Metabolismo dei Farmaci Flashcards
Metabolismo e farmaco
Il metabolismo comporta
- l’aumento della velocità di eliminazione del farmaco.
o
- aumento della tossicità della molecola assunta
Barriere che incontra un farmaco nell’organismo
- Stomaco e ambiente acido
- Enzimi plasmatici
- Enzimi epatici
- Enzimi intestinali
- Enzimi renali
Quali sono i principali enzimi che metabolizzano i farmaci?
I citocromi che hanno iil gruppo eme
Conseguenze del metabolismo del farmaco
Produzione di metaboliti con attività:
- Ridotta
- aumentata (farmaco era profarmaco)
- azzerata
Quali metaboliti si generano dal metabolismo dei farmaci?
Non sono prevedibili, ma dato che l’espressione degli enzimi è conservata nella popolazione => +/- sono gli stessi
A seconda dell’affinità del farmaco per un metabolite e …..
La quantità di metabolita dipende dalla reazione tra farmaco ed enzima
Enzimi del metabolismo del farmaco
Principali citocromi epatici (concentrazione proteica)
- CYP3A4
- CYP2E1
- CYP2C9
Da cosa dipende la quantità di metabolita prodotta dalla reazione enzima-farmaco?
dipende da
- quanto enzima è biologicamente attivo
- dalla capacità dell’enzima di convertire il farmaco in metabolita
- dalla quantità di farmaco assunta
Da cosa dipende la quantità di enzima biologicamente attivo?
Che influiscono su trascrizione:
- ormoni sessuali (dipendono da sesso e gravidanza)
- induttori enzimatici
- farmaci induttori enzimatici
- fumo
- alcol
- iperico (estratto di pianta di iperico che contiene ipericina: ha capacità antidepressive)
Da cosa dipende la capacità metabolica di un enzima?
Si tratta di inibitori enzimatici
- età
- stato di allenamento fisico
- patologie (es. cirrosi)
- farmaci
- succo di pompelmo
Alterazioni della cirrosi epatica
- ridotta attività enzimatica
- ridotto flusso ematico (ipertensione portale)
- ridotta sintesi albumina
Definizione variabilità interindividuale della risposta al farmaco
Diversa concentrazione del principio attivo in plasma dopo somministrazione farmaco a due individui con stesse caratteristiche fisiche dovuta a diversa capacità metabolica
Frazione di farmaco che può attraversare liberamente le membrane
- Cos’è
- Da cosa dipende?
è la quota non legata alle proteine plasmatiche => dipende da
- quantità di albumina nel sangue
- presenza di patologie epatiche
Da cosa dipende la manifestazione di tossicità al farmaco?
Da
Alterazione farmacocinetica attesa in paziente cirrotico
ridotto effetto di 1° passaggio
- ridotta la clearence epatica (+ farmaco )
- Aumentata clearence renale
- ……..
Attività dei citocromi in gravidanza
……VEDI SLIDE…..
=> diverso effetto farmacologico a seconda dello stato di gravidanza
Perchè varia l’effetto farmacologico in gravidanza?
per diversa capacità metabolica dei citocromi epatici
Inibitori enzimatici per i diversi citocromi
- CTP1A2
– ciprofloxacina - CYP2C8
– Gemfibrizil
……VEDI SLIDE…..
Cosa si intende quando ci si riferisce ad un farmaco come inibitore di un enzima?
Se somministro farmaco 1 insieme a farmaco 2 inibitore, la concentrazione di farmaco 1 sarà maggiore rispetto a qella che avrei se somministrassi il farmaco da solo
- Danto > [inibitore] => tanto maggiore sarà effetto
Induttori dei citocromi
……VEDI SLIDE…..
Da cosa dipende la variabilità interindividuale di risposta al farmaco?
Dipende da
- età
- sesso
- patologie
- diversi stili di vita
- Fattori genetici
– Polimorfismi della catena genica (spesso sono SNIP)
– Mutazione di una base azotata e sua sede
Effetti delle SNIP sulla capacità metabolica di un enzima
- assenza
- instabilità
- sequenze sinonime => no alterazioni
- Alterata specificità
Effetti della variazione del numero di geni (CNV) di un enzima
- Copie sovrannumerarie: + enzima = > capacità metabolica
- Singola copia: - enzima = < capacità metabolica
Varianti geniche note degli enzimi coinvolti nelle reazioni di fase 1
- CYP3A4
- CYP2D6
- CYP2C6
Quali sono le reazioni di fase 1?
ossidazioni
riduzioni
idrolisi
Cos’è la tossicità da bioattivazione?
Presenza di effetti tossici legati all’attività metabolica
Tessuti coinvolti in eliminazione farmaci
Principali:
- Fegato (>)
- Reni (>)
- Escrezioni digestive
- Apparato respiratorio
Importanti dal punto di vista medico-legale:
- Annessi cutanei (ghiandole sudoripare e sebacee)
- Lacrimale
Definizione di clearence in farmacologia
Volume di plasma che un organo riesce a depurare da una sostanza nell’unità di tempo. In ambito farmacologico per clearence di un farmaco si riferisce al principio attivo
Definizione di volume di distribuzione
Def: volume ideale di acqua che sarebbe necessario per avere concentrazione plasmatica desiderata di farmaco
=> dice dove farmaco si distribuisce:
- > è il volume di distribuzione e > sarà la concentrazione necessaria affinchè farmaco faccia effetto
Grafico di andamento concentrazione principio attivo in organismo
Curva con picco e diminuzione lenta della concentrazione
……VEDI SLIDE……
Da cosa dipende la clearence renale?
CLren = CLgl + CLtub - CLriass
- CLgl = fase i secrezione glomrulare
- CLtub = fase secrezione tubulare
- CLriass = fase di riassorbimento (qui farmaco può ridiffondere)
Determinanti della clearence renale nella filtrazione glomerulare
- PM farmaco
- VGF: quanto sangue accede al glomerulo nell’unità di tempo
- Legame a proteine plasmatiche: + farmaco è legato a prot e < è quota libera che diffonde
Determinanti secrezione tubulare + da cosa dipende?
(Qui avviene diffusione facilitata contro gradiente)
- Trasportatori anioni organici
- Sistema di trasporto per cattioni
- Glicoproteina P: specificatamente coinvolta in secrezione farmaci
Dipende da:
- mutazioni/polimorfismi trasportatori
- competizione tra farmaci
Determinanti riassorbimento tubulare
- flusso urinario
- coefficiente di diffusibilità
- pH urine (=> [H+])
Descrizione della relazione tra clearence creatinina e flusso urinario
farmaco è tanto + filtrato quanto > è VFG => flusso urinario dipende da VFG
Come varia la clearence di un farmaco?
VA STUDIATA CASO PER CASO
Molecole molto diffusive (es. etanolo e butabarbitolo):
- Clearence aumenta linearmente con aumentare di flusso urinario
Molecole + complesse (urea e cloramfenicolo):
- clearence si rapporta in maniera iperbolica con flusso urinario (no relazione lineare)
Azione del pH urinario sulla clearence dei farmaci
- pH influisce sulla carica della soluzione urinaria => gradiente elettrico:
– alcalinizzazione urine favorisce difusione semplice di farmaci carichi negativamente
Quali farmaci sono eliminati dal rene?
Farmaci con lipofilia bassa
Quali farmaci sono eliminati dalla bile?
- Farmaci con PM > 400/500 Da
- Farmaci altamente liposolubili
Fenomeno di ricircolo enteroepatico
- Farmaco assorbito inizialmente attraverso sistema portale
- In fegato farmaco parzialmente metabolizzato
- Secreto dalla bile
- riassorbimento enterico
Clearence dei Farmaci
CLtot = CLepatica + CLren
Effetto di secondo passaggio
Fenomeno di ripristino del principio attivo a livello ontestinale grazie al microbita che lo libera dal suo coniugato e permette un suo nuovo riassorbimento e una nuova azione del principio attivo
=> picchi a cadenza regolare sempre minori
Calcolo Clearence renale
……..vedi slide…….
Quali farmaci vengono eliminati completamente al rene?
- beta lattamici: trasporto attivo mediante trasportatore ()=> per aumennto effetto basta somministrare competitore x stesso trasportatore)
PErchè in ambito pediatrico si aumenta con il peso il dosaggio?
Perchè aumenta il volume di distribuzione
Perchè con l’aumentare del dosaggio non diminuisce la dose giornaliera?
Perchè l’escrezione è direttamente proporzionale al dosaggio
Farmacocinetica dellawarfarina è regolata da una serie di enzimi con diversi polimorfismi => attorno ad un dosaggio medio sono efficaci un dosaggio > o <
Da cosa dipende la posologia?
Dai parametri che influenzano la concentrazione plasmatica che deve essere costante perchè il farmaco abbia un effetto ottimale
