (tyrosine kinases oncogéniques), Ras, Myc. **Celles qui ciblent le « point de restriction en phase G1 du cycle cellulaire »** régulé par pRB; ex. RB, CDKs, CKIs), et qui procurent une insensibilité aux signaux anti-prolifératifs. Ces mutations procurent un avantage sélectif lors du processus de tumorigénèse et elles sont sélectionnées parmi toutes les mutations retrouvées dû à l’instabilité du génome des cellules cancéreuses. Leur fréquence est déterminée par le contexte cellulaire et tissulaire

Question 50

Quels sont les 3 mécanismes principaux d'activation des oncogènes cellulaires dans le cancer (gain de fonction)?

Answer 50

1. **Amplification génique** (plusieurs copies du gène de type sauvage) : Expression aberrante qui outrepasse les mécanismes de contrôle par la signalisation cellulaire (tumeurs solides de plusieurs organes, Myc, RTK…) 2a. **Mutations ponctuelles ou délétions de séquences codantes** : Production d’une protéine dont l’expression n’est pas nécessairement augmentée, mais dont l’activité est débalancée (constitutivement active), et échappe au contrôle par les mécanismes de transduction des signaux (tumeurs solides de plusieurs organes, Ras)- _Changements structuraux et fonctionnels_ 2b. **Mutations ponctuelles dans des séquences régulatrices** : Causent une sur-expression du produit génique (protéine)

Question 51

# Vrai ou faux Peu importe le gène mutée, il va y avoir développement d'une tumeur

Answer 51

Faux: Il faut que les mutations permettent une activation constitutive des voies de signalisation mitogénique Ces mutations vont différer en fonction du type cellulaire, qui nécessitent différents facteurs de croissance, différents récepteurs, etc…

Question 52

Quels sont les trois stratégies communes pour acquérir l'autonomie proliférative et se diviser de façon incontrôlée?

Answer 52

1. Production de facteurs de croissance mitogéniques : stimulation autocrine 2. Dérégulation des récepteurs qui recoivent les signaux 3. Dérégulation des circuits internes qui transmettent les signaux (ciblage des points de convergence «signaling Hubs»

Question 53

# Vrai ou faux La transformation cellulaire résulte de l'hyperactivation des voies de signalisation mitogéniques

Answer 53

Vrai

Question 54

Parmi les choix, lesquelles font partis des grandes classes d'oncogènes modifiés dans les cancers? ## Footnote A. Myc B. TKO C. Ras

Answer 54

A, B, C

Question 55

Qui suis-je? ## Footnote A. Des protéines de signalisation qui agissent comme des interrupteurs moléculaires (2) B. Une voie de signalisation majeure dans la signalisation des facteurs de croissance C. Les régulateurs des différentes phases du cycle cellulaire D. Un régulateur négatif (rétrocontrôle) des évènements de phosphorylation E. Un domaine d'interaction protéine-protéine F. Un facteur de transcription

Answer 55

A. Kinases et petites GTPases B. Voie des tyrosines kinases, voie des MAP kinases C. CDK, cyclines D. phosphatase E. Sh2 et Sh3 F. MICK

Question 56

Que permet la signalisation tyrosine kinase?

Answer 56

Contrôle de la prolifération d'un grand nombre de cellule Prolifération indépendante Augmentation de la résistance à l'apoptose Stimule l'invasion cellulaire et les métastases

Question 57

Quels sont les récepteurs tyrosine kinase?

Answer 57

RTK et EGFR

Question 58

Quels sont les récepteurs kinases cytosoliques?

Answer 58

Src et Abl

Question 59

# Qui suis-je? Oncogènes importants dans plusieurs tumeurs solides

Answer 59

EGFR, ErbB et HER

Question 60

# Vrai ou faux Erb2 est un récepteur a activité tyrosine kinase

Answer 60

Vrai

Question 61

Quels sont les mécanismes communs d'activation des RTK dans les cancers?

Answer 61

1. Amplification génique (surexpression des RTK) 2. Mutations gain de fonction (altérations structurales permettant l'activation du domaine) 3. Réarrangements chromosomiques (fusion séquences stimulant la dimérisation)

Question 62

Quelles sont les trois stratégies pour acquérir une autonomie du signal de prolifération?

Answer 62

1. production de facteurs de croissance 2. Dérégulation des récepteurs qui reçoivent les signaux 3. Dérégulation des circuits internes qui transmettent les signaux

Question 63

Comment les kinases Src sont-elles activés par les signaux mitogéniques?

