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BIOMATERIAUX > Méthodes de fabrication de matrice implantable > Flashcards

Méthodes de fabrication de matrice implantable Flashcards

1
Q

Methode par porogènes

A

Moulage
solvant casting
gas foaming
freeze drying

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Q

Moulage principe

A

1- Polymérisation (addition, condensation …)
2- Mise sous forme de granules (thermoplastiques
seulement)
3- Polymère fondu, puis mis en forme par :

 » Moulage par compression : Granules dans moule chauffé sous 
    pression puis refroidi

 » Moulage par extrusion:  Granules fondus dans filière avec vis

  » Moulage par injection: Granules fondues dans petite vis puis injectée sous pression dans un moule froid
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3
Q

solvant casting avantages et limites

A

Avantages :
 facile ;
 taille des pores peut être controllé par la quantité et la taille des porogène
 Utilise moins de polymère

Limites :
 forme des pores et leur interconnectivité est difficile à controler
 Risque de toxicité si solvent toxique

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4
Q

Solvant casting les 2 méthodes

A

Pour former films
Pour former structure 3D avec
porogène

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5
Q

Gas foaming principe

A

 Saturer le polymere de gaz CO2 à haute pression pendant 72h, puis réduire à
pression atmosphérique

 Nucléation et croissance de bulles de gas CO2

 Porosité jusqu’à 93% peut être obtenu ainsi

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6
Q

Gas foaming avantage et limites

A

Avantage: Elimine la nécessité de solvent et porogène chimiques
Limites: difficulté de controler la porosité et interconnectivité

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7
Q

freeze drying principe

A

1- Congeler la solution de polymère –> formation de cristaux de glace provenant
du solvant (ex: eau), entouré d’aggrégats de polymère

2- Réduire la pression en dessous de la pression
d’équilibre du solvent (sublimation des
cristaux solides en gaz) –> Matrice polymérique avec pores
interconnectés

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8
Q

Pq production de fibres par electrofilage?

A
  • Pour fibres plus fines (<100 nm de diamètre)
  • Forme des matrices dont la structure ressemble à la
    MEC des tissus biologiques
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9
Q

Instrumentation electrofilage?

A

 Seringue avec aiguille métallique : solution concentrée en polymère
 Pompe
 Générateur à haute tension
 Collecteur relié à la terre

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10
Q

Principe electrofilage

A
  • Polymère est sous forme de solution
  • Application d’une tension élevée entre l’aiguille et le collecteur
  • Une goutte de polymère perle à la pointe de l’aiguille
  • Lorsque la force électrostatique surmonte la force de tension superficielle de la solution de polymère
  • Projection d’un jet de polymère chargé du bout de l’aiguille vers le collecteur
  • Évaporation du solvant

→ Nanofibres

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11
Q

Electrofilage : types de paramètres modulables

A
  • Liés à la solution polymérique
  • Liés au procédé
  • Liés aux conditions ambiantes
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12
Q

Electrofilage : paramètres modulables liés a la solution polymérique

A
  • Concentration en polymère
  • Viscosité
  • Poids moléculaire du polymère
  • Tension superficielle de la solution (solvant)
  • Conductivité électrique de la solution
  • Densité de charge en surface
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13
Q

Electrofilage : paramètres modulables liés au procédé

A
  • Champ électrique appliqué
  • Débit
  • Distance entre la pointe de l’aiguille et le collecteur
  • Type de collecteur : composition et géométrie
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14
Q

Electrofilage : paramètres modulables aux conditions ambiantes

A
  • Température
  • Humidité
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15
Q

Electrofilage : Types de polymères

A

Gamme large de polymères

  • Synthétique : polycaprolactone
    (PCL), acide polylactique (PLA)

-Naturel : collagène, chitine,
acétate de cellulose, …
liaisons aux cellules (porteurs de séquences protéiniques)

Exemple : Mélange (protéines, polysaccharides, …)
→ pour générer matériaux aux propriétés voulues
→ Plus de 200 polymères électrofilés

Gamme large de structures

  • Peut créer des nanofibres réparties aléatoirement (isotrope)
    ou orientées (anisotropes)
  • Possibilité de co- électrofilage (mélanges de fibres, fibres creuses ou remplies d’une solution de médicament (électrofilage co-axial)
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16
Q

Avantages/limites de l’électofilage

A

 Avantages:
- Possibilité de créer des structures ressemblant à la MEC des tissus biologiques
- Large gamme de polymères et de structures

 Limites :
- Pas de contrôle parfait de la structure
- Épaisseur limitée

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17
Q

Impression 3D – additive
manufacturing –> Principaux procédés

A
  • Fused deposition modeling (FDM) : filament de
    polymère ou métal chauffé et extrudé
  • Frittage laser (Selective laser sintering): chauffe et
    fusionne les grains de poudre métallique
  • Stereolithographie : photopolymérisation par
    lumière UV, couche par couche
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18
Q

Technologie FDM (Fused Deposition
Modeling) principe

A

 Fonctionne avec des thermoplastiques.

 Les imprimantes 3D basées sur la technologie FDM fabriquent des pièces couche après couche, de bas en haut, en chauffant un matériau solide de manière à le ramollir et en
l’extrudant.

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19
Q

Matériaux les plus couramment utilisé en FDM

A

PLA et ABS (ABS beaucoup
plus résistant)

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20
Q

quels critères regarder pour les matériaux de FDM pour le monde médical

A

 Biocompatible? Stérilisable ?
–> Stratasys : 3 matériaux testés et répondant dans une certaine mesure aux
exigences
» ULTEM
» ABS-M30i
» PC-ISO
Ont passé certains tests de biocompatibilité ISO10993 et/ou USP Classe VI.
Sont stérilisables
Utilisés comme dispositifs médicaux (pas encore comme implants)

 Structures flexibles ?
–> Cette technologie peut maintenant imprimer des matières relativement souples
comme le silicone ou le caoutchouc.
Ex : TPU92A

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21
Q

Selective laser sintering/frittage principe + materiaux

A

Principe : Utiliser un laser pour chauffer et fritter une poudre seulement selon pattern pré-établi
–> La poudre non fritée sert de support

  • En polymère (Nylon)
  • En métal : DMLS (Direct Metal Laser Sintering)
    Matériaux : acier inoxydable, Aluminum, alliage de nickel,
    titane, Cobalt Chrome
    Implant en titane (titane poreux)
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22
Q

Stereolithographie principe

A

couche par couche avec un masque qui va cacher les uv

polymere qui sont photopolymérisant = qui vont polymériser avec les rayon uv

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23
Q

Impression 3D de matériaux
céramiques par lithographie. Principe?

A

 Poudre de céramique dans un polymère photosensible, polymérisé selon pattern
 Puis polymère supprimé et poudre frittée

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24
Q

Limites de l’approche ‘classique’

A

1- Ajout des cellules dans la matrice a posteriori

2- Difficile de disperser les cellules de façon homogène dans une matrice 3D (par aiguille, par perfusion etc.) ;

3- Dommage aux cellules lorsqu’injectées par aiguille dans une simple solution

4- Beaucoup de perte de cellules, qui n’accrochent pas à la matrice (faible rétention cellulaire)

5- Risque de mortalité cellulaire si assèchement (cellules ont besoin d’eau)

25
Approche sans biomatériau - principe ?
 Faire générer la matrice par les cellules (ECM)  Cellules en culture  Utilisation d’acide ascorbique  Secrètent leur matrice extracellulaire  Peuvent être roulées  Maturation (biomécanique, biochimique) dans des bioréacteurs pour renforcer les propriétés mécaniques
26
Cell sheets principe? Quelle approche?
--> Approche sans biomateriau --> utilisation d’un polymère thermo-sensible (PIPAAm) pour détacher la couche cellulaire. Puis assemblage couche sur couche nb: = polymère thermosensible qui en milieu aqueux subit une transition réversible autour de 32 °C. Sous cette température critique inférieure de solubilité, il est hydrophile et gonflé ; au-delà, il devient hydrophobe et se recroqueville (shrinkage)
27
Hydrogels injectables - Pincipe?
- Biomatériau (généralement hydrogel) contenant des cellules : injecté par aiguille, catheter ou autre pour remplir la cavité /défaut - Prend la forme de la cavité / espace disponible - Doit être injectable mais solidifier rapidement in vivo pour ne pas être dispersé dans le tissu
28
Hydrogel injectable - Avantages et limites
 Avantages : - Minimalement invasif - Cellules protégé du cisaillement par la solution visqueuse - Rempli parfaitement le défaut  Limites : 1- Difficile de créer une structure poreuse 2- Moins de controle sur la structure 3D 3- Difficile d’avoir à la fois une injectabilité et glification rapide 4- Ne permet pas l’utilisation d’UV ou agents réticulants toxiques puisqu’injecté in vivo 5- Pas de structure ‘prévascularisée’ possible
29
Biomatériaux injectables (propriétés)
1- Riche en eau (hydrogels) 2- pH physiologique (proche de 7) 3- Iso-osmolalité ( env 300 mOsm/L) (varie un peu en fonction des tissus) 4- Pas de composants toxiques (notamment agents de réticulation etc.) 5- Propriétés rhéofluidifiantes (‘shear thinning’) pour injectabilité 6- Ou gélifie in situ (photopolymérisaiton, ou hydrogel intelligent (‘smart’) (thermosensible, pH sensitive etc…) 7- Propriétés mécaniques après gélification/polymérisation doivent être similaires au tissu remplacé.
30
Hydrogels injectables (exemples)
 Hydrogels PEG, modifiés  Collagène  Acide hyaluronique (HA)  poly(vinyl alcohol) [PVA]  poly(N-isopropylacrylamide) [PNIPAAm]  Alginate+Ca2+  Chitosane  Gélatine réticulée par transglutaminase Souvent modifiés pour y greffer un peptide d’adhésion de type RDG (integrin-binding peptide) Défi : les hydrogels ont des propriétés mécaniques généralement très faibles
31
Bio Impression 3D - Les 2 types et leur principes
Scaffold-based printing Scaffold-free printing Scaffold-based printing : Les cellules sont imprimées sur un support (hydrogel) En même temps ou après l’impression du support Colonisation du support par les cellules Biodégradation (ou retrait) du support Scaffold-free printing  Cellules directement imprimées dans un substrat sans support
32
La bio-impression 3D def et classification
Définition : La bio-impression consiste à imprimer, grâce aux différentes techniques d'impression 3D, des tissus vivants à partir de l'assemblage, couches par couche de cellules, avec matrice. Classification : - Ink jet based - Laser based - Extrustion based La bio-impression implique une 4ème dimension : la dimension temporelle au cours de laquelle les cellules imprimées vont s'organiser, migrer et se différencier de manière autonome pour former des tissus fonctionnels.
33
Extrusion-based bioprinting - Avantages et limites
Avantages: * Matériaux/cellules variés * Production évolutive * Polymères synthétiques *Rapidité Inconvénients: * Faible resolution (>100μm) *Très cher *Gélification lente
34
Jetting-based bioprinting - Avantage et limites
Avantages: *Coût plus faible * Matériaux/cellules variés *Haute resolution (20μm) *Viabilité cellulaire (95%) Limites *Matériaux de faible viscosité *Faible densité cellulaire *Petite échelle *Très lent
35
Etapes de biofabrication pour bio impression 3D
 Cellules : isolées, préférablement d’une source autologue (du patient) (moelle osseuse, tissu adipeux…); Multipliées et différentiées si nécessaire  Mélange dans biomatériau sous forme liquide : Bioink (bioencre)  Mise dans cartouche Impression couche par couche – formation de la structure 3D (préalablement designée par CAD)
