medfödda försvaret Flashcards
vilka komponenter ingår i det medfödda försvaret? (innate)
fysiska barriärer antimikrobiella proteiner igenkänning av mikroorganismer granulocyter/fagocyter inflammation
vilka komponenter ingår i det adaptiva försvaret?
lymfocyter antikroppar specificitet/minne kroppseget vs kroppsfrämmande klonal selektion
vad kan framgång vs misslyckande med immunsystemet leda till?
framgång: immunitet vacciner transplantationer monoklonala antikroppar
misslyckande: autoimmuna sjukdomar immunbristsjukdomar allergi inflammatoriska sjukdomar
beskriv karaktäristiska för medfödda försvaret
snabb respons på infektion
låg specificitet
ej minne utan samma svar vid varje gång
aktiverar (och aktiveras av) det förvärvade försvaret
komponenterna finns normalt/kan snabbt bildas
beskriv det yttre försvaret/barriären
huden: lägre pH, barriär, keratinocyter
luftvägar: slem och cilier, makrofager, anti-bakteriella proteiner; lyzozym, lactoferrin, cystatiner, anti-proteaser (reglerar immunsvaret men hämmar även patogena bakteriella proteaser), pattern recognition molecules (LBP; lipopolysackaridbindande protein)
Mage/tarm: surt pH i magsäcken, slem och tarmrörelse
urinvägar: surt pH, kissar ut bakterier
hur känner leukocyterna igen mikroorganismer?
leukocyterna känner igen strukturer på patogener sk. Pathogen-associated molecular patterns (PAMPS) som de kan binda till sina Pattern recognition receptors (PRR) eller Pattern recognition molecules (PRM)
ge exempel på PAMPs
LPS, lipoteikonsyra, peptidoglukan, mannos, flageller/fimbrier, fosfolipider, DNA/RNA,
=bakterier-strukturer från cellväggen
virus- genetiskt material
ge exempel på PRRs och PRMs
PRR: på ytan eller inuti cellen Toll-like receptors (TLR) NOD-like receptors (NLR) RIG-like receptors (RLR) Scavenger receptors (t.ex. SR-A1) C-lectin receptors (t.ex. mannos-receptorn)
lösliga PRM: LBP collectiner (t.ex. mannos-bindande lectin, surfaktantprotein) pentatraxiner (t.ex. CRP) komplementfaktorer
Vilka PAMPS finns hos vilka bakterier? och svampar?
Grampositiva bakterier:
50 lager av peptidoglukan
2 unika molekyler- lipoteikonsyra och teikonsyra
-> peptidoglukan, LTS och teikonsyra= vanliga PAMPs för grampositiva
Gramnegativa bakterier:
Tva lager av peptidoglukan, istället yttre membran med proteiner och fosfolipider, största delen av ytan täcks av LPS -> LPS vanlig PAMP för gramneg
Svampar:
ca 50% av cellväggen består av glukan (beta-1-3-glukan), även stor andel mannan
-> beta-glukaner och mannan = vanliga PAMPs för svampar
Hur fungerar lipopolysackaridbindande protein (LBP)?
binder till lipid A-delen på LPS -> interagerar med CD14 på makrofager/neutrofiler-> interaktion med TLR4 och MD2-> aktiverar NF-kappaB -> aktiverar gener för syntes av IL-8, IL-1 och TNF
=> inflammation
Vad är collectiner? hur fungerar de?
Collectiner= familj av sockerbindande proