Modul C1 Flashcards
Cortisol, Wirkungen
Erhöhung der Blutglucosekonzentration durch Stimulation der
Gluconeogenese u. Glucogenolyse(Induktion von Enzymen in der
Leber, synergistische Wirkung mit Glucagon u. Katecholaminen)
Proteolyse der Muskeln
Verminderung der Glucoseaufnahme in der Peripherie
antiinflammatorische Wirkung
Hemmung der Produktion von Zytokinen
… der Bewegung von Leukozyten im Gewebe
Verminderung der Anzahl der zirkulierenden Lymphozyten
Therapie mit Cortison, Nebenwirkungen u. Empfehlungen
• Stoffwechsel: Blutzuckererhöhung, Fettstoffwechselstörung
• Kreislauf: Blutdruckanstieg, Ödembildung, Tachykardie
• Psyche: Euphorie, Schlafstörung, Psychose, Depression u.a.
• Immunsystem: Infektionsneigung auch gegen seltene und schwere
Erreger
• Bewegungsapparat: Osteoporose, Osteonekrose, Steroidmyopathie
• Haut: Atrophie (“Pergamenthaut“), Einblutungen
• Auge: Katarakt
• Magen-Darm: u.a. Gastritis bis Ulkus
• Stammfettsucht („Cushing“-Syndrom)
• Nebenniereinsuffizines (Addíson Syndrom)
• Kortison hat zahlreiche NW
• einige treten bereits bei kurzfristiger Gabe auf, einige bei länger
Anwendung.
• Viele NW sind dosisabhängig.
• Die Dauer der Therapie sollte immer kurz sein.
• Die Dosis sollte möglichst schnell unter die s.g. „Cushing-Schwelle
von 7,5mg am
Therapie mit Cortison, Risikofaktoren
Risikofaktoren: • > 60 Jahre • Niereninsuffizienz • Lungenerkrankung • Infekt i.d. Anamnese
Adrenocorticotrope Achse
Corticotropin-releasing-Hormon(CRH): Synthese im paraventricularem Nucleus des Hypothalamus
CRH: stimuliert Synthese u. Sekretion von ACTH in der Adenohypophyse
CRH bindet in der NNR an Melanocortinrezeptor(MC2R), führt zur Synthese u. Sekretion von Corticosteroiden
Adrenocorticotrope Achse, negativer Rückkopplungsmechanismus
CRH- u. ACTH-Synthese
Hemmung durch hohe Cortisolspiegel
Stimulation durch niedrige Cortisolspiegel
Corticotropin-releasing-Hormon (CRH)
Polypeptid, welches aus dem Prä-Pro-CRH proteolytisch herausgespalten wird
Bildung in Neuronen des Nucleus paraventricularis
Regulation durch Stress (Stressantwort, allg. Adaptationssyndrom):
erhöhte Aufmerksamkeit, Muskelreflexe und Konzentration
senkt Appetit u. sexuelle Erregbarkeit
erhöht Schmerzschwelle
Regulation durch biologischen Rhythmus („biologische Uhr“)
Adrenocorticotropes Hormon (ACTH)
entsteht durch limitierte Proteolyse des POMC (Pro-Opiomelanocortin)
Synthese in den basophilen Zellen der Hypophyse
39 AS
gemeinsame Sekretion mit ß-Endorphin
Transport von Cortisol
Nur ca. 5% des Cortisols liegt frei im Blut vor, Großteil ist an das cortisonbindende Protein(CBG) u. teilweise auch an Albumin gebunden
Freies Cortisol wird über Nieren ausgeschieden
Bei Hypersekretion: Erhöhtes Cortisol im Urin/Speichel
Glucocorticoidrezeptor u. Genregulation
Glucocorticoidrezeptor: im Zytoplasma an Hsp 90 gebunden
Cortisol bindet an den Rezeptor:
1. Rezeptor-Liganden-Komplex dissoziiert vom Hsp 90 u. dimerisiert
2. Translokation in den Zellkern
3. Bindung an das Glucocorticoid-response-element(befindet sich in Promotoren von Genen, die von Glucocrticoiden aktiviert werden)
4. Interaktion mit basaler Transkriptionsmaschinerie, Coaktivatoren
(CBP/P300: CREB-binding-protein) u. Faktoren(SWI/SNF), die die Chromatinstruktur beeinflussen führen zur Transkription von Zielgenen
Antiinflammatorische Effekte: hauptsächlich ohne Bindung an GRE
Cortisol, allgemein
11-Dehydro-17-Hydroxycorticosteron(Cortison)
Synthese in der Zona fasciculata(mittlere Schicht) der Nebennierenrinde
Cortisol, antiinflammatorische Wirkung, Gene
Mechanismus: Hemmung der Transkription immunologisch relevanter
Gene durch direkte Interaktion von GR und spez. Transkriptionsfaktoren
Synthetische Steroide
Z.B. Prednisolon, Dexamethason
Sind z.T. wirksamer als Cortisol aufgrund unterschiedlicher
Affinitäten zum Cortisol-Rezeptor oder zu Transcortin
Werden als anti-inflammatorische Pharmaka eingesetzt
T-Zell-Aktivierung, beteiligte Proteine
MHC-Komplex
antigenes Peptid
T-Zellantigen-Rezeptor (TCR)
TCR, Aufbau
Heterodimere membranständige Glucoproteine, sind aus immunglobulinähnlichen Domänen aufgebaut;
es gibt 2 Arten von T-Zellen: TCR ist aus einer α- und β-Kette(90%) oder aus einer γ- und δ-Kette(10%) aufgebaut;
N-terminale Domäne(Vα u. Vβ) ist variabel und an Antigenerkennung beteiligt, Glucosylierungen und Disulfidgruppen sind extrazellulär vorhanden, β-Faltblätter bilden Ig-Domänen;
membranproximale Domäne(Cα u. Cβ) ist konstant;
α-helikales Transmembranstück trägt positive Ladung, die für Interaktion mit signalinduzierenden CD3-Ketten erforderlich ist
Funktion des T-Zell-Antigen-Rezeptors
erkennt und bindet prozessiertes Antigen in Form eines Peptid-Liganden (Ligandenbindung)
vermittelt ein aktivierendes Signal in die T-Zelle (Signaltransduktion)
⇒ Start der Immunreaktion
⇒ Folge: Proliferation und Differenzierung der T-Lymphocyten
TH1/TH2-Paradigma
Im Verlauf einer Immunreaktion entwickeln CD4-T-Zellen 2 Subpopulationen, TH1 u. TH2
TH1: fördern zelluläre Immunität(Aktivität von Killerzellen) u. Entzündungsreaktionen
TH2: fördern humorale Immunität u. unterdrücken Entzündungsreaktionen
T-B-Kooperation
Erfolgt über Zellinteraktionsmoleküle(CD40/CD40L) u. über Zytokine
TI-Antigene
Thymus-unabhängige Antigene
Induzieren eine humorale Antwort ohne Mitwirkung von T-Lymphozyten
Beispiel: Polysaccharide mit sich wiederholendem Epitop, die zur Quervernetzung der BCRs führen
Induzieren hauptsächlich Synthese von IgM-Antikörpern
TD-Antigene
Thymus-abhängige Antigene Induzieren nur unter Mitwirkung von T-Lymphozyten eine Immunantwort Vorkommen: alle Proteine Signal an B-Zellen: Signal 1: Antigen Signal 2: Co-Stimulation Signal 3: Cytokine
GM-CSF
Granulocyten/Makrophagen-Kolonie-stimulierender-Faktor, induziert Makrophagendifferenzierung im Knochenmark
Adaptives Immunsystem, Klonselektion
Antigen regt nur eine geringe Anzahl der Lymphocyten an sich zu vermehren(die, deren Rezeptor spezifisch für das Antigen ist); Nachkommen der aktivierten Zelle, die alle dieselbe Rezeptorspezifität besitzen stellen einen “Klon” dar(klonale Expansion);
Teil der angereicherten antigenspezifischen Zellen bleibt erhalten u. bildet das immunologische Gedächtnis(ruhende u. Effektorgedächtniszellen);
