Modul 1 Flashcards
Nævn de forskellige typer af membrantransport
- Simpel diffusion: Passiv transport ved simpel diffusion. Stoffer diffunderer gennem det dobbelte fosfolipidlag MED koncentrationsgradienten.
- Kanalmedieret diffusion: Passiv transport ved faciliteret diffusion. Mindre stoffer kan diffundere gennem kanalen MED koncentrationsgradienten.
- Carrier-medieret diffusion: Passiv transport ved faciliteret diffusion MED koncentrationsgradienten.
- Aktiv transport (carrier/pumpe): Transporterer stoffer MOD koncentrationsgradienten ved forbrug af ATP.
- (Pinocytose: Transport af makromolekyler – ikke relevant for de lægemidler, vi beskæftiger os med)
Forklar hvorfor/hvornår membrantransport er relevant for lægemidler
Membrantransport er super vigtig for lægemidler, idet en membran udgør en selektiv biologisk barriere mellem den ekstracellulære væske og cellens cytoplasma. Membrantransport er således nødvendig når et lægemiddel skal absorberes, ud i vævsdepoter, ud i target væv, metaboliseres i leveren og ved ekskretion.
* Passiv transport af lægemidler: Simpel diffusion gælder lipofile/fedtopløselige og små, uladede molekyler. Faciliteret diffusion gælder hydrofile lægemidler og større molekyler. Især relevant for absorption og fordeling af lægemidler.
* Aktiv transport af lægemidler: Sjælden ved absorption, ualmindelig ved fordeling, men ses ofte ifm. ekskretion i nyrer og galde. Aktiv transport medfører ofte non-lineær kinetik, og dobbeltdosis er IKKE lig med dobbeltkoncentration.
Nævn forhold af betydning for passiv transport (simpel diffusion, kanalmedieret diffusion, carrier-medieret diffusion)
- Stoffets molekylvægt (lavmolekylære hydrofile stoffer <100 g/mol) er i stand til at passere membraner ved diffusion gennem en vandfyldt pore; sjældent at lægemidler er så små).
- Tilstedeværelsen af en koncentrationsgradient: Jo større koncentrationsforskel på hver side af membranen, jo større diffusionshastighed jf. Ficks lov)
- Stoffets lipidopløselighed: Absorption øges ved stigende lipofilicitet. Der er dog et toppunkt for hvor god absorptionen kan blive. Forklaring: Meget lipofile stoffer kan ikke krydse membranen, fordi de frastødes af de hydrofile hoveder. Meget hydrofile stoffer kan ikke krydse membranen, fordi den er hydrofob. Dvs. en mellemting giver den bedste absorption/diffusion – stoffet skal være fedtopløseligt, men ikke alt for meget.
- Stoffets ioniseringsgrad: KUN ikke-ioniserede stoffer kan passere en membran ved simpel diffusion. En syre er ikke-ioniseret når den er på syreform (stadig har sin H+), og en base er ikke-ioniseret når den er på baseform (ikke har optaget en H+).
Nævn forhold af betydning for aktiv transport
- Specificitet: Carrier’ens binding site afgør hvilket/hvilke stoffer, den kan transportere.
- Mætning af transportkapacitet: Carrier’ne kan mættes, hvilket medfører en ulineær koncentrationskurve (tænk Michaelis-Menten kurven).
- Energikrævende proces: Kræver ATP.
Hvad er tommelfingerreglen for om et stof er vandopløseligt eller fedtopløseligt?
C/(N+O) < 4 => stoffet er vandopløseligt
C/(N+O) > 4 => stoffet er fedtopløseligt
Nævn forskellige administrationsveje
- Intravenøs, i.v. (har ingen absorptionsfase, for lægemidlet injiceres direkte i blodbanen, er biotilgængeligheden er 100%)
- Intramuskulær, i.m.
- Subkutan, s.c.
- Peroral, p.o.
- Perkutan/topikal (oven på huden)
- Pulmonal
- De mere specifikke som intramammær, intrauterin, epidural, rektal etc.
Parenteral administration(=”ved siden af tarm”): Typisk ved penetration af epitel med en kanyle – i.v., i.m., s.c.
Nævn forskellige doseringsformer
- Opløsning: Lægemidlet er en homogen opløsning, hvor alle partikler er i opløsning. Hvis der var uopløste partikler i opløsningen, vil der komme meget høje lokale koncentrationer af lægemidlet, som kan være toksisk for lokalområdet. (i.v., i.m., s.c., p.o., p.c.)
- Suspension: Væske med partikler; fx vacciner eller creme. (i.m., s.c., p.o., p.c.)
- Kapsler: Kapsel med pulver eller væske. Kapslen holder på lægemidlet, og kapslen nedbrydes ofte i mavesækken, men det kan også være andre steder. (p.o.)
- Tablet: Den mest anvendte doseringsform. Der skal være stoffer i tabletten som medfører at den ekspanderer hurtigt og kan optages hurtigt. (p.o., s.c.)
- Coated tablet: En tablet med en hinde. (p.o.)
- Tabletter med forskellige behandlinger som styrer hvor/hvornår i kroppen, den bliver nedbrudt; fx er penicillin følsom for mavesyre, så den skal beskyttes så den først opløses når den er nået til tarmen. Det kan også være at man gerne vil forsinke effekten:
o Sustained-release præparation: Depottablet. Forsinker virkningen; giver typisk en længere virkning, men som først indtræder senere.
o Controlled-release præparation: Depottablet. Frigivelse af lægemidlet under visse betingelser. - Gas, aerosol (pulmonal, primært anæstesi)
Beskriv kort et lægemiddelsvej fra administration (p.o., tablet) til virkning
Hjælpestoffer får tabletten til at henfalde (=stort overfladeareal–>hurtig opløsning)
–> Lægemidlet absorberes over tarmslimhinden til blodet (typisk ved passiv transport). Lægemidlet skal helst være mere fedt- end vandopløseligt (men det skal kunne opløses i vand, da det ellers ikke kan komme i kontakt med slimhinden).
–> Føres med vena porta til leveren hvor der sker first pass metabolisme. For nogle lægemidler spiller first pass metabolismen en kæmpe rolle (fx morfin bliver i høj grad nedbrudt, så kun en lille del kommer ud i cirkulationen og har en mindre forudsigelig effekt), og for andre spiller den ikke en stor rolle.
–> Kommer ud i den systemiske blodcirkulation.
–> Fordeles fra plasma til væv og noget udskilles gennem fx nyrene.
–> Binder til receptor i target vævet og udøver sin farmakologiske effekt
Hvordan defineres absorption?
Et stofs transport fra legemets indre eller ydre overflade til blodbanen.
Hvilke to ting påvirker absorptionen?
Absorptionen påvirkes af absorptionshastigheden (ikke så vigtig for den farmakologiske effekt – men kan spille en rolle hvis den er meget hurtig eller meget langsom) og absorptionsfraktionen (VIGTIG for den farmakologiske effekt).
Hvordan påvirker forskellige administrationsveje absorptionshastigheden?
Rækkefølge høj til lav absorption: (i.v. har 100% og derfor ingen absorptionsfase) - i.m., s.c, p.o.
I.m.: Absorptionshastigheden bestemmes af blodgennemstrømning, vævsproteinbinding og eventuelle vævsskader (–>øget blodgennemstrømning ved inflammation)
S.c.: Lavere absorptionshastighed end i.m. pga. mindre blodgennemstrømning. Kan derfor IKKE anvendes ved stærkt lokalirriterende stoffer (fordi de bliver for længe i området).
P.o.: Absorption og absorptionshastighed afhænger af art. GI-absorption afhænger af opløsningshastighed, partikelstørrelse, fysisk-kemiske egenskaber (syre, base, salt), fedtopløselighed, fødeindtagelse (herbivor vs. carnivor) m.v.
- Tarmindholdets kemiske sammensætning: fx triglycerider øger absorptionen af lipofile stoffer, paraffinolie hinder absorption af lipofile stoffer (paraffinolie kan gives ved forgiftning)
- Surhedhedsgrad: Høj syre–> meget uioniseret syre –> øget abs.
-Fyldningsgrad: Lav fyldningsgrad –> øget abs.
-Motilitet: Høj motilitet –> øget abs.
Pulmonal: Partikelstørrelse påvirker hvor langt ned i lungerne lægemidlet når (jo mindre, jo længere ned indtil et vist niveau hvor de er så små at de bare udåndes igen). Opløselighed påvirker hvor langt ned i lungerne lægemidlet når - jo mere fedtopløselige, jo længere ned.
Perkutan: SVÆR AT FORUDSIGE. Udfordring at passere stratum corneum. Hydrofile stoffer har dårlig absorption. Lipofile stoffer ar bedre absorption da keratinlagets matrix har lipidkarakter. Ændring af stratum corneums struktur påvirker absorptionen - udslæt øger permeabiliteten, okklusive forbindinger øger vand i overfladen hvormed abs. af polære stoffer øges. Organiske opløsningsmidler affedter og ødelægger barrierefunktionen (vær forsigtig). Kutant blodflow (termoregulering) påvirker også abs.
Hvordan varierer p.o. absorptionen mellem dyrearter?
Hund, kat, svin: Hurtig og relativt fuldstændig
Hest: Meget varierende
Drøvtyggere: Langsom (4 maver, weird pH, mange mikrober)
Hvad er definitionen på fordeling/distribution?
Fordeling af lægemidlet mellem plasma og væv.
Når lægemidlet er blevet absorberet til plasma, fordeles det ud til vævet. Det er hele tiden ligevægt mellem koncentrationen af lægemiddel i plasma og i vævet (bortset fra i starten, fordelingsfasen, hvor det skal ud i vævet). Når ligevægten først er indtrådt, forbliver den, og derfor kan vi regne på fordelingen mellem plasma og væv. Lægemidlet fordeles i en ratio mellem plasma og væv.
Nævn forhold med betydning for fordelingen
- Passiv transport: Langt de fleste lægemidler fordeles vha. passiv transport.
- Fordelingsfasens varighed: Hastigheden hvormed fordelingen sker, bestemmes af de enkelte organers blodgennemstrømning. Nogle væv har høj blodgennemstrømning, hvilket har betydning for hvor hurtigt ligevægten indtræder. Sygdomstilstande såsom hjerteinsufficiens kan påvirke blodgennemstrømningen, og dermed også farmakokinetikken.
o Hurtig fordeling til fx nyrer, hjerte, hjerne pga. høj perfusion.
o Langsommere fordeling til fx muskler, fedtvæv pga. lavere perfusion. - Ved ligevægt: Koncentrationen i de enkelte væv afhænger af væv/blod-fordelingskoefficienterne (=fordelingsratio; R(plasma/lunger)).
- Proteinbinding: Fordelingen mellem to compartments afhænger af proteinbindinsgraden i hver af de to compartments.
Forklar begrebet redistribution (fx tiopental)
Tiopental: Der sker en hurtig fordeling fra plasma til hjernen, da hjernen har høj perfusion, samt at tiopental er lipofilt og derfor kan krydse blodhjernebarrieren. Dette giver en hypnotisk effekt, som kan bruges til indledning af generel anæstesi. Den hypnotiske effekt forsvinder hurtigt, og tiopental redistribueres fra hjernen til muskelvævet og videre til fedtvævet. Dette sker langsomt og er betinget af blod-væv-fordelingskoefficienten. Lipofile stoffer som tiopental vil gerne være i fedtvæv, og akkumuleres heri. Pga. redistributionen til fedtvævet må man ALDRIG re-dosere et stof som tiopental; fordi der allerede er en høj koncentration i fedtvævet (og muskelvæv), kan en ny dosis IKKE redistribueres væk fra hjernen – det vil i stedet blive længere tid i hjernen og kan give bivirkninger og uforudsigelig effekt.
Hvad er plasmaproteinbinding?
Plasmaproteinet albumin er det allervigtigste protein ifm. proteinbinding af lægemidler. Koncentrationen af albumin i plasma er meget høj (ca. 0,5 mM), og albumin udgør ca. 70% af den samlede mængde protein i plasma. Albumin er ca. 69 kDa og har ca. 100 positive og 100 negative ladninger ved sit isoelektriske punkt (pH), og har rigtig mange specifikke og uspecifikke binding sites. Albumin findes både som monomer og dimer.
Andre proteiner som kan binde lægemidler er fx transferrin (et beta-1-globulin som binder jern).
De fleste lægemidler bindes i varierende grad til plasmaproteiner; bindingen er reversibel og varierer fra 0 til 99,9 %.
Nævn faktorer som har betydning for plasmaproteinbinding
- Plasmakoncentrationen
- Interaktion med andre kemiske forbindelser
- Dyreart
- Alder
- Sygdomstilstande som påvirker:
o Albuminkoncentration (hypoalbuminæmi)
o Urinstofkoncentration (nyreinsufficiens)
o Koncentration af frie fedtsyrer
Forklar betydningen af plasmaproteinbinding ift. farmakologisk aktivitet, transport over biologiske membraner, metabolisering og glomerulær filtration m.v.
- Farmakologisk aktivitet (kun ikke-proteinbundet er aktivt). Den andel af lægemidlet, der er proteinbundet, kan ikke udøve sin effekt. Derved påvirkes den dosis, man skal indgive.
- Passage af biologiske membraner (kun ikke-proteinbundet kan passere biologiske membraner)
- Metabolisering (kun ikke-proteinbundet metaboliseres)
- Glomerulær filtration (kun ikke-proteinbundet kan filtreres i glomeruli – proteinbundne er for store til at komme igennem)
- Lægemiddeltransport (vehikel)
- Displacering (kun relevant ved proteinbinding > ca. 90%)
