Melanocitos Flashcards
Melanocitos se localizan
epidermis, los folículos pilososos, ojos, la cóclea y las meninges.
Melanocitos
que sintetizan
derivado
donde se almacena
Sintetizan melanina, un derivado indol de la 3,4- dihidrofenilalanina, que se almacena en los melanosomas.
Origen embriologico de melanocitos
Se originan en la porción dorsal del tubo neural en vías de cierre
Los melanocitos derivan de
celulas pluripotenciales de la cresta neural.
Los melanoblastos migran en sentido
dorsolateral, entre las capas mesodérmica y ectodérmica, para alcanzar su destino final en los foiculos pilosos y en la piel
En la epidermis fetal, se hallan celulas productoras de pigmento en el dia
50
5 Señales producidas para la migración de los melanoblastos y su diferenciación a melanocitos (intracelular e intranuclear)
- Flia Wnt
- Endotelina-3 (ET-3) defectos: (Sd de Waardenburg y enf. de Hirschprung)
- Proteínas morfogénicas óseas (PMO)
- Factor steel (SF) (factor de células madre, ligando c-kit) (defectos: piebaldismo)
- Factor de crecimiento de hepatocitos (HGF)/ factor de dispersión
Que son las células madres
donde residen
- Son celulas latentes, de ciclo lento
- Las celulas madres de los melanocitos residen en el bulbo piloso
Celulas madres expresan
Celulas madres expresan: TRP-2, nestina, filamento intermedio de las celulas madres de la cresta neural y otros marcadores de estas ultimas celulas, como los factores de transcripcion Sox10 y Pax5, que intervienen en la regulación del factor de transición asociado con microftalmia (MITF) y de TRP-2
unidad melánica epidérmica
1 melanocito por 5 queratinocitos basales
define melanocito cutaneo
Los melanocitos sintetizan melanina, un polímero pigmentado que se almacena en orgánulos citosólicos denominados melanosomas, que luego pasan a los queratinocitos a través de las prolongaciones dendríticas de los melanocitos.
Señales de queratinocitos son importantes en (Son inducidos por las radiaciones ultravioletas UV)
- reguladores de la supervivencia
- desarrollo dendrítico
- melanogénesis
- expresioón de Rt de superficie celular de los melanocitos epidérmicos
densidad de melanocitos/mm2
Loc de max concentraciones
La densidad de melanocitos/mm2 varía entre 550 y >1200, las máximas concentraciones de estas células se registran en cara genitales
De que depende los melanocitos en las diferentes razas
La densidad de los melanocitos es igual en las diferentes razas (no depende de la cantidad de melanocitos sino de la actividad melanógena de éstos, de la proporcionó de melanosomas maduros, transferencia y distribución de los melanosomas en el interior de los queratinocitos
- Piel clara: los melanosomas son más pequeños y se distribuyen en racimo dentro de los queratinocitos
- Piel oscura: los melanosomas son mas grandes, mas oscuros y se encuentran dispersos en el interior de los queratinocitos
- Los melanosomas se organizan en casquetes supranucleares dentro de los queratinocitos
relación de melanocitos y queratinocitos en el folículo piloso
- Los melanocitos se localizan en la zona proximal del bulbo piloso durante el anágeno
- 1:5 de melanocitos y queratinocitos. 1:1 entre melanocitos y queratinocitos de la capa basal
fases temprana e intermedia del anágeno
melanocitos proliferan, migran y maduran
Durante todo el anágeno
melanogénesis y la transferencia de melanina
Los melanocitos determinan el color del pelo
por la queratina transferida y por la relación proporcional entre eumelanina (negro - marrón) y feomelanina (roja-amarilla)
La melanina capilar No ejerce efecto
protector de rayos UV
Melanizacion
Principal función diferenciada de los melanocitos:
- ## Sintetizar melanina en orgánulos especializados presentes en el interior de los melanocitos (melanosomas) y en transferirlas a los queratinocitos para conferir protección contra las radiaciones UV
Estadios de la melanogenesis.
