Métabolisme des lipides Flashcards

Question

Système de transport des acyl-CoA vers la matrice

Answer 1

La partie acyl est transférée à la carnitine via une réaction de transestérification qui a une constante d'équilibre proche de 1 (la liaison O-acyl de l'acyl-carnitine a une énergie libre d'hydrolyse identique à celle de la liaison thioester). Enzymes carnitine palmitoyltransférase I (CPT-I) et II (CPT-II) localisées respectivement sur la face externe de la membrane externe et la face interne de la membrane interne de la mitochondrie. Un transporteur, la carnitine-acylcarnitine (CACT), localisé dans la membrane interne assure l'entrée de l'acyl-carnitine dans la mitochondrie et la sortie de carnitine libre en sens inverse.

Answer 2

CPT-I et CPT-II sont essentielles au transport des acides gras vers la matrice mitochondriale pour la b-oxydation. Mutation dans les gènes codants pour ces deux enzymes. Très rare, autosomal récessif. Les patients atteints d'une déficience en CPT-I présentent au cours des 2 premières arrivées de l'hypoglycémie hypocétonémique suivant un jeûne pouvant aller au coma. Une insuffisance grave en CPT-I entraîne souvent la mort durant la période néonatale. Ces bébés souffrent d'insuffisance hépatique avec hypoglycémie hypocétonémique, cardiomyopathie, convulsions, et ultimement décès.

Answer 3

CACT est essentielle au transport des acides gras dans la matrice mitochondriale pour la b-oxydation. Très rare. Signes de carence en CACT s'observent dans les premières heures de vie. Convulsions, rythme cardiaque irrégulier, et problèmes respiratoires sont souvent les premiers signes de ce désordre. Concentrations extrêmement faibles de corps cétoniques et de sucre dans le sang (hypoglycémie hypocétonique). Hypertrophie du foie (hépatomégalie), anomalies cardiaques (cardiomyopathie), et une faiblesse musculaire.

Answer 4

1. Formation d'une double liaison trans entre les carbones alpha et bêta suite à une déshydrogénation (oxydation) assurée par la flavoprotéine acyl-CoA déshydrogénase (AD). 2. Hydratation de la double liaison par l'énoyl-CoA hydratase (EH) qui donne un 3-L-hydroxyacyl-CoA. 3. Déshydrogénation (oxydation) NAD+-dépendante de ce b-hydroxyacyl-CoA par la 3-L-hydroxyacyl-CoA thiolase (KT ou b-cétothiolase ou acétyl-CoA acyltransférase) pour donner l'acétyl-CoA et un nouvel acyl-CoA avec 2C de moins que celui de départ. Le cycle de b-oxydation se répète jusqu'à ce que la chaîne acyl soit complètement b-oxydée.

Answer 5

Acyl-CoA déshydrogénase (AD) catalyse la 1ere étape de b-oxydation. Le phénotype varie selon l'enzyme mutée: VLCAD = cardiomyopathies et hypoglycémie hypocétonémique. Plusieurs nouveau-nés présentent des symptômes similaires aux insuffisances en CACT et CPT-II. MCAD = désordre de b-oxydation le plus fréquent et le moins sévère. Enzyme mutée fonctionne à 10 % de sa capacité. Symptômes similaires à insuffisance en CPT-I. Apparence normale jusqu'à une période de jeûne. Le premier épisode se produit généralement entre 3-24 mois.

Answer 6

HAD est impliquée dans la b-oxydation. Symptômes se produisent pendant l'enfance et peuvent inclure le manque d'appétit, vomissements, diarhées, léthargie, hypoglycémie, hypotonie, problèmes hépatiques, et des niveaux anormalement élevés d'insuline (hypoglycémie hyperinsulinémique). Également à risque de complications comme des convulsions, problèmes respiratoires et cardiaques pouvant causer la mort, le coma, et la mort soudaine et inattendue. Problèmes peuvent être déclenchés par des périodes de jeûne. Donc pour des mutations dans le enzymes de la b-oxydation, il faut surveiller la diète et éviter le jeûne.

Answer 7

FADH2 formé lors de l'oxydation de l'acyl-CoA est réoxydé par une chaine de transfert d'électrons. La flavoprotéine de transfert d'électrons (ETF) transfère une paire d'électrons du FADH2 à la flavoprotéine Fe-S ETF-ubiquinone oxydoréductase qui ensuite transfère une paire d'électrons à la chaîne respiratoire mitochondriale en réduisant le CoQ.

Answer 8

La flavoprotéine de transfert d'électrons (ETF) et la ETF-ubiquinone oxydoréductase sont impliquées dans le transport des électrons provenant de la acyl-CoA déshydrogénase (AD). Mutations dans ces protéines causent non seulement l'arrêt de l'oxydation des acides aminés à chaîne ramifiée. Les patients porteurs de carences graves de ces enzymes présentent de l'hypoglycémie, acidose, hypotonie, cardiomyopathie, et un coma pendant la période néonatale. Des cas moins sévères présentent des symptômes comparables à ceux de mutations dans VLCAD et MCAD.

Answer 9

Fortement exergonique. Chaque tour de b-oxydation produit un NADH (3 ATP), un FADH2 (2 ATP), et un acétyl-CoA (12 ATP). Il y a production de 17 ATP par tour de b-oxydation. Donc plus la chaîne acyl de l'acide gras est longue, plus le nombre d'ATP produit sera élevé.

Answer 10

Oxydation de l'acide oléique, une chaîne de 18 atomes de carbone, avec une double liaison à la position 9, 10. Un monoinsaturé. Réaction d'oxydation se déroulent normalement pour 3 cycles menant à la production de 3 molécules d'acétyl-CoA et de cis-delta3-duodécénoyl-CoA, un intermédiaire qui n'est pas un substrat pour l'acyl-CoA déshydrogénase. Avec une double liaison à la position 3,4, il est impossible de former une autre double liaison à la position 2,3 (ou position b). Ce problème est résolu par l'énoyl-CoA isomérase, une enzyme qui réarrange cette double liaison cis-delta3 en une trans-delta2 qui peut procéder par la voie normale de l'oxydation.

Answer 11

L'oxydation de l'acide linolélique, une chaîne de 18 carbones avec 2 doubles liaisons aux positions 9,10 et 12,13 Un polyinsaturé. Comme pour l'acide oléique, la b-oxydation se produit pour 3 cycles, et l'énoyl-CoA isomérase convertit la double liaison cis-delta3 en trans-delta2 permettant un tour de plus de b-oxydation. Il en résulte cependant un cis-delta4 énoyl-CoA. Le cis-delta4 énoyl-CoA est converti par l'acyl-CoA déshydrogénase en trans-delta2,cis-delta4. Cette molécule est toutefois un pauvre substrat pour l'énoyl-CoA hydratase. Ce problème est résolu par la 2,4-diénoyl-CoA réductase. Cette enzyme produit un trans-delta3 énoyl qui peut être converti par l'énoyl-CoA isomérase en trans-delta2 énoyl-CoA. Ce dernier peut ensuite poursuivre normalement à travers la voie de b-oxydation.

Answer 12

La plupart des acides gras ont un nombre pait de C et sont entièrement transformés en acétyl-CoA. Certains organismes marins et plantes synthétisent des acides gras à nombre impair de C. Leur oxydation génère à la fin le propionyl-CoA qui est transformé en succinyl-CoA. Celui-ci ne peut pas être directement consommé par le cycle de Krebs. Comme le succinyl-CoA est un intermédiaire de Krebs, il agit de façon catalytique et n'est pas consommé par le cycle. Ainsi, le catabolisme complet des atomes de C du propionyl-CoA nécessite la conversion du succinyl-CoA en pyruvate puis en acétyl-CoA qui entre alors comme substrat dans le cycle de Krebs. Généralement, les acides gras ne peuvent être utilisés pour la synthèse de glucose, sauf pour les acides gras à nombre impair de C. Le cycle de Krebs reforme tous ses intermédiaires en 4C de sorte que ces composés sont réellement des catalyseurs et non des substrats. Ainsi, le succinyl-CoA ne pourra être dégradé par les seules enzymes du cycle de Krebs. Pour qu'un métabolisme soit oxydé par le cycle de Krebs, il dit préalablement être transformé en pyruvate ou directement en acétyl-CoA. Les acides gras à très longue chaîne subissent d'abord une b-oxydation peroxysomale afin de les raccourcir ce qui facilitera leur b-oxydation mitochondriale. Les acides gras ramifiés doivent d'abord subir une a-oxydation.

Answer 13

Lorsque les niveaux de glucose sont faibles, les mitochondries du foie utilisent également l'acétyl-CoA pour former de l'acétone, de l'acétoacétate ou du b-hydroxybutyrate par un processus appelé cétogenèse. Les corps cétoniques acétoacétate et b-hydroxybutyrate sont des carburants important dans les tissus extra hépatiques (cœur, muscles squelettiques et cerveau). Le cerveau n'utilise que le glucose, mais en cas de jeûne prolongé et lorsque les réserves de glycogène sont épuisées, les corps cétoniques deviennent la source énergétique principale du cerveau. Les corps cétoniques acétoacétate et b-hydroxybutyrate sont essentiellement des équivalents hydrosolubles des acides gras.

Answer 14

GLUT1 a pour rôle le transport du glucose à travers la barrière hémato-encéphalique, ce qui permet de fournir en énergie les neurones. Il s'agit d'une maladie causée par une mutation autosomale dominante dans le gène GLUT1 et dont l'incidence est estimée à 1/90 000. Les patients porteurs de mutation du gène GLUT1 souffrent de crises d'épilepsies infantiles, ralentissement de la croissance du cerveau et de la boîte crânienne, retard de développement moteur, spasmes et manifestations neurologiques. Traitement: une diète réduite en glucose, mais riche en gras, le but étant de favoriser la production de corps cétoniques.

Answer 15

Activée lorsque les réserves énergétiques sont faibles. Dans la matrice mitochondriale. L'énergie doit être obtenue par la b-oxydation des acides gras. En raison du niveau élevé d'acétyl-CoA dans la cellule qui résulte de la b-oxydation, le complexe pyruvate déshydrogénase (PDH) est inhibé alors que la pyruvate carboxylase est activée = génère de l'oxaloacétate. Ainsi, l'oxaloacétate produit entrera dans la gluconéogenèse plutôt que dans le cycle de l'acide citrique, ce dernier étant également inhibé par les niveaux élevés de NADH résultant de la b-oxydation des acides gras. L'excès d'acétyl-CoA est donc redirigé vers la cétogenèse. Se produit en état de jeûne chez l'humain ou lorsque le glucose ne peux entrer dans les cellules (diabète).

Answer 16

1. 2 acétyl-CoA sont condensés en acétoacétyl-CoA par l'acétyl-CoA acétyltransférase ou acétoacétyl-CoA thiolase (réversible). 2. L'hydroxyméthylglutaryl-CoA synthase (HMG-CoA synthase) condense un 3e acétyl-CoA pour former les HMG-CoA. 3. Grâce à l'HMG-CoA lyase, une molécule d'acétoactate est formée libérant ainsi une molécule d'acétyl-CoA. 4. La b-hydroxybutyrate déshydrogénase (réversible) conduira à la formation de b-hydroxybutyrate. L'acétoacétate peut être décarboxylé facilement et non-enzymatiquement en acétone et CO2.

Answer 17

Enzyme de la cétogenèse et de la synthèse du cholestérol. Mutation autosomale récessive affecte l'activité de dégradation des corps cétoniques dans les tissus cibles. Rares. Les manifestations se présentent généralement entre 6 et 24 mois. Symptômes: épisodes fréquents de cétoacidose, vomissements, déshydratation, difficultés à respirer, fatigue extrême, et occasionnellement des convulsions. Peut parfois entraîner un coma. Les attaques se produisent lorsque des produits de dégradation des graisses s'accumulent à des niveaux toxiques dans le sang. Ces crises sont souvent déclenchées par le jeûne ou une infection.

Answer 18

Enzyme essentielle à la cétogenèse et à la synthèse du cholestérol. Autosomal récessif, très rare. Tous les patients ont une hypoglycémie hypocétonémique suite à une gastro-entérite entre l'âge de 9 mois et 6 ans. La plupart étaient dans le coma et avaient une hépatomégalie, qui se sot résolus. Tous les patients se rétablissent rapidement avec IV de glucose; aucun ne souffre de complications à long terme.

Answer 19

Enzyme essentielle à la cétogenèse, autosomal récessif. Dans environ 30% des cas, les symptômes sont apparents dans les 5 jours suivant la naissance. Les symptômes incluent une hypoglycémie hypocétonémique, vomissements, hypotonie et diminution du niveau de conscience. Certains ont des séquelles neurologiques: épilepsie, handicap intellectuel, hémiplégie cérébrale, perte de vision. La cause de ces changements est inconnue; la myélinisation peut être compromise parce que les corps cétoniques sont un substrat pour la synthèse du cholestérol. Traitement: diète, éviter jeûne, apport élevé en glucides maintenu pendant tout stress métabolique, les boissons contenant des glucides doivent être commencées dès les premiers signes.

Answer 20

L'acétoacétate et la b-hydroxybutyrate sont libérés dans le sang par le foie. Il seront transportés aux organes cibles où ils seront transformés en acétyl-CoA par les réactions successives de: b-hydroxybutyrate déshydrogénase, 3-cétoacyl-CoA transférase et acétyl-CoA acétyltransférase (thiolase).

Answer 21

Enzyme essentielle à la transformation des corps cétoniques en acétyl-CoA. Autosomal récessif, dans environ 30% des cas, les symptômes sont apparents dans les 5 jours suivant la naissance. Caractéristique principale: épisodes fréquents de cétoacidose.

Answer 22

La biosynthèse s'effectue dans le cytosol. La lipogenèse implique des réactions différentes de la lipolyse, mais dans les 2 cas elles sont thermodynamiquement favorables et régulées indépendamment dans des conditions physiologiques. Les principaux sites de synthèse des acides gras, et des TAG, sont le foie et le tissu adipeux. Les acides gras en formation sont liés au groupe sulfhydryle d'une protéine transporteur d'acyl (ACP) et non au CoA. L'ACP contient un groupement phosphopantéthéine qui forme des liaisons thioesters avec les groupements acyl.

Answer 23

Étape 1: Carboxylation ATP-dépendante de l'acétyl-CoA en malonyl-CoA catalysée par l'acétyl-CoA carboxylase (ACC). La carboxylation de l'acétyl-CoA pour former le malonyl-CoA est irréversible et constitue la réaction d'engagement dans la synthèse des acides gras. Réaction à vitesse limitante. Étape 2: Décarboxylation exergonique du groupement malonyl lors de la réaction de condensation et elle est catalysée par l'acide gras synthase. Cette enzyme possède les 7 activités requises en plus de l'ACP.

Answer 24

L'ACC est activée par polymérisation; monomère inactif. Le palmitoyl-CoA produit final de la biosynthèse des acides gras, inhibe l'enzyme tandis que le citrate est un activateur. L'enzyme est phosphorylée sur 8-10 sites et cela modifie l'affinité de liaison du citrate et des acyl-CoA. L'ACC déphosphorylée lie le citrate avec une haute affinité et est donc active à de très faibles concentrations de citrate. La phosphorylation diminue l'affinité de l'enzyme pour le citrate, et dans ce cas, des concentrations de citrate élevées sont nécessaires pour activer l'ACC. L'inhibition par les acyl-CoA fonctionne par la même manière, mais en sens inverse. Ainsi, de faibles concentrations en acyl-CoA inhibent l'AACC phosphorylée, mais la forme déphosphorylée est inhibée seulement par des niveaux élevés d'acyl-CoA.

Answer 25

1a- Transfer catalysé par la malonyl/acétyl-CoA-ACP transacétylase (MAT) du groupement acétyle de l'acétyl-CoA à l'ACP pour donner l'acétyl-ACP. 2a- b-cétoacétyl-ACP synthase (KS) est chargée par le transfert du groupement acétyle de l'acétyl-ACP sur un résidu Cys de la KS préservant la liaison thioester. 1b- Formation de malonyl-ACP par la MAT. 2b- Couplage du groupement acétyle au groupement malonyl avec décarboxylation concomitante du groupement malonyl et donc formation d'acétoacétyl-ACP et régénération du groupement Cys-SH du site actif KS. 3.5- Réduction, déshydratation et nouvelle réduction de l'acétoacétyl-ACP pour donner du butyryl-ACP catalysées par la b-cétoacétyl-ACP pour donner du butyryl-ACP catalysées par la b-cétoacyl-ACP réductase (KR), la b-hydrxyacyl-ACP déshydratase (DH) et l'énoyl-ACP réductase (ER). Coenzyme dans réactions rédox = NADPH Répétition de 2a, 1b, 2b, 3, 4, 5. Après 7 tours = palmitoyl-ACP 6- Liaison thioester du palmitoyl-ACP hydrolysée par la palmitoyl thioestérase (TE) donnant le palmitate et libérant l'enzyme pour une nouvelle synthèse.