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BIOMATERIAUX > Méthodes de fabrication de matrice implantable > Flashcards

Méthodes de fabrication de matrice implantable Flashcards

1
Q

Methode par porogènes

A

Moulage
solvant casting
gas foaming
freeze drying

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Q

Moulage principe

A

1- Polymérisation (addition, condensation …)
2- Mise sous forme de granules (thermoplastiques
seulement)
3- Polymère fondu, puis mis en forme par :

 » Moulage par compression : Granules dans moule chauffé sous 
    pression puis refroidi

 » Moulage par extrusion:  Granules fondus dans filière avec vis

  » Moulage par injection: Granules fondues dans petite vis puis injectée sous pression dans un moule froid
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Q

solvant casting avantages et limites

A

Avantages :
 facile ;
 taille des pores peut être controllé par la quantité et la taille des porogène
 Utilise moins de polymère

Limites :
 forme des pores et leur interconnectivité est difficile à controler
 Risque de toxicité si solvent toxique

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4
Q

Solvant casting les 2 méthodes

A

Pour former films
Pour former structure 3D avec
porogène

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5
Q

Gas foaming principe

A

 Saturer le polymere de gaz CO2 à haute pression pendant 72h, puis réduire à
pression atmosphérique

 Nucléation et croissance de bulles de gas CO2

 Porosité jusqu’à 93% peut être obtenu ainsi

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6
Q

Gas foaming avantage et limites

A

Avantage: Elimine la nécessité de solvent et porogène chimiques
Limites: difficulté de controler la porosité et interconnectivité

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7
Q

freeze drying principe

A

1- Congeler la solution de polymère –> formation de cristaux de glace provenant
du solvant (ex: eau), entouré d’aggrégats de polymère

2- Réduire la pression en dessous de la pression
d’équilibre du solvent (sublimation des
cristaux solides en gaz) –> Matrice polymérique avec pores
interconnectés

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8
Q

Pq production de fibres par electrofilage?

A
  • Pour fibres plus fines (<100 nm de diamètre)
  • Forme des matrices dont la structure ressemble à la
    MEC des tissus biologiques
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9
Q

Instrumentation electrofilage?

A

 Seringue avec aiguille métallique : solution concentrée en polymère
 Pompe
 Générateur à haute tension
 Collecteur relié à la terre

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10
Q

Principe electrofilage

A
  • Polymère est sous forme de solution
  • Application d’une tension élevée entre l’aiguille et le collecteur
  • Une goutte de polymère perle à la pointe de l’aiguille
  • Lorsque la force électrostatique surmonte la force de tension superficielle de la solution de polymère
  • Projection d’un jet de polymère chargé du bout de l’aiguille vers le collecteur
  • Évaporation du solvant

→ Nanofibres

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11
Q

Electrofilage : types de paramètres modulables

A
  • Liés à la solution polymérique
  • Liés au procédé
  • Liés aux conditions ambiantes
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12
Q

Electrofilage : paramètres modulables liés a la solution polymérique

A
  • Concentration en polymère
  • Viscosité
  • Poids moléculaire du polymère
  • Tension superficielle de la solution (solvant)
  • Conductivité électrique de la solution
  • Densité de charge en surface
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13
Q

Electrofilage : paramètres modulables liés au procédé

A
  • Champ électrique appliqué
  • Débit
  • Distance entre la pointe de l’aiguille et le collecteur
  • Type de collecteur : composition et géométrie
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14
Q

Electrofilage : paramètres modulables aux conditions ambiantes

A
  • Température
  • Humidité
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15
Q

Electrofilage : Types de polymères

A

Gamme large de polymères

  • Synthétique : polycaprolactone
    (PCL), acide polylactique (PLA)

-Naturel : collagène, chitine,
acétate de cellulose, …
liaisons aux cellules (porteurs de séquences protéiniques)

Exemple : Mélange (protéines, polysaccharides, …)
→ pour générer matériaux aux propriétés voulues
→ Plus de 200 polymères électrofilés

Gamme large de structures

  • Peut créer des nanofibres réparties aléatoirement (isotrope)
    ou orientées (anisotropes)
  • Possibilité de co- électrofilage (mélanges de fibres, fibres creuses ou remplies d’une solution de médicament (électrofilage co-axial)
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16
Q