Klonselektion: Erreger bestimmt welche Lymphocyten sich klonal vermehren
Aktivierte TH1-Zelle, IFN-γ
aktiviert Makrophagen zur Zerstörung eingeschlossener Bakterien
Aktivierte TH1-Zelle, MCF u. MIF
Makrophagen-Chemotaxis-Faktor u. Migrationsinhibitions-Faktor, verursacht Makrophagenakkumulierung am Infektionsort
Ig, Gene
H-Kette: variable Anteile werden durch drei Gensegmente(V[variables Segment], D[Diversität] u. J[joining, Verbindung zum konstanten Bereich]) auf Chromosom 14 kodiert;
Gensegmente kommen in vielen Varianten in Gruppen auf Genclustern vor
Ig, Grundprinzip der Genumlagerung(somatische Rekombination, Rearrangement)
Je ein Segment aus der V-, D- und J-Gruppe wird zur Bildung eines funktionellen Genabschnitts verwendet, der eine variable Domäne kodiert, ca. 10.000 Möglichkeiten
Ig, Isotypen
H-Ketten(μ,γ,α,ε u. δ) charakterisieren den Isotyp;
L-Ketten kommen in 2 Formen(κ u. λ) vor, können mit allen Arten von H-Ketten assoziieren;
H-Ketten können durch ihre unterschiedliche strukturelle Eigenschaften unterschiedliche Effektormechanismen rekrutieren, Anpassung der Immunantwort an Erreger oder an Zielorgan
Ig, somatische Rekombination der Ketten: Genfluss
L-Kette: Keimbahn-DNA ->somatische Rekombination -> umgeordnete DNA -> Transkription;
H-Kette: Keimbahn-DNA-> somatische Rekombination -> D-J-Verbindung -> somatische Rekombination -> umgeordnete DNA -> Transkription
Ig, somatische Rekombination: Erkennungssequenzen
Sicherstellung der Reihenfolge u. dass nur ein Segment jeder Art verwendet wird, erfolgt durch Erkennungssequenzen;
IgG, Effektormechanismen: Vermittlung
Werden durch den konstanten, C-terminalen Bereich vermittelt
IgG, Erkennungsbereich
Antigenbindungsstelle bilden V-Regionen der H- u. L-Ketten, zwei identische Antigenbindungsstellen durch symmetrischen Aufbau
Aktivierte TH1-Zelle, TNF-β
Tumor-Nekrose-Faktor-β: tötet chronisch infizierte Zellen, läßt damit Bakterien frei, die von neuen Makrophagen zerstört werden
Aktivierung von B-Zellen
B-Lymphocyten erkennen intaktes Antigen, das aufgenommen, prozessiert und auf MHC-2 präsentiert wird;
weitere Schritte erfordern Hilfe von T-Zellen, parakrines Signal: Cytokine(IL4-6), juxtakrines Signal: CD40-Ligand; Erkennung des MHC-präsentierten Antigens durch T-Zelle induziert in dieser Moleküle, die die B-Zelle aktivieren; Proliferation der B-Lymphocyten; Differenzierung zu Gedächtnis- u. Plasmazellen
Antigen
Chemische Struktur, die durch die Immunantwort erkannt wird, üblicherweise Proteine, Glucoproteine, Polysaccharide, seltener Glucolipide und DNA(schlechtes Antigen)
Antigenbindungsstelle
Antigenbindungsstelle wird durch variable Teile zweier Ketten gebildet, die mit ihren CDR 1-3 das Antigen kontaktieren
Antigenpräsentation, antigenpräsentierende Zellen
Exprimieren MHC1 u. MHC2;
Proteinabbau über Lysosom, Einbau in MHC2 durch Fusion mit MHC2-Vesikel -> Präsentation der Antigene auf MHC2
Antigenpräsentation, kernhaltige Körperzellen
Exprimieren MHC1(HLA1); Proteinabbau über Proteasom -> Einbau in MHC I im ER, Transporter TAP1/TAP2 transportieren Peptidfragmente zum ER -> Präsentation der Peptide auf MHC1