36
Bioréacteur- Buts
1) Apporter les nutriments, O2 et CO2 nécessaire aux cellules durant la formation du tissu, et éliminer les déchets » Mesure des paramètres (pH, T°, concentration O2 » Éléments: Chambre de perfusion, pompe pulsatile, senseurs » Système dans incubateur ou bioréacteur indépendant 2) Ajouter des sollicitations favorisant la croissance des cellules et tissu – ou pour étudier les mécanismes impliqués » Sollicitations mécaniques (notamment pour tissus musculaires, cardiaques, tendons…) » Sollicitations électriques (tissu nerveux, cardiaque)
37
Avantages de la bioimpression 3D sur les autres approches
- Porosité controllable - Meilleur contrôle de la distribution des cellules à l’intérieur de la matrice - Géométrie personnalisée - Prévascularisation possible du tissu
38
Applications de la biomimpression 3D
 Médecine régénérative - Impression de tissus et d’organes: traitements maladies, blessures - Impression de matrices pour régénérer des tissus  Remplacement d’organes ou tissus - Solution aux manques de dons d’organes?  Chirurgie - Prothèses, implants personnalisés - Modèles anatomiques pour pratiquer  Recherche médicale (modèles 3D) - Tester des molécules sur tissus 3D, vivants - Comprendre des structures biologiques complexes  Pharmacologie - Tester des médicaments sur des tissus vivants - Médicaments personnalisés (dose optimale, ingrédients multiples)  Cosmétique - Tester des produits sur des tissus vivants - Plus de modèles animaux/humains ?
39
Exemple de realisation bioprinting 3D
cf tab cours p77
40
Quels sont les paramètres importants en bioimpression 3D?
1- obtenir un tissu viable: Minimiser les dommages cellulaires 2- obtenir un tissu résistant => Bioencre liquide ou visqueuse pour être injectable mais doit être cohésive et résistante mécaniquement dès que déposée sur le substrat (ou en tout cas après procédé final) 3- obtenir un tissu précis et reproductible => filament et goutte de petite taille, et ne doit pas s’étaler sur la surface une fois déposé et recouvert des autres couches
41
Quels sont les risques de dommages cellulaires pdt la bioimpression 3D :
– Contraintes de cisaillement – Suspension dans un liquide et température non physiologique – Manque d’adhésion au substrat une fois durci – Possible agent toxique dans la bioencre – Assèchement – Manque de nutriment et d’oxygène
42
Donner 5 exemples de matériaux utilisés comme bioencre
 Alginate : gélifie immédiatement si immergé dans un bain de CaCl2 mais cela gêne le processus de bioimpression. Possibilité de bioimpression co-axiale. Manque d’adhésion cellulaire (ajout de gélatine) Dégradation non contrôlée par échange des ions.  Collagène : excellente biocompatibilité et adhésion cellulaire (si gel à pH physiologique) mais faibles propriétés mécaniques et remodelage par les cellules (changement drastique de la géométrie.  Acide Hyaluronique  Fibrine : adhérence des cellules, et forme rapidement un gel lors du mélange fibrinogène + thrombine, mais dégradation très rapide in vivo et faible propriétés mécaniques  Gelatine : adhérence des cellules, mais gélatine soluble à 37°C -Utilisée comme encre sacrificielle - Réticulation --> Gelatine-transglutaminase -- >GelMA : Gelatine modifiée par groupement méthacrylate pour réticulation par photopolymérisation
43
Donner les 4 types de bioencres avancées
Mélanges Réseaux interpénétrants (IPN) Nanoparticules Supra moléculaires
44
PQ Réticulation pré/post impression
 Réticulant ajouté au polymère avant l’impression – légère réticulation permettant au gel de se tenir  Réticulation post-printing (par exemple par UV) : pour gel plus robuste
45
Encre sacrificielle - Definition Donner 4 exemples
Encre pouvant être éliminée/dissoute après l’impression, pour créer porosité ou canal vide (perfusion sanguine) ou pour support de la structure durant l’impression » Pluronic F-127 » Sucres » Gelatine (soluble à 37°C) » Alginate (citrate capture les ions Ca2+ , donc redissout le gel d’alginate formé par ions Ca2+)
46
Pluronic®F-127 lire les infos au verso de la carte
lire sur diapo p 85 [21 sur 41]
47
Pluronic®F-127 --> propriétés
 Injectable et thermoréversible (mécanisme de gélification réversible)  Liquide à 4 °C et semi-solide à 37 °C.  Redeviennent liquide si on diminue la température - Peut être liquéfié en baissant la température, donc être éliminé - Utilisation comme encre sacrificielle en bioimpression 3D - laisser place à des canaux vides (par exemple pour la perfusion sanguine)  Relativement biocompatible  Utilisé pour l’encapsulation de médicaments et parfois de cellules
48
L’approche FRESH - Nom complet et principe
(freeform reversible embedding of suspended hydrogels) principe = Impression dans un bain de support, qui offre un support mécanique, réduit la dispersion du gel Dans notre cas : aide aussi la gélification à 37C Le bain de support le plus utilisé : microparticules de gélatine, qui fond à 37C
49
Limites et directions futures de la bioimpression 3D
 Domaine encore dans son enfance  Plusieurs défis de taille : » Resolution » Répétabilité » Viabilité cellulaire » Stérilité du produit final » Densité cellulaire suffisante » Vitesse de solidification » Propriétés mécaniques généralement faibles
50
Encapsulation cellulaire def
Cellules enrobées dans un biomatériau - Format macro - Format micro (microsphères etc.) - Cellules surtout utilisée pour leur fonction paracrine (produits qu’elles secrètent) vs génie tissulaire (surtout pour leur capacité à fabriquer la matrice extracellulaire (MEC) qui remplacera le biomatériau pour fabriquer le nouveau tissu)
51
Buts de l'encapsulation cellulaire [3]
Pour la thérapie cellulaire - délivrer des cellules in vivo, en : - Augmentant la rétention des cellules - Augmentant leur survie - Les protégeant contre le système immunitaire
52
Microencapsulation - Principe
Enrober cellule dans une microsphere (généralement hydrogel)
53
A quoi sert le biomateriau en microencapsulation?
Le biomatériau sert de membrane semipermeable qui :  Protège les cellules des stress mécaniques et chimiques  Protège de la réponse immunitaire  Haut ratio surface /volume ; Permet une bonne diffusion bi-directionelle des nutriment, oxygène, déchets et molecules secrétées par les cellules  Bonne survie cellulaire  Bonne efficacité de liberation de produits paracrines
54
Facteurs importants pour la microencapsulation?
Il y en a 7  Taille des billes (<400 um)  Uniformité de la taille  Uniformité du nombre de cellules encapsulées  Viabilité et fonction des cellules encapsulées  Facilité à fabriquer de grandes quantité de billes (pour applications cliniques)  Biodégradabilité (parfois requise, parfois non désirable)  Perméabilité du matériau (diffusion des nutriments – protection contre réaction immunitaire)
55
Micro encapsulation par extrusion - Principe
Goutte pendante Goutte se détache sous l’effet de son poids (taille dépend de la densité, tension de surface et diamètre de l’aiguille) -forme des gouttes >1 mm Pour réduire la taille des gouttes, plusieurs méthodes employées: - Electrospray (potentiel électrique) - Air comprimé - vibration
56
Micro encapsulation par Lithographie - Principe
(a) Soft lithography : fabrication d’un moule dans lequel est moulé la solution d’hydrogel contenant les cellules, qui est ensuite gélifié (b) Photolithography : solution de gel+cellules est photopolymérisée par lampe (UV)
57
Micro encapsulation par Microfluidics - principe
Utilise des fluides dans des microenvironnements Solution de gel+cellules dans un micro-canal, entre en contact avec autre phase (ex : solution d’alginate liquide + CaCl2)
58
Micro encapsulation par Emulsion - principe
Emulsion: mélange de deux liquides non miscibles, l’un dispersé en petite gouttes dans l’autre
59
biomatériau le plus utilisé pour la microencapsulation? Et ses limites
Alginate - Hydrogel naturel Limites :  Variabilité de l’alginate (source)  Non biodégradable (soluble lorsque ions Ca2+ remplacés par ions positifs monovalents (Na+ etc.) : dégradation non contrôlée

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