Avantages/limites de l’électofilage

A

 Avantages:
- Possibilité de créer des structures ressemblant à la MEC des tissus biologiques
- Large gamme de polymères et de structures

 Limites :
- Pas de contrôle parfait de la structure
- Épaisseur limitée

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17
Q

Impression 3D – additive
manufacturing –> Principaux procédés

A
  • Fused deposition modeling (FDM) : filament de
    polymère ou métal chauffé et extrudé
  • Frittage laser (Selective laser sintering): chauffe et
    fusionne les grains de poudre métallique
  • Stereolithographie : photopolymérisation par
    lumière UV, couche par couche
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18
Q

Technologie FDM (Fused Deposition
Modeling) principe

A

 Fonctionne avec des thermoplastiques.

 Les imprimantes 3D basées sur la technologie FDM fabriquent des pièces couche après couche, de bas en haut, en chauffant un matériau solide de manière à le ramollir et en
l’extrudant.

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19
Q

Matériaux les plus couramment utilisé en FDM

A

PLA et ABS (ABS beaucoup
plus résistant)

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20
Q

quels critères regarder pour les matériaux de FDM pour le monde médical

A

 Biocompatible? Stérilisable ?
–> Stratasys : 3 matériaux testés et répondant dans une certaine mesure aux
exigences
» ULTEM
» ABS-M30i
» PC-ISO
Ont passé certains tests de biocompatibilité ISO10993 et/ou USP Classe VI.
Sont stérilisables
Utilisés comme dispositifs médicaux (pas encore comme implants)

 Structures flexibles ?
–> Cette technologie peut maintenant imprimer des matières relativement souples
comme le silicone ou le caoutchouc.
Ex : TPU92A

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21
Q

Selective laser sintering/frittage principe + materiaux

A

Principe : Utiliser un laser pour chauffer et fritter une poudre seulement selon pattern pré-établi
–> La poudre non fritée sert de support

  • En polymère (Nylon)
  • En métal : DMLS (Direct Metal Laser Sintering)
    Matériaux : acier inoxydable, Aluminum, alliage de nickel,
    titane, Cobalt Chrome
    Implant en titane (titane poreux)
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22
Q

Stereolithographie principe

A

couche par couche avec un masque qui va cacher les uv

polymere qui sont photopolymérisant = qui vont polymériser avec les rayon uv

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23
Q

Impression 3D de matériaux
céramiques par lithographie. Principe?

A

 Poudre de céramique dans un polymère photosensible, polymérisé selon pattern
 Puis polymère supprimé et poudre frittée

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24
Q

Limites de l’approche ‘classique’

A

1- Ajout des cellules dans la matrice a posteriori

2- Difficile de disperser les cellules de façon homogène dans une matrice 3D (par aiguille, par perfusion etc.) ;

3- Dommage aux cellules lorsqu’injectées par aiguille dans une simple solution

4- Beaucoup de perte de cellules, qui n’accrochent pas à la matrice (faible rétention cellulaire)

5- Risque de mortalité cellulaire si assèchement (cellules ont besoin d’eau)

25
Q

Approche sans biomatériau - principe ?

A

 Faire générer la matrice par les cellules (ECM)
 Cellules en culture
 Utilisation d’acide ascorbique
 Secrètent leur matrice extracellulaire
 Peuvent être roulées
 Maturation (biomécanique, biochimique) dans des bioréacteurs pour
renforcer les propriétés mécaniques

26
Q

Cell sheets principe?
Quelle approche?

A

–> Approche sans biomateriau
–> utilisation d’un polymère thermo-sensible (PIPAAm) pour
détacher la couche cellulaire. Puis assemblage couche sur couche

nb: = polymère thermosensible qui en milieu aqueux subit une transition réversible autour de 32 °C. Sous cette température critique inférieure de solubilité, il est hydrophile et gonflé ; au-delà, il devient hydrophobe et se recroqueville (shrinkage)

27
Q

Hydrogels injectables - Pincipe?