Answer 63

Régulation par des interactions intramoléculaires Tyr-527-SH2 (modifie la conformation)

Question 64

Comment les kinases Src sont-elles activés par les signaux mitogéniques?

Answer 64

Régulation par des interactions intramoléculaires Tyr-527-SH2 (modifie la conformation)

Question 65

Expliqué le mécanisme de la conformation fermée et ouverte de C-Src

Answer 65

La conformation fermée de C-Src est inactive. Cela protège le domaine kinase de l'autoactivation (La tyrosine est phosphorylé et elle séquestre la kinase est les domaines SH2 et SH3) Changement de conformation: on reçoit des signaux mitogéniques qui vont activé la phosphatase PTP1B. La phosphatase va déphosphoryler la tyrosine pour libérer la kinase et les domaines SH2 et SH3. La déphosphorylation est l'évènement limitant pour avoir c-Src ouverte

Question 66

# Vrai ou faux L'activation de Src dans les cancers semblent être de nature non génétique (conséquence d'une activation soutenue des RTK et/ou maintenance de l'état de phosphorylation)

Answer 66

Vrai

Question 67

# Vrai ou faux Ras GTPases sont des régulateurs central de la transition G2-M

Answer 67

Faux, Ras GTPases sont des régulateurs central de la transition G1-S

Question 68

# Vrai ou faux Ras GTPases sont impliquées dans la transduction de signaux par les récepteurs tyrosine kinases

Answer 68

Vrai Ras (H-K-N) GTPases sont impliquées dans la transduction de signaux par les récepteurs tyrosine kinases (dans de multiples voies de signalisation); protéines localisées à la membrane plasmique et dans d’autres organelles

Question 69

# Vrai ou faux Ras GTPases sont des mutants constitutivement actifs retrouvés rarement dans de multiples cancers humains

Answer 69

Faux, ils sont fréquemment retrouvés

Question 70

Quel est le mécanisme d'activation oncogénique des Ras GTPases?

Answer 70

Des mutations ponctuelles causant une perte d'activité GTPase, ce qui résulte en l'activation constitutive de Ras (Si on a une perte d'activité GTPase, Ras va rester lier avec le GTP, pcq il n'y a plus l'activité de GAP !)

Question 71

Pourquoi une surexpression de Ras n'est pas retrouvée dans les cancers?

Answer 71

Les facteurs d'échanges activateurs GEF sont une condition limitante. Donc, même si l'on a une surexpression de Ras, il faut l'activation de GEF. La mutation ponctuelle prévalente est l'inhibition de GTPases = Ras toujours lié au GDP

Question 72

# Vrai ou faux Ras est un point de convergence

Answer 72

Vrai!

Question 73

Quels sont les fonctions cellulaires activé par Ras?

Answer 73

Prolifération Croissance Survie Morphodynamique cellulaire

Question 74

Quel est le rôle de la signalisation de PI3K-Akt dans le cycle cellulaire?

Answer 74

Stabilisation de la cycline D

Question 75

# Vrai ou faux La signalisation de PI3K-Akt a une fonction dans la survie cellulaire

Answer 75

Vrai, la signalisation inhibe l'apoptose

Question 76

Quel est le régulateur négatif de la voie PI3K-Akt?

Answer 76

PTEN, une lipide phosphatase et un suppresseur de tumeur

Question 77

# Vrai ou faux PTEN est un inhibiteur de la signalisation par la PI3K

Answer 77

Vrai

Question 78

Qu'est-ce qui est un mécanisme majeur conduisant à la suractivation de la voie PI3K dans les cancers?

Answer 78

L'inactivation de PTEN par des mutations ou par méthylation

Question 79

Qu'est-ce qui peut être des oncogènes nucléaires? Donner un exemple de famille

Answer 79

Les facteurs de transcritpion La famille Myc (c-Myc, N-Myc, L-Myc, S-Myc, B-Myc)

Question 80

Quels sont les rôles de Myc?

Answer 80

A. Puissant inducteur de la prolifération (G1-S), B. Contrôle de la croissance (accumulation ARN, synthèse protéique) C. Immortalisation (activateur de hTRTY - télomérase) D. Cause une instabilité génétique (ROS) E. Puissant inducteur de l'apoptose

Question 81

Pourquoi l'expression de Myc est contrôlée en fonction du cycle cellulaire?

Answer 81

Parce que lorsque Myc est présent, elle va stimuler les gènes de stimulation pour la prolifération cellulaire. Donc si les niveau de Myc sont bas, il n'y a pas de prolifération. La régulation de Myc n'est pas une activité enzymatique, elle est présente ou pas

Question 82

# Vrai ou faux Myc en temps normal est exprimée en grande quantité lors de la transition G1-S

Answer 82

Vrai

Question 83

# Vrai ou faux Normalement, l'expression de Myc est très finement contrôlée par les mitogènes (E2F)

Answer 83

Vrai

Question 84

Quel est le mécanisme principal d'activation de Myc dans les cancers?

Answer 84

Amplification: expression constitutive de Myc dans les cancers d'origine épithéliale (Plus il y a de Myc, plus la prolifération cellulaire augmente!)

Question 85

Quel est la conséquence de l'amplification de l'expression de Myc dans le cancer?

Answer 85

L'expression de Myc n'est plus soumise aux contrôles du cycle cellulaire

Question 86

Donner un exemple de mutations «drivers» dans les cancers humains

Answer 86

La voie RAS-MAPK dans les cancers du poumon et les mélanomes

Question 87

# Vrai ou faux La fréquence des mutations varie d'un type de cancer à un autre

Answer 87

Vrai

Question 88

Expliquer le concept de la dépendance morbide aux oncogènes

Answer 88

Hypothèse: **Les cellules cancéreuses deviennent et demeurent dépendantes des altérations oncogéniques initiales** leur ayant permis d’acquérir des propriétés avantageuses et de progresser vers la malignité, i.e. de proliférer dans un contexte cellulaire inapproprié (mauvaise matrice extracellulaire, en présence d’anti-mitogènes, etc.); Ceci les distingue fondamentalement des cellules normales qui reçoivent des instructions de leur environnement et sont soumises à de multiples niveaux de régulation.

Question 89

Quels sont les conséquences de la « dépendance oncogénique» (2)?

Answer 89

1. Les cellules cancéreuses devraient être beaucoup **plus dépendantes par rapport aux cellules normales des lésions initiales dans les voies mitogéniques**, i.e. des oncogènes qui agissent dans les voies mitogéniques et qui sont suractivés dans différents types de cancers 2. **Le ciblage des lésions oncogéniques initiales devrait être incompatible avec le phénotype tumoral et avoir un impact catastrophique sur la survie des cellules cancéreuses** (induire l’apoptose, la différenciation ou la sénescence) de façon sélective et causer peu de dommages aux cellules normales.

Question 90

# Vrai ou faux Si on enlève E6 ou E7 (les oncogènes viraux transformants qui inactivent pRB et P53), les cellules HeLa meurt même si les cultures sont différentes partout dans le monde

Answer 90

Vrai, À cause du principe de la dépendance oncogénique Malgré la divergence des cellules HeLa d’aujourd’hui par rapport aux cellules d’origine, l’ablation des oncogènes viraux qui ont causé l’initiation du cancer (l’un ou l’autre) induit la mort ou la sénescence des cellules HeLa d’aujourd’hui! Ces cellules sont demeurées dépendantes des lésions oncogéniques initiales, malgré l’accumulation d’altérations génétiques subséquentes.

Question 91

Est-ce que la stratégie thérapeutique basée sur la dépendance oncogénique, c'est-à-dire de cibler des oncogènes activés dans les voies de signalisation mitogéniques, fonctionne?

Answer 91

En pratique chez les patients, les succès sont temporaires i.e. régression tumorale pouvant être spectaculaire dans certains cas, puis récurrence causée par l’apparition d’une résistance chez les cellules cancéreuses (différents mécanismes). Plusieurs hypothèses ont été mises de l’avant pour expliquer le développement de résistance thérapeutique acquise (versus intrinsèque); la résistance thérapeutique acquise implique que les cellules cancéreuses émergentes acquièrent de nouvelle(s) propriété(s).

Question 92

Quels sont les hypothèses mises de l'avant pour expliquer le développement de résistance thérapeutique lors du cancer? (2)

Answer 92

Une des hypothèses à la mode consistante avec le concept de “dépendance oncogénique” suggère que **la pression sélective pour conserver la voie de signalisation mitogénique “ON” est si forte que pour survivre, les cellules cancéreuses agressives acquièrent des mutations qui leur permettent de “bypasser” l’effet inhibiteur de la drogue** et de “réactiver” cette même voie de signalisation mitogénique. Autre hypothèse: les cellules souches

Question 93

# Vrai ou faux Les kinases de la famille Src sont localisées dans certains compartiments cellulaires

Answer 93

Faux, ils sont dans tous les compartiments cellulaires