Estadios de la melanogenesis. sintesis y distribución de la melanina en la epidermis (cualquiera alteración de estos causa hipopigmentacion)
- transcripcion de las proteinas requeridas para la melanogenesis
- biogenesis de los melanosomas
- selección de las proteínas melanogenas en los melanosomas
- transporte de los melanosomas hasta los extremos de las dendritas del melanocito
- transferencia de los melanosomas a los queratinocitos
Según el tipo de melanina, los melanosomas se dividen en:
Eumelanosomas y feomelanosomas
Sintesis de tirosinasa proceso
Se sintetiza en el RE la proteina naciente y se procesa en el aparato de golgi (se añde el peéptido ácido siálico y azucares neutros por enlaces de N- y O- glucosidicos por un proceso llamado glucosilacion (importante para la correcta asociacion de las tirosinasas con los melanosomas y para su actividad) —-> luego la tirosinasa madura experimenta un proceso de plegamiento en el RE, una etapa necesaria para el trafico/ la selección adecuados de la tirosinasa hacia el aparato de golgi, hacia los endosemos y de ultimo a melanosomas
Dominios de la tirosina
- La tirosinasa tiene 3 dominios
- Dominio interno: 90% de la proteina, contiene la region catalitica. Tiene residuos de histidina que se unen a iones de Cobre (necesarios para la actividad tirosinasa)
- Dominio transmembrana
- Dominio citoplasmatico: Importante para el trafico de la tirosinasa a los melanosomas por el EXXQPLL (ac. glutamico - X - X - glutamina - prolina - leucina - leucina). La proteincinasa C-B (PKC-B) debe fosforilar 2 residuos serina de este dominio para activar la tirosinasa. (Alt de esta no se produce pigmentacion, ejmalbinismo OC tipo I
PROTEINAS RELACIONADAS CON LA TIROSINASA
- TRP-1 y TRP-2 son glucoproteinas dentro de los melanosomas y abarcan la membrana melanosomica (40% parecido a la tirosinasa)
Importantes para la melanogenesis, las funciones se creen que pueden formar complejos importantes con la tirosinasa y estabilizar la enzima
- Proteincinasa C-Beta
La proteincinasa C-B (PKC-B) debe fosforilar 2 residuos serina de este dominio para activar la tirosinasa.
Se sugirio que la fosforilacion de la tirosinasa determina la formacion de un complejo tirosinasa-TRP-1, lo que estabiliza a tirosinasa y aumenta su actividad enzimática
En los melanocitos la PKC-beta activada se asocia con los melanosomas, y la enzima se encuentra en estrecha proximidad con la membrana melanosomica, los receptores de cinasa C activada (RACK) especificos para cada PKC beta—> el complejo PKC- beta/ RACK-1 activado se trasloca a la membrana del melanosoma para permitir la fosforilacion de la tirosinasa.
Las proteinas de la matriz fibrilar de los melanosomas son necesarias para el deposito adecuado de la melanina son:
Pmel 17 y MART-1
Pmel 17 define
producto del locus silver y reconocida por los Ag HMB-45, HMB 50 y NKI-
Funcion: formación de la matriz fibrilar dentro de los eumelanosomas
Pasos:
- Transcripcion de Pmel17 se realiza por la hormona estimulante de melanocitos alfa por MITF y se sintetiza como proteina precursora en el RE; dicha proteina experimenta glucosilacion y escision.
Pmel17 se transporta a los melanosomas en estadio I para formar la estructura fibrilar que representa el esqueleto de la matriz de los eumelanosomas (ayuda a conferir la estructura ovalada a los melanosomas y promueve la polimerizacion de la melanina
Alt. de esta no pasan al estadio II
MART-1/ Melan A
Es una proteina asociada a la membrana, que se encuentra en los melanosomas en estadio I y II y forma un complejo con Pmel17
Funcion: afecta la expresión, la estabilidad, el trafico y el procesamiento de Pmel17 dentro de los melanosomas.
PROTEINAS DE TRANSPORTE
Complejos heterotetraméricos de proteinas adaptadoras (AP)
Facilitan la selección de las proteínas asociadas a la membrana como tirosinasa, TRP-1, TRP-2 y Pmel17 y su orientación hacia los organulos citosolicos adecuados.
AP-3 y quizás AP-1 facilitan el transporte de tirosinasa desde los endosamos hacia los melanosomas
Ejm: Hermansky Puddlack alteracion de la AP-3
Proteina P: proteina transmembrana
Bomba de protones asoc. a ATP, responsable de mantener el medio acido en el interior de los melanosomas
Otras presuntas funciones:
Estabilizar el complejo tirosina/TRP-1/TRP-2 y el transporte de tirosina hacia el interior de los melanosomas
Ejm alinismo OC 2 carecen de proteina P funcional
SLC24A5
Proteina melanosomica es un intercambiador de cationes asociado con melanosomas
PROTEINAS ANTIOXIDANTES
Proteinas de membrana asociadas con los lisosomas (LAMP) esta ligadas a las membranas o a la matriz de los melanosomas. Tambn estan en los lisosomas
Funcion: Se cree que estas proteínas protegen la integridad de los melanosomas, al actuar como antioxidantes que eliminan radicales libres producidos durante la biosíntesis de melanina
Gen principal para la supervivencia de los melanocitos y factor principal para la regulacion de la transcripcion de las principales proteinas melanogenas (tirosinasa, TRP-1, TRP-2, PKC beta y MART-1
Factor de transcripcion asociado con microftalmia Gen y proteina (MITF)
Regulacion de la actividad y la expresión del MITF
La fosforilazacion por proteincinasa-2 de la proteina modula la actividad y estabilidad del MITF
Union de SF/kit/ factor de celulas madres al Rt ckit induce actividad del Mitogeno (MAP cinasa-2 que activa la protein cinasa 2 que fosforila MITF
Otra cinasa activada es p90RSK (otro sitio diferente de fosforilacion por MAP cinasa 2
Estos 2 fenómenos de fosforilacion activan el MITF, al mismo tiempo disminuye la estabilidad de la proteína para ser degradado por proteosomas
La expresión de MITF es controlada por varios factores de transcripción:
- Sox 10 (mutado en el sd de Waardenburg tipo 4).
- Pax 3
- Proteina fijadora del elemento reactivo al cAMP (CREB)
- Factor de transcripcion Lef1 participa en la via de señalización Wnt
Estos factores de transcripción se unen a sitios específicos de las regiones promotoras de MITF para inducir transcripción del MITF
La region promotora del gen MITF contiene un elemento de respuesta a cAMP (CRE) que interactua con la CREB cuando se activa la via dependiente de cAMP
El MITF promueve supervivencia por inducción de la expresión de una proteína antiapoptotica:
BC12
FUNCION DEL MITF EN LA PROLIFERACION Y LA SUPERVIVENCIA DE LOS MELANOCITOS
El MITF promueve supervivencia por inducción de la expresión de una proteína antiapoptotica: BC12
Se sugiere que el MITF participa en la proliferacion de melanocitos porque induce la expresion de la cinasa asociada al ciclo celular Cdk2 (permite preogresion de fase G1 a la fase S)
MITF suprime la expresión de p21, una proteína que inhibe la activación del Cdk2
MITF induce p21 también para estimular la expresión de p16ink4a una proteína que inhibe la activación de las cinasas necesarias para la progresión del ciclo celular.
RECEPTOR DE MELANOCORTINA 1 (MCR)
El MC1R es abundante en los melanocitos, también se expresa en las endoteliales, fibroblastos y queratinocitos.
alfa-MSH y la ACTH activa MCR1 (por activacion dependiente de proteina G —> aumenta cAMP —> aumenta tirosinasa —-> sintesis de eumelanina (marron/negro)
PRINCIPAL FUNCION DE LA MELANINA
- Proteger al DNA de la radiacion UV por absorcion y dispersion de estas radiaciones (280 - 400nm) —> absorcon de energia maxima en el espectro electromagnetic —> La radiacion UV absorbida se convierte en calor (forma menos toxica de energia). Su accion es limitada. En estudios refiere que solo se absorbe el 50 a 75% de la melanina
- Productos intermedios de melanina pueden promover lesiones de DNA inducidas por UVA (320 a 400NM) produciendo especies reactivas de oxigeno.
DENDRITAS DE LOS MELANOCITOS
Define
Principal componente estructural
Factores derivados de los queratinocitos para el desarrollo de las dendritas
- Las dendritas son prolongaciones citoplasmaticas ramificadas que interactuan con los queratinocitos
- Principal componente estructural: actina (defecto en esta produce destruccion de las dendritas
- Factores derivados de los queratinocitos para el desarrollo de las dendritas en los melanocitos: 1. ET-1 2. factor de crecimiento neural (NGF) 3. alfa-MSH 4. ACTH 5. prostaglandina (PG) E2 y F2Alfa 6. beta- endorfina Probable??? interinas, receptores
- Flia Rho participa en la formación de dendritas de los melanocitos
- Se activan con el guanosintrifosfato (GTP) —> Retraccion d elas dendritas
- Se inactivan con el guanosindifosfato (GDP)
- Activacion del Rac de la flia Rho estimula formacion de dendritas
- Aumento de cAMP, la MSH inhibe a Rho —> estimula el desarrollo de dendritas melanociticas
- Equilibrio de Rho y Rac es un factor importante de las dendritas melanociticas
TRANSPORTE DE MELANOSOMAS
Los melanosomas son transferidos desde su lugar de origen en el pericarion de los melanocitos hasta los extremos de las dendritas de los emlanocitos
Los melanosomas se transportan por microtubulos paralelos al eje longitudinal de la dendrita controlado por 2 clases de proteinas motoras asoc a microtubulos:
- cinesinas citoplasmatica (anterogrado y centrifugo)
- dineinas citoplasmatica (retrograda y centripeto)
El movimiento es bidireccional y se interrumpe con la captura melanosomica dependiente de miosina-Va (locus dilute). (ausencia de esta los melanosomas no se asocian en los extremos de las dendritas)
Rab27 (locus ashen) media la union de miosina-Va a los melanosomas por otro conector proteína melanofilina (locus leaden)
Patologia: Sd de Griscelli, AR, alteracion de miosina-Valfa, rAB 27 ALFA o melanofilina
HACIA LOS QUERATINOCITOS
Metodos de transferencia melanosomica
- Exocitosis: fusion de la membrana plasmatica del melanosoma con la membrana plasmatica del melanocito —> liberacion del melanosoma en el espacio intercelular y fagocitosis por los queratinocitos circundantes
- Citofagocitosis (fagocitosis parcial o total de la celula viva): Los queratinocitos citofagocitan el extremo de una dendrita dl melanocito —> se fusiona con los lisosomas del queratinocito —> transprtado a un sitio supranuclear —> se rompen las membranas del fagolisosoma —> se liberan los melanosomas
- Fusion de las membranas plasmaticas (los melanosomas se transfieren de una celula a otra) — Proyecciones citoplasmaticas delgadas, filiformes, puntiagudas en los extremos de las dendritas se llaman filopodios
- Transferencia por vesiculas de membrana: desprendimiento de vesiculas —> seguido de fagocitosis de estas por queratinocitos o por fusion
- Rt de queratinocitos acopladp a proteina G llamado proteasa-2 (PAR-2) —> aumenta la actividad fagocitica de los queratinocitos
- UV aumenta actividad y expresión de PAR-2 (> FOTOTIPO II y III)
Factores estimuladores de la melanogenesis
MSH ACTH ENDOTELINA 1 PG E2 Y PGF2 ALFA FACTOR STEEL LEUCOTRIENOS B4 Y C4 NEUROTROFINAS