A
  • Biomatériau (généralement hydrogel) contenant des cellules : injecté par aiguille, catheter ou autre pour remplir la cavité /défaut
  • Prend la forme de la cavité / espace disponible
  • Doit être injectable mais solidifier rapidement in vivo pour ne pas être dispersé dans le tissu
28
Q

Hydrogel injectable - Avantages et limites

A

 Avantages :
- Minimalement invasif
- Cellules protégé du cisaillement par la solution visqueuse
- Rempli parfaitement le défaut

 Limites :
1- Difficile de créer une structure poreuse
2- Moins de controle sur la structure 3D
3- Difficile d’avoir à la fois une injectabilité et glification rapide
4- Ne permet pas l’utilisation d’UV ou agents réticulants toxiques puisqu’injecté
in vivo
5- Pas de structure ‘prévascularisée’ possible

29
Q

Biomatériaux injectables (propriétés)

A

1- Riche en eau (hydrogels)
2- pH physiologique (proche de 7)
3- Iso-osmolalité ( env 300 mOsm/L) (varie un peu en fonction des tissus)
4- Pas de composants toxiques (notamment agents de réticulation etc.)
5- Propriétés rhéofluidifiantes (‘shear thinning’) pour injectabilité
6- Ou gélifie in situ (photopolymérisaiton, ou hydrogel intelligent (‘smart’) (thermosensible, pH sensitive etc…)
7- Propriétés mécaniques après gélification/polymérisation doivent être similaires au tissu remplacé.

30
Q

Hydrogels injectables (exemples)

A

 Hydrogels PEG, modifiés
 Collagène
 Acide hyaluronique (HA)
 poly(vinyl alcohol) [PVA]
 poly(N-isopropylacrylamide) [PNIPAAm]
 Alginate+Ca2+
 Chitosane
 Gélatine réticulée par transglutaminase

Souvent modifiés pour y greffer un peptide d’adhésion de type
RDG (integrin-binding peptide)

Défi : les hydrogels ont des propriétés mécaniques généralement
très faibles

31
Q

Bio Impression 3D - Les 2 types et leur principes

A

Scaffold-based printing
Scaffold-free printing

Scaffold-based printing :
Les cellules sont imprimées sur un support (hydrogel)
En même temps ou après l’impression du support
Colonisation du support par les cellules
Biodégradation (ou retrait) du support

Scaffold-free printing
 Cellules directement imprimées dans un substrat sans support

32
Q

La bio-impression 3D def et classification

A

Définition : La bio-impression consiste à imprimer, grâce aux différentes techniques d’impression 3D, des tissus vivants à partir de l’assemblage, couches par couche de cellules, avec matrice.

Classification :
- Ink jet based
- Laser based
- Extrustion based

La bio-impression implique une 4ème dimension : la dimension temporelle au cours de laquelle les cellules imprimées vont s’organiser, migrer et se différencier de manière autonome pour former des tissus fonctionnels.

33
Q

Extrusion-based bioprinting - Avantages et limites

A

Avantages:
* Matériaux/cellules variés
* Production évolutive
* Polymères synthétiques
*Rapidité

Inconvénients:
* Faible resolution
(>100μm)
*Très cher
*Gélification lente

34
Q

Jetting-based bioprinting - Avantage et limites

A

Avantages:
*Coût plus faible
* Matériaux/cellules variés
*Haute resolution (20μm)
*Viabilité cellulaire (95%)

Limites
*Matériaux de faible viscosité
*Faible densité cellulaire
*Petite échelle
*Très lent

35
Q

Etapes de biofabrication pour bio impression 3D

A

 Cellules : isolées, préférablement d’une source autologue (du patient) (moelle osseuse, tissu adipeux…); Multipliées et différentiées si nécessaire
 Mélange dans biomatériau sous forme liquide : Bioink (bioencre)
 Mise dans cartouche
Impression couche par couche – formation de la structure 3D (préalablement designée par CAD)

36
Q

Bioréacteur- Buts

A

1) Apporter les nutriments, O2 et CO2 nécessaire aux cellules durant la formation du tissu, et éliminer les déchets
» Mesure des paramètres (pH, T°, concentration O2
» Éléments: Chambre de perfusion, pompe pulsatile, senseurs
» Système dans incubateur ou bioréacteur indépendant

2) Ajouter des sollicitations favorisant la croissance des cellules et tissu – ou
pour étudier les mécanismes impliqués
» Sollicitations mécaniques (notamment pour tissus musculaires, cardiaques, tendons…)
» Sollicitations électriques (tissu nerveux, cardiaque)

37
Q

Avantages de la bioimpression
3D sur les autres approches

A
  • Porosité controllable
  • Meilleur contrôle
    de la distribution
    des cellules à
    l’intérieur de la
    matrice
  • Géométrie
    personnalisée
  • Prévascularisation
    possible du tissu
38
Q

Applications de la biomimpression 3D

A

 Médecine régénérative
- Impression de tissus et d’organes: traitements maladies, blessures
- Impression de matrices pour régénérer des tissus

 Remplacement d’organes ou tissus
- Solution aux manques de dons d’organes?

 Chirurgie
- Prothèses, implants personnalisés
- Modèles anatomiques pour pratiquer

 Recherche médicale (modèles 3D)
- Tester des molécules sur tissus 3D, vivants
- Comprendre des structures biologiques complexes

 Pharmacologie
- Tester des médicaments sur des tissus vivants
- Médicaments personnalisés (dose optimale, ingrédients multiples)

 Cosmétique
- Tester des produits sur des tissus vivants
- Plus de modèles animaux/humains ?

39
Q

Exemple de realisation bioprinting 3D

A

cf tab cours p77

40
Q

Quels sont les paramètres importants en
bioimpression 3D?

A

1- obtenir un tissu viable: Minimiser les dommages cellulaires

2- obtenir un tissu résistant => Bioencre liquide ou visqueuse pour être injectable mais doit être cohésive et résistante mécaniquement dès que déposée sur le substrat (ou en tout cas après procédé final)

3- obtenir un tissu précis et reproductible => filament et goutte de petite taille, et ne doit pas s’étaler sur la surface une fois déposé et recouvert des autres couches

41
Q

Quels sont les risques de dommages cellulaires pdt la bioimpression 3D :

A

– Contraintes de cisaillement
– Suspension dans un liquide et température non physiologique
– Manque d’adhésion au substrat une fois durci
– Possible agent toxique dans la bioencre
– Assèchement
– Manque de nutriment et d’oxygène

42
Q

Donner 5 exemples de matériaux utilisés comme bioencre

A

 Alginate : gélifie immédiatement si immergé dans un bain de CaCl2 mais cela gêne
le processus de bioimpression. Possibilité de bioimpression co-axiale. Manque
d’adhésion cellulaire (ajout de gélatine) Dégradation non contrôlée par échange des
ions.

 Collagène : excellente biocompatibilité et adhésion cellulaire (si gel à pH
physiologique) mais faibles propriétés mécaniques et remodelage par les cellules
(changement drastique de la géométrie.

 Acide Hyaluronique

 Fibrine : adhérence des cellules, et forme rapidement un gel lors du mélange
fibrinogène + thrombine, mais dégradation très rapide in vivo et faible propriétés
mécaniques

 Gelatine : adhérence des cellules, mais gélatine soluble à 37°C
-Utilisée comme encre sacrificielle
- Réticulation
–> Gelatine-transglutaminase
– >GelMA : Gelatine modifiée par groupement méthacrylate pour
réticulation par photopolymérisation

43
Q

Donner les 4 types de bioencres avancées

A

Mélanges
Réseaux interpénétrants (IPN)
Nanoparticules
Supra moléculaires

44
Q

PQ Réticulation pré/post impression

A

 Réticulant ajouté au polymère avant l’impression – légère réticulation permettant au gel de se tenir

 Réticulation post-printing (par exemple par UV) : pour gel plus robuste

45
Q

Encre sacrificielle - Definition
Donner 4 exemples

A

Encre pouvant être éliminée/dissoute après l’impression, pour créer porosité ou canal vide (perfusion sanguine) ou pour support de la structure durant l’impression

» Pluronic F-127
» Sucres
» Gelatine (soluble à 37°C)
» Alginate (citrate capture les ions Ca2+ , donc redissout le gel
d’alginate formé par ions Ca2+)

46
Q

Pluronic®F-127 lire les infos au verso de la carte

A

lire sur diapo p 85 [21 sur 41]

47
Q

Pluronic®F-127 –> propriétés

A

 Injectable et thermoréversible (mécanisme de gélification réversible)

 Liquide à 4 °C et semi-solide à 37 °C.

