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oncologie > oncogène et prolifération cellulaire > Flashcards

oncogène et prolifération cellulaire Flashcards

1
Q

quelle est la principale cause de morbidité ?

A

le cancer

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Q

quels sont les deux types de mutations retrouvées dans le cancer ?

A

drivers (oncogènes et supresseur de tumeur)

passangers

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3
Q

quelles sont les 6 capacités acquises/traits communs à la progression tumorale ?

A

Lésion bénigne ou pré-maligne = initiation et promotion

1- prolifération aberrante oncogène (Ras, TKO, Myc) 
2- gènes supresseurs de tumeurs (pRB) 
3- invasion des tissus = métastases
4- réplication illimitée
5- angiogénèse
6- évasion de l'apoptose
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4
Q

à quel stade les tumeurs sont-elles sensibles à la thérapie conventionnelle ?

A

initiation

pré-maligne

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5
Q

vrai ou faux. le cancer est un processus simple.

A

faux c’est un processus à étapes multiples qui est inhibé par de nombreuses barrières

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6
Q

par quelle type de mutations est alimenté le cancer ? À quoi servent-elles ?

A

mutations somatiques = outrepassent barrières contre prolifération anarchique

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7
Q

Qu’est-ce que le phénotype ? le génotype ? à quoi est relié un caractère ?

A

1- propriétés observables d’un individu

2- constitution génétique responsable des caractères phénotypiques d’un individu

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8
Q

par quelles mutations sont activés les oncogènes cellulaires ? les supresseurs de cancers ?

A

des mutations dominantes de gain de fonction

des mutations récessives de perte de fonction

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9
Q

quels sont les rôles des supresseurs de tumeurs ? des oncogènes ?

A

1- stimule la mort cellulaire, inhibe la prolifération

2- contraire

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10
Q

quelle est la définition génétique et moléculaire d’un oncogène ?

A

génétique : gène comportant une mutation dominante qui confère au produit (onprotéine) la capacité de stimuler la formation d’une tumeur

moléculaire : gène dont l’activation stimule la prolifération et la survie cellulaire de façon inappropriée : oncogène change son comportement cellulaire face à son environnement ou l’environnement lui-même

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11
Q

Vrai ou faux. seulement certaines voies peuvent servir de supports aux altérations oncogéniques.

A

faux, presque toutes

  • ligands
  • récepteurs
  • enzymes/adaptateurs
  • cascade d’activation
  • transcription
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12
Q

le cancer est une maladie de ______________.

A

la signalisation cellulaire

génétique au niveau cellulaire

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13
Q

vrai ou faux. chaque cellule est maître de sa propre destinée.

A

faux survit ou meurt selon les instructions de l’environnement, sauf les cellules cancéreuses

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14
Q

quel principe fondamental a été découvert en 1976 ? qu’est qu’un rétrovirus ?

A

Capturent des gènes de l’hôte par transduction = modifications = cancers

bishop et varmus en 1976 = gène très semblable à v-src trouvée dans poulets non infectés par RSV = c-src fortement conservé

principe : presque tous les oncogènes connus sont très semblables à des gènes trouvés dans la cellules normales, sauf qu’ils sont mutés/altérés = proto-oncogène ou oncogène cellulaire

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15
Q

en quelle année Bishop et Varmus ont-ils reçus un prix nobel ?

A

1989

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16
Q

quelles sont les caractéristiques phénotypiques qui distinguent les cellules transformées des cellules normales ?

A

1- perte d’inhibition de croissance au contact (s’empilent et forment des foyers)
2- peuvent se diviser en l’absence de facteurs de croissance
3- morphologie arrondie ou filiforme (normales = plates et étalées)
4- indépendance d’encrage (sans attachement au substrat)
5- tumorigéniques (tumeurs quand injectées dans souris)

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17
Q

vrai ou faux. les cellules humaines ne s’immortalisent pas spontanément.

A

Vrai, elles sont résistantes à la transformation cellulaire grâce à deux barrières
1- sénescence réplicative (érosion des télomères = # de divisions limitées)
2- apoptose

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18
Q

quelle est la différence entre des cellules transformées et immortalisés ?

A

immortalisée = se divisent indéfiniment, mais répondent à l’environnement (mécanismes des contrôle de la prolifération)

transformée = prolifération aberrante et incontrôlée

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19
Q

quelles sont les 3 classes d’oncogènes ?

A

immortalisants
transformants
mixte (les 2)

20
Q

en quoi consiste l’expérience de Weinberg ?

A

démontre qu’on a besoin d’un nombre fini de modifications pour rendre une cellule humaine immortelle : il faut inactiver les 2 points de contrôle majeurs de la suppression tumorale

  • pRB
  • p53
21
Q

vrai ou faux. Un oncogène très puissant peut induire la transformation des cellules humaines. Quelle problématique est relié à cette affirmation ?

A

Faux. un oncogène, si puissant soit-il, à activer la division cellulaire n’est pas suffisant pour induire la transformation
problème entre cellules humaines et de souris

22
Q

grâce à quel modèle peut-on étudier l’action oncogénique et anti-oncogénique dans le contexte des cellules humaines ?

A

modèles pré-clinique avec souris ‘‘nude’’ (immunodéficientes) qui tolèrent les xénogreffes

23
Q

donnez un exemple de modèle pré-clinique in vitro. Quels sont les avantages de son utilisation ?

A

organoïdes à partir de cell cancéreuses de patients

  • structure 3D
  • plus rapide pour tester réponse aux drogues
  • Meilleure conservation de l’architecture tissulaire
  • meilleure conservation du fonctionnement des voies de signalisation
24
Q

COMMENT LES SIGNAUX SONT-ILS TRANSMIS, DE MANIÈRE SPÉCIFIQUE DANS LE TEMPS ET L’ESPACE ? Lesquel sont associés à TKOs ? à Pi3K ?

A

grâce à diversité des domaines d’interaction protéines-protéine = unités modulaires ou unités fonctionnelles indépendantes sur les protéines = fonctions spécifiques sur protéines

  • Sh-II et Sh-III
  • phospholipides
25
Q

quels sont les deux types de protéines de signalisation intracellulaire agissent comme des interrupteurs moléculaires ? Que permettent-elles ?

A

1- kinases (associées à EGFR)
2- GTPase (associées à Ras)

réponse rapide + rétrocontrôle

26
Q

qu’apporte la dérégulation des interrupteurs moléculaires ?

A

joue un rôle critique dans l’initiation, la promotion et la progression tumorale

27
Q

quelle est la seule phase du cycle sur laquelle les signaux extracellulaires peuvent agir ?

A

G1

S-G2-M = cellule autonome avec checkpoints

28
Q

quel est le premier check point ? où se trouve-t-il, comment fonctionne-t-il… ? Donnez 2 synonymes ?

A

point de restriction, point de non retour
à la fin de la phase G1

cycline D/Cdk4
forme active de RB = sur le E2F1 = hypophosphorylée
forme inactive = hyperphosphorylée = quand TGF-b

point de restriction détermine l’engagement irréversible des cellules dans le cycle cellulaire (hyperphosphorylation/inactivation)

29
Q

quel est le rôle des E2F1 ?

A

nécessaire à prolifération/croissance = entrée en S (lié au cycline E)

30
Q

par quoi est contrôlé le point de restriction ?

A

des facteurs mitogéniques qui régulent le niveau de cycline D en phase G1 = facteur limitant pour transition G1-S

activation/désactivation cyclique des kinases cycline dépendantes via expression cyclique des cycline

31
Q

quel principe a été mis en évidence dans les années 90 ?

A

que les cyclines (D1 par exemple) sont centrales et régulées par pleins de voies de signalisation pour la transmission des signaux comme MAPk, c’est pourquoi elles sont visées par les cancers = essentielles pour prolifération

32
Q

donnez un exemple d’étape commune vers la transformation cellulaire.

A

dérégulation prolifération/croissance cellulaire = oncoprotéines qui…
1- dérèglent l’horloge du cycle cellulaire
2- sont impliquées dans la signalisation mitogène

33
Q

quelles sont les deux classes de mutations/altérations génétiques qui sont sélectionnées dans les cancers étant donné qu’elles procurent un avantage sélectif ? par quoi est déterminée leur fréquence ?

A
  • Celles qui agissent en courcircuitant la nécessité/besoin en facteurs de croissance (TKOs, Ras) + production de facteurs mitogéniques (stimulation autocrine).
  • Celles qui ciblent le « point de restriction en phase G1 du cycle cellulaire », régulé par pRb (ex. RB, CDKs, CKIs, Myc) = insensibilité aux signaux anti- prolifératifs !

par le contexte cellulaire/tissulaire

34
Q

selon le modèle génétique du cancer, quels sont les trois mécanismes principaux d’activation des oncogènes cellulaires dans les cancer ? (mutation de gain de fonction)

A
  1. amplification génique (copies type sauvage) = outrepasse mécanismes de contrôle de prolifération (Myc, RTK)
    - surimpression RTK = dimérisation sans ligand
    2a. mutations ponctuelles/délétions dans séquences codantes = expression protéine pas augmentée, mais débalancée = constituvement active = changement structuraux et fonctionnels (Ras)
    2b. mutations ponctuelles/délétions dans séquences régulatrices = sur-expression protéine
  2. translocations chromosomiques (protéine fusion avec nouvelle fonction)
    - fusion avec des séquences qui stimulent la dimérisation
35
Q

donnez un exemple de voie mitogénique importante dans plusieurs contextes cellulaires.

A

RTK-Src-Ras-MAPK/PI3K-Myc

36
Q

Quel molécule est importante dans la synthèse protéine pour PI3K-ATK ?

A

mTOR
coordonne survie, prolifération, croissance
fonctionne avec serine thréonine kinase

37
Q

comment fonctionne mTOR ?

A

il forme 2 complexes de signalisation activés par MITOGÈNES et régulés par le STRESS

38
Q

vrai ou faux. la fréquence des mutations est la même pour chaque type de cancer.

A

faux, change d’un type à l’autre

39
Q

les mutations drivers sont impliquées dans _______ alors que les mutations passengers sont dues à ________.

A

l’initiation de la tumeur

l’instabilité génomique

40
Q

qu’est ce que concept de dépendance morbide aux oncogènes ?

A

Hypothèse: Les cellules cancéreuses deviennent et demeurent dépendantes des altérations oncogéniques initiales leur ayant permis d’acquérir d’autres propriétés et de progresser vers la malignité, i.e. de proliférer dans un contexte cellulaire inapproprié (mauvaise matrice extracellulaire, en présence d’anti-mitogènes, etc.), contrairement aux cellules normales qui reçoivent des instructions de leur environnement et sont soumises à de multiples niveaux de régulation.

Cette dépendance À UNE SEULE VOIE perdurerait dans la tumeur maligne, malgré l’accumulation de nombreuses mutations contribuant à la malignité

41
Q

en quel année le concept de dépendance morbide a-t’il été apporté ? quelles sont les deux conséquences apportées par ce concept ?

A

dans les années 2000

1- devraient être beaucoup plus dépendantes que les cellules normales aux lésions de la voie mitogénique initiale
2- le ciblage des lésions oncogéniques initiales devrait être incompatible avec le phénotype tumoral et avoir un impact catastrophique sur la survie des cellules cancéreuses (induire l’apoptose, la différenciation ou la sénescence) de façon sélective et causer peu de dommages aux cellules normales.

42
Q

comment d’évènements génétiques seraient requis pour induire un phénotype cancéreux ?

A

de 7 à 10

43
Q

qu’est-ce que les cellules HeLa ?

A

carcinome col de l’utérus 1951 causé par virus HPV = oncogène viraux E6 et E7 inactive pRB et p53

très instable génétiquement = différentes des cell d’origine, mais ablation des oncogènes viraux = mort dans toutes

44
Q

pourquoi on ne peut pas seulement effectuer l’ablation des oncogènes viraux de départ des cancers pour les traiter ?

A

PLASTICITÉ DES CELL. TUMORALES
mutations des cancers
rediférenciation

régression tumorale spectaculaire, mais résistance rapide

45
Q

quel traitement a donné des résultats spectaculaires, mais pendant quelques jours seulement ? Quel est le prérequis pour ce genre de traitements ?

A

NSCL/gefitinib (Iressa) pour cancer du poumon

Connaître le “statut” de ces cibles oncogéniques dans les différents cancers = séquencage des tumeurs

46
Q

quelles sont les deux hypothèse pour expliquer la résistance thérapeutique ?

A

pression de survie tellement forte pour garder la voie mitogénique ON que font des mutations pour bypasser

cellules souches

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