Molécules d'adhésion Flashcards
Deux types d’acteurs de la communication intercellulaire indirect: (+ exs)
Relâchement par une cellule et détection par une autre via des récepteurs
-
Molécules qui diffusent rapidement dans l’organe:
-> Hormones
-> Neurotransmetteurs
-> ATP… -
Ions:
-> Ca(2+)
-> NO…
Types de contacts directs lors de la communication intercellulaire: (2)
- Ligand-recepteur (ex: Embriogenèse)
- Molécules d’adhésion (capacité de faire “coller” des cellules)
Deux types de jonctions permises par les molécules d’adhésion:
-
Jonctions cellules-cellules
-> Lié à la proximité des membranes fixées par des récepteurs spécifiques (récepteur du côté de la cellule et contre-récepteur de l’autre côté) -
Jonctions cellules-matrice (extracellulaire)
-> Matrice extracellulaire crée des structures (ex: ostéocytes ancrées dans l’os (= matrice extracellulaire))
5 classes (familles) de récepteurs cellule-cellule
- Cadhérines (1000 a.a.)
- Claudines/occludine
- Connexines
- Sélectines
- CAM’s
-> Liaisons entre 2 cellules d’un même tissu (homologues) ou 2 cellules différentes
-> Importants pour l’organisation des organes et des tissus
Quelle famille de récepteurs permet la jonction cellule-matrice?
Les Intégrines
-> Position centrale de l’organisation des tissus
-> Polarité des cellules
(Il y a d’autres familles…)
Quelle observation a permis de découvrir le principe d’adhésion des cellules?
Qu’est-ce qui permet cette adhésion?
- Compaction d’un embryon de souris au stade 8 cellules pour former une morula (sphère)
-
Cations (calcium/magnésium) sont NÉCASSAIRES aux molécules d’adhésion
—> Cellules se dissocient quand elles sont mises dans l’eau
Qu’est-ce qui permet d’empêcher la “compaction” des cellules?
Anticorps (monoclonaux) inhibent le processus d’adhésion en agissant contre les protéines de surfaces
=> Modifient la compaction des cellules et les dissocient
Qu’a permis d’identifier les anticorps qui inhibent la compaction des cellules? (ex)
Identifier des protéines de surfaces impliquées dans l’adhésion entre cellules
-> Uvomoruline (E-cadhérine)
Force mécanique (liée à la surface des cellules) permettant le changement de forme de la cellule ou de 2 cellules connectées mécaniquement
=> Donner les 3 principales (dynamique ou stable?)
Protéines du cytosquelette
= 3 types de filaments/fibres qui forment le cytosquelette:
- d’Actine (à grande échelle: actionnement des myosines sur les fibres d’actine pour contracter les muscles) => Interaction mécanique dynamique
- Intermédiaires => Interaction mécanique stable
- Microtubules
=> Contraction de ces filaments exerce une force mécanique sur l’extérieur de la cellule
= changement de forme
2 types de récepteurs (concernant la reconnaissance entre récepteurs):
- Récepteur Homotypique
-> Récepteur A reconnaît un autre récepteur A - Récepteur Hététotypique
-> récepteur A reconnaît récepteur B
Qu’est-ce qui permet l’ancrage des récepteurs (= protéines membranaires) au protéines du cytosquelette?
Des adaptateur (protéines de liaisons)
2 modes de fonctionnement des mécanismes d’adhésions (entre les cellules):
- Ca2+ (Mg2+)- dépendant
- Ca2+ - indépendant
Récepteurs (3) du mécanisme d’adhésion Ca2+ (Mg2+)- dépendant:
- Cadhérines
- Sélectines
- Intégrines
(Mémo: Cassie)
Récepteurs (4) du mécanisme d’adhésion Ca2+ - indépendant:
- N-CAM
- Claudines
- Occludines
- Connexines
- 4 jonctions cellule-cellule
- 2 jonctions cellule-matrice
Développer…
JONCTIONS INTERCELLULAIRES:
-
Jonctions adhérentes
-> cadhérines -
Desmosomes (antiformes, interaction mécanique)
-> cadhérines -
Jonctions serrées (étanches)
-> claudines
-> occludines -
Jonctions gap
-> connexines
JONCTIONS CELLULE-MATRICE EXTRAC:
-
Jonctions focales
-> intégrines -
Hémidesmosomes
-> intégrines
-> co-récepteurs transmembranaire
Particularités (4) de la famille des récepteurs cadhérines:
3 exemples
- Ca dep/indep?
- Homo/hétérotypique
- Cytosquelette
- Ca2+ - dépendant
- Liaison homotypique (spécificité de reconnaissance pour lui-même)
-> Permet au organes de distinguer différents types de cellules (= définit le type de cellules) - Liaison au cytosquelette de l’actine (cadhérine forment des jonctions adhérentes)
- Liaison au cytosquelette des filaments intermédiares (desmosomes)
Examples:
E-cadhérine ( épithélia )
VE-cadhérine (cellules endothéliales)
desmogléine
Comment se déroule l’interaction homotypique des cadhérines
- Peptide situé au niveau du domaine N-terminal (= “poche”) des protéines cadhérines pas ancré de façon stable
- Peptide peut sortir et laisser la place à un autre peptide au domaine N-terminal
-
Interaction Trans: échange de place entre un peptide qui interagit avec un autre peptide qui présente la même “poche” = domain-swapping
=> NÉCESSITÉ DE PROXIMITÉ
Rôles (2) du calcium pour les protéines cadhérines:
-
Stabilise le domaine extracellulaire des cadhérines
-> rigidifie les cadhérines (la maintient droite)
= Liaisons entre les sous-unités de cadhérine - Calcium est essentiel pour l’adhésion cadhérine-cadhérine
-> forme cellulaire
Structure des cadhérine: (4)
- Protéine transmembranaire (hélice alpha dans la bicouche)
- Site de liaison spécifique à l’extrémité N-terminale
- Extrémité N-terminale situé à l’extérieur de la cellule
- 3 domaines:
-> Extracellulaire (contient plusieurs domaines de liaison de calcium)
-> Intracellulaire (ancré dans la membrane et connectée à prot de liaison)
-> Transmembranaire
2 interactions effectuées par les cadhérines:
= action fermeture éclaire: multiples intérations faibles
- Trans-dimer (avec une autre cadhérine grâce au peptide du domaine N-terminal)
- Cis-dimer (domaine N-terminal (tête) reste exposé tout en interagissant avec l’épaule sur une même cadhérine)
Qu’est-ce qui est essentiel à l’adhésion cédhérine-cadhérine?
(+ zone de concentration élevée)
Le calcium
-> Fonction: forme cellulaire (changement)
- Ca(2+) = concentration élevée à l’extérieur des cellules (≠ intérieur)
Pour les jonctions adhérentes, à quoi les cadhérines se lient-elles?
Aux filaments d’actine dans les cellules épithéliales
=> E-cadhérine + actine se superposent
= seul moyen d’ancrage des filaments d’actine
3 adaptateurs qui permettent la liaison entre filaments d’actine et cadhérine (jonction adhérente):
-
p120-caténine
-> Interagit avec la cadhérine -
ß-caténine
-> liaison mécanique avec la partie cytoplasmique du récepteur cadhérine -
Alpha-caténine (spécifique pour l’actine)
-> Interagit avec l’actine
= Adaptateurs forment une PLAQUE
=> Minimum 3 protéines adaptateurs (masse protéique importante) permettre la liaison entre Actine et cadhérine (liaison indirecte entre actine et cadhérine)!
Que permettent les jonctions adhérentes? (2 fonctions)
Donner la «forme» de ces jonctions
= Jonctions (ponctiformes) entre 2 cellules
- Remodelage tissulaire (cellule épithéliale change de forme)
-> Récepteurs cadhérine permettent l’interaction permanente entre cellules
-> Utilisation de actine qui se lie à la myosine pour permettre la contraction d’un muscle
- Mouvements tissulaires
-> Cheveux: cellules épithéliales peuvent migrer et se déplacer en même temps en restant liées (jonctions maintenues lors du déplacement)
-> Feuilles épithéliales peuvent recouvrir une plaie…
Différence entre jonctions adhérentes et desmosomes:
Les cadhérines forment:
- Jonctions adhérente => liaison aux filaments d’actines (raide/droite)
- Desmosomes => liaison aux filaments intermédiaires (souples, importants pour le support mécanique/stabilisation des cellules)
=> mêmes récepteurs mais différents jeux d’adaptateurs
2 adaptateurs qui permettent la liaison entre filaments intermédiaires et cadhérine (desmosomes)
-
plakoglobin
-> Liaison côté cyoplasmique
-> se fixe sur desmoplakin -
desmoplakin
-> interagit avec les filaments intermédiaires
-> bloque l’interraction avec l’alpha-caténine (spécifique pour l’actine)
Fonctions principales (2) des desmosome:
- Ancrage des filaments intermédiaires
- Adhésion intercellulaire (desmosomes restent quand le cytoplasme des cellules se rétracte)
-> Dans Épithélium stratifié de la peau:
Desmosomes sont responsables de la cohésion entre les cellules
-> Après préparation histologique:
Desmosomes ressemblent à des épines (couche épineuse de l’épithélium de la peau)
= Jonction ÉPINEUSE/DESMONAVALE
Maladie associée à la déficience des desmosomes (problème de récepteurs)
Pemphigus (plaques inflamées) = maladie auto-immune
= perte cohésion/adhésion entre les cellules de l’épithélium
Anticorps (bloquant/produit par notre corps) se lie sur le domaine qui interagit avec d’autres cellules des desmocolines = détachement des kératinocytes
=> Destruction de l’intégrité des couches pluristratifiée = séparation à l’intérieur de l’épiderme
Particularités (6) de la famille des récepteurs claudines/occludine (+ ex):
- Ca dep/indep?
- Homo/hétérotypique
- Composition
- Cytosquelette
- Jonctions
- Prot de liaison?
- Ca2+ - indépendant
- Liaison homotypique (se reonnaissent eux-même)
- 4 domaines transmembranaires
- Liaison au cytosquelette de l’actine (indirecte)
- Présence dans les jonctions serrées (étanches)
- Protéine de liaison (adaptateurs) = ZO’s (peut se fixer sur l’actine)
Example: claudine (épithélia)
Différence majeure entre les récepteurs cadhérine et claudine/occludine (nb domaine transmembranaire/jonction)
-
Cadhérine: 1 domaine transmembranaire (hélice alpha)
=> Jonctions adhérentes et desmosomes (ponctiformes) -
Claudines/Occludines: 4 domaines transmembranaires (hélices alpha)
-> domaines extracellulaires petits (boucles)
=> Jonctions sérrées (étanches)
Est-ce que les jonctions sérrées peuvent subir les mêmes forces de liaison à l’actine que les jonctions adhérentes?
NON
-> adaptateurs différents (pas d’alpha et ß-caténine) = ZO’s
-> liaison organise l’endroit des jonctions serrées où se lie l’actine
= pas une liaison stable
De quoi sont formées les jonctions serrées?
De Claudine et d’Occludine
Structure des récepteurs claudine:
- 4 hélices alpha (domaines transmembranaires) qui s’associent en rangées de 2 molécules
- feuillet bêta (relie 2x4 hélices alpha)
- Boucles extracellulaires petites
Que forme l’assemblage des récepteurs claudines?
Des bandes de protéines transmembranaires
-> Récepteurs se mettent les uns à côté des autres
-> Feuillets bêta s’orientent de façon antiparallèle (interactions au domaine extracellulaire)
=> formation de pores paracellulaires (feuillets bêta entre les 2 cellules)
-> les bandes de 2 cellules se lient et interagissent = espace entre 2 membrane restreint
= Jonctions serrées!
Particularité des jonctions serrées: (4)
Qu’est-ce qui permet leur sélectivité?
- Elles sont étanches
- Entourent complètement chaque cellule
- Ferment les espaces intercellulaires (protéines et lipides ne passent pas)
- Charges négatives à l’intérieur des pores permet une sélectivité (seul particules de charges + passent)
3 fonctions des jonctions serrées:
-
Cloisonnement membranaire
-> membrane apicale//membrane baso-latérale -
Maintient de la polarité de la membrane (barrière de diffusion)
-> Lipides: lipide apical//lipide baso-latéral (pas de mélange)
-> Protéines incorporées dans la membrane: phophatase alacaline apicale//pas de phosphate alcaline baso-latérale -
Fermeture de l’espace intercellulaire
-> Blocage (lumière d’un organe)
Ex: après injection de péroxydase dans le sang, les jonctions serrées empêchent le passage des bactéries dans la lumière de l’intestin
Quel problème peut être engendré la rupture des jonctions serrées?
Passage de la bile dans le sang (normalement empêché par des jonctions serrées)
=> Apparition d’ictères (coloration jaune)
-> maladies hépatocytes
Foie absorbe les molécules du sang et les transfert dans la vésicule billiaire pour qu’elles soient ensuite réinjectées dans le système intestinal:
Particularités (5) de la famille des récepteurs connexines (+ ex):
- Ca dep/indep?
- Homo/hétérotypique
- Cytosquelette?
- Jonctions?
- Combien de connexines connues?
- Ca2+ - indépendant
- Composition et liaison homotypique ou hétérotypique
- Ne sont pas liés au cytosquelette
- Forment des jonctions gap
- 20 connexines connus
Example: connexin 32 ( myeline )
- Combien de domaines transmembranaires pour les connexines? Comment s’associent-ils?
-
4 domaines transmembranaires qui s’organisent en examères
-> 6x4 domaines transmembranaires se mettent ensemble
-> Création de canaux intercellulaires (qui se regroupent pour former des jonctions gap)
Particularité des jonctions gap (4)
- Elles sont communicantes (établissent des canaux entre les cellules)
- Regroupement de canaux intercellulaire (ensemble de 6 connexines) qui sépare les membranes avec un gap de 2-4 nm
- Pores sélectifs se forment entre les 2 cytoplasmes
- Permet le transport de matériel de petite taille d’un cytoplasme à l’autre
Fonction des jonctions gap:
+ donner 4 éléments qui passent à travers
Couplage électrique et métabolique
-> Pores laissent passer des petites molécules d’un cytoplasme à l’autre:
- Ions
- Métabolites
- Seconds messagers
- Nucléotides
= Mise en phase/Communication entre cellule (Calcium crée un signal)
Ne laissent pas passer protéines, ADN, ARN (trop gros)
(Jonctions gap relient plusieurs cellules -> visualisation au microscope électronique plus détaillée que fluorescence)
Maladies que peuvent causer des connexines mutées (5)
Communications entre plusieurs types (homotypique ou hétérotypique) de cellules sont altérées
- Surdité congénitale (80% des cas)
- Prob de différenciation de l’épiderme
- Dégénérescence nerveuse
- Épilepsie
- Catarcte
= jonctions GAP importantes pour communications entre nefs
Particularités (4) de la famille des récepteurs sélectine (+ 3 exs):
- Ca dep/indep?
- Homo/hétérotypique
- Cytosquelette
- Spécifique pour quel système?
-
Ca2+ - dépendant
-> Ca(2+) = rôle structural + présence dans les sites de liaison avec sucres (= intéraction rapide/dynamique) - Liaison hétérotypique avec des glycides (sucre)
- Liaison au cytosquelette de l’actine (indirecte)
- Spécifiques pour le système immunitaire
Examples:
E - sélectine (endothélium)
L - sélectine (globules blancs)
P - sélectine (plaquette/cellules endothéliales)
Qu’est-ce qui permet l’adhésion entre les globules blancs et les cellules endothéliales?
(+ utilisation physiologique)
Adhérence effectuée par des sélectines qui peuvent interagir avec les sucres exposés sur les protéines de surface des autres cellules
=> Interaction se forme et se défait très rapidement
-> Utilisation de cette rapidité dans le contexte physiologique de défence immunitaire:
- association rapide entre GB et endothéliale (mais pas d’intéraction entre sélectines!!! -> reconnaissance des sucres (=contre récepteur))
- se défait très rapidement grâce au mécanisme de roulement des leucocytes sur la paroie endothéliale (2ème phase de contact avec les cellules andothéliales via intégrines) pour arriver jusqu’au site d’infection
Particularités (3) de la famille des CAM’s (cell adhésion molecules) (+ 2 exs):
- Ca dep/indep?
- Homo/hétérotypique
- Cytosquelette
- Ca2+ - indépendant
- Liaison au cytosquelette de l’actine (indirecte)
- Liaison homotypique (développement de système nerveux) et hétérotypique (reconnaissance par récepteurs intégrines)
—> Homotypique: mécanismes de dimérisation en trans: beta-strand swap (domain swapping)
—> Hétérotypique: expression d’un résidu spécifique reconnu par les intégrines (ICAM-5)
= Cas particulier: Intégrine spécifique: 1 seule liaison possible (uniquement hélice alpha)
Examples:
NCAM (cellules neuronales, homotypique)
ICAM-1 (endothélium, hétérotypique)
Structure des CAM’s:
-
Partie extracellulaire des CAM’s est composée de domaines immunoglobulines empilées
=> Rigide - Domaines transmembranaires
- Domaines cytoplasmiques (interaction potentielle avec l’actine)
(structure semblable à celle des anticorps)
Sont nécessaires à l’adhésion cellule-matrice extracellulaire: (5)
- Récepteurs transmembranaires (protéines membranaires)
- Série d’adaptateurs (protéines de liaison)
- Protéines du cytosquelette
- Ligands extracellulaires (diffuse dans les tissus et crée des réseaux de protéines)
- Matrice (lame basale)
=> Permet une interaction physique/mécanique (ancrage) sur la surface
L’étude de quoi a permis de découvrir l’importance de l’adhésion cellule-matrice?
L’étude de la Gastrulation chez les ousins de mer/salamandre
-> Réseau de fibronéctine (filaments) dans l’embryon de salamandres
Futures mésanchimes crée des contacts avec des fibres sécrétées par l’épithélium blastosolique
= Interaction clé pour créer le mésoderme
Particularités (4) de la famille des intégrines (+ 2 exs):
- Dep/indep?
- Homo/hétérotypique
- Cytosquelettes
- Interaction direct ou indirecte?
- Que sont les intégrines?
- Ca2+ et Mg2+- dépendant
- Liaison hétérotypique
-> Intégrine ne lie jamais un autre intégrine - Liaison au cytosquelette de l’actine (adhésions focales)
- Liaison aux filaments intermédiaires (hémi-desmosomes)
=> Interactions indirecte (nécessite des adaptateurs)
- Les intégrines sont des Hétérodimers (pour interagir avec les ligands)
= récepteur dynamiques mais leurs associations avec le cytosquelette/utilité est fortement régulée
Examples:
alpha5ß1 (fibroblastes, adhésions focales, actine)
alpha6ß4 (épithélia, hémi-desmosomes, filament intermédiaire)
Structure des intégrines: (5)
- Composés de chaînes alpha et bêta différentes
-> seul le bêta peut lier le cytosquelette (pont disulfate sur chaîne alpha) - Possède un MIDAS dans domaines extracellulaire
- Petit domaine cytoplasmique
- Domaine transmembranaire
- Partie globulaire à l’extérieur qui crée des hétérodimers
(18 alpha et 8 bêta -> dimérisent en 24 intégrines)
Qu’est-ce qui permet le spécificité de la liaison extracellulaire des intégrines?
Quelle sous-unité Bêta fixe les filaments intermédiaires?
La combinaison des chaînes alpha et bêta
-> Chaîne bêta fixe le cytosquelette
-> Chaîne alpha détermine le ligand extracellulaire
-> Certaines bêta peuvent interagir avec plusieurs alpha
=> Tous les bêta fixent l’actine SAUF la ß4 qui fixe les filements intermédiaires
4 types de récepteurs des intégrines:
- Récepteur pour le collagène
- Récepteur pour la laminine
- Récepteur leucocyte-spécifique
- Récepteur RGD
2 conformations entre les deux domaines cytoplasmiques des intégrines:
Conformations:
-
Proche
-> adaptateur se dissocie -
Écartée
-> permet une interface avec les adaptateurs
=> Adaptateurs stabilisent leur action mécanique avec la chaîne bêta s’ils sont capables de forcer l’écartement du récepteur
- Qu’est-ce qui permet les changements de conformation entre les 2 domaines cytoplasmiques des intégrines? (2 directions)
- Quel effet?
RÉGULATION ALLOSTÉRIQUE (stabilisation des liaisons intra/extracellulaire)
-> engage cytosquelette/adaptateur + ligands extracellulaires (si manque: récepteur désactivé)
=> Activation de la protéine intégrine peut se faire depuis l’intérieur et depuis l’extérieur!!!
Depuis le cytoplasme:
- Liaison de taline aux fibres d’actine (protéine «signal» dans le cytoplasme)
-
Changement de conformation (mouvement) se projette dans le domaine extracellulaire pour augmenter l’affinité pour les ligands extracellulaires (collagène ou fibronectine)
-> Augmentation de l’affinité dépend du « Metal-ion-dependent adhesion site » (MIDAS)
Depuis le milieu extracellulaire:
- Ligand (RGD sur fibronectine) avec une haute affinité pour le domaine extracellulaire de l’intégrine
- Provoque un changement de conformation qui ouvre la partie cytoplasmique
= permet le recrutement des adaptateurs intracellulaires (association avec prot du cytosquelette)
Dans quel type d’adhésion à l’actine se trouvent les intégrines? Qu’est-ce que ça permet?
Intégrines se trouvent dans les adhésions focales qui recrutent des protéines de signalisation
Vrai ou Faux:
Les adhésions focales montrent un comportement different entre l’avant et l’arrière d’une cellule en migration
Expliquer… (+ ex)
VRAI
Dans une cellule qui migre: Centaines de milliers de récepteurs intégrines forment des plaques (adhésions focales) qui changent de conformation en fonction de leur emplacement (arrière/avant) dans la cellule
Intégrine beta-3-GFP
- Arrière (de la cellule): rétraction et glissement
- Avant: extension et ancrage
Particularité de l’intégrine alpha6ß4
+ dire à quoi sert la Plectine
- Liaison aux filaments intermédiaires
- Grand domaine cytoplasmique se lie à la PLÉCTINE pour interagir avec les filaments intermédiaires (ex: kératines)
=> nécessité de recruter un adaptateur (liaison aux adapatteurs impossible) - Se concentre des les hémi-desomosomes (fixés sur la lame basale)
-> filaments intérieurs se terminent sur une plaque (comme desmosomes) mais interaction avec une lame basale (et pas avec une autre cellule ≠desmosomes)
2 fonctions des hémi-desmosomes:
-
Maintient de la polarité cellulaire
-> Hémi-desmosomes fixés sur la lame basale (filet protéique situé entre 2 tissus) -
Adhésion inter-tissulaire
-> Permis par le système hémi-desmosomes/lame basale
-> stabilisation de l’épiderme sur le derme
Que cause une mutation dans la chaîne ß4 des intégrines (récepteurs)?
BULLUS Pemphigus
Maintient de la connexion mécanique entre filaments intermédiaires et lame basale impossible
= lésion où l’épithélium se décroche intéglament (perte de contact entre intégrine alpha6ß4 et son ligand extracellulaire (laminin))
-> Jonctions desmosomales intactes, rupture à lieu plus bas (entre tissus conjonctifs et épithélium)
Pathologies liées aux intégrines défectueux: (6)
-
LAD-1
= Défaut d’adhésion leucocytaire -
Glanzmann/thrombasthenia
= Défaut de coagulation plaquettaire -
Bullus pemphigus
= Détachement de l’épiderme -
Myopathie congénitale
= Perte d’adhésion et dégénérescence muscu -
Inflammation chronique/Cancer
= Augm de l’adhésion tissulaire et signalisation
Donner la nature + les types de protéines de liaison + cytosquelette pour qui la liaison est permise par les:
- Jonctions adhérentes
- Desmosomes
- Jonctions serrées
- Jonctions gap
- Jonctions focales
- Hémidesmosomes
Types de reconnaissance pour les familles de récepteurs:
- Cadhérine
- Claudine/Occludine
- Connexine
- Sélectine
- CAM’s
- Intégrine
- Cadhérine: Homotypique
- Claudine/Occludine: Homotypique
- Connexine: Homotypique et Hétérotypique
- Sélectine: Hétérotypique (glycine)
- CAM’s: Homotypique et Hétérotypique
- Intégrine: Hétérotypique