 Redeviennent liquide si on diminue la température

  • Peut être liquéfié en baissant la température, donc être éliminé
  • Utilisation comme encre sacrificielle en bioimpression 3D
  • laisser place à des canaux vides (par exemple pour la perfusion
    sanguine)

 Relativement biocompatible
 Utilisé pour l’encapsulation de médicaments et parfois de cellules

48
Q

L’approche FRESH - Nom complet et principe

A

(freeform reversible
embedding of suspended hydrogels)

principe = Impression dans un bain de support, qui offre un support
mécanique, réduit la dispersion du gel
Dans notre cas : aide aussi la gélification à 37C
Le bain de support le plus utilisé : microparticules de gélatine, qui
fond à 37C

49
Q

Limites et directions futures de la bioimpression 3D

A

 Domaine encore dans son enfance
 Plusieurs défis de taille :
» Resolution
» Répétabilité
» Viabilité cellulaire
» Stérilité du produit final
» Densité cellulaire suffisante
» Vitesse de solidification
» Propriétés mécaniques généralement faibles

50
Q

Encapsulation cellulaire def

A

Cellules enrobées dans un biomatériau
- Format macro
- Format micro (microsphères etc.)
- Cellules surtout utilisée pour leur fonction paracrine (produits qu’elles
secrètent) vs génie tissulaire (surtout pour leur capacité à fabriquer la
matrice extracellulaire (MEC) qui remplacera le biomatériau pour
fabriquer le nouveau tissu)

51
Q

Buts de l’encapsulation cellulaire [3]

A

Pour la thérapie cellulaire - délivrer des cellules in vivo, en :
- Augmentant la rétention des cellules
- Augmentant leur survie
- Les protégeant contre le système immunitaire

52
Q

Microencapsulation - Principe

A

Enrober cellule dans une microsphere (généralement hydrogel)

53
Q

A quoi sert le biomateriau en microencapsulation?

A

Le biomatériau sert de membrane semipermeable qui :
 Protège les cellules des stress mécaniques et chimiques
 Protège de la réponse immunitaire
 Haut ratio surface /volume ; Permet une bonne diffusion bi-directionelle des
nutriment, oxygène, déchets et molecules secrétées par les cellules
 Bonne survie cellulaire
 Bonne efficacité de liberation de produits paracrines

54
Q

Facteurs importants pour la
microencapsulation?

A

Il y en a 7

 Taille des billes (<400 um)
 Uniformité de la taille
 Uniformité du nombre de cellules encapsulées
 Viabilité et fonction des cellules encapsulées
 Facilité à fabriquer de grandes quantité de billes (pour applications cliniques)
 Biodégradabilité (parfois requise, parfois non désirable)
 Perméabilité du matériau (diffusion des nutriments – protection contre réaction immunitaire)

55
Q

Micro encapsulation par extrusion - Principe

A

Goutte pendante
Goutte se détache sous l’effet de
son poids (taille dépend de la
densité, tension de surface et
diamètre de l’aiguille)

-forme des gouttes >1 mm
Pour réduire la taille des gouttes,
plusieurs méthodes employées:
- Electrospray (potentiel
électrique)
- Air comprimé
- vibration

56
Q

Micro encapsulation par Lithographie - Principe

A

(a) Soft lithography : fabrication d’un moule dans lequel est moulé
la solution d’hydrogel contenant les cellules, qui est ensuite gélifié

(b) Photolithography : solution de gel+cellules est photopolymérisée par lampe (UV)

57
Q

Micro encapsulation par Microfluidics - principe

A

Utilise des fluides dans des microenvironnements
Solution de gel+cellules dans un micro-canal, entre en contact avec autre phase (ex : solution d’alginate liquide + CaCl2)

58
Q

Micro encapsulation par Emulsion - principe

A

Emulsion: mélange de deux liquides non miscibles, l’un dispersé en petite
gouttes dans l’autre

59
Q

biomatériau le plus utilisé pour la microencapsulation?
Et ses limites

A

Alginate - Hydrogel naturel

Limites :
 Variabilité de l’alginate (source)
 Non biodégradable (soluble lorsque ions Ca2+ remplacés par ions
positifs monovalents (Na+ etc.) : dégradation non contrôlée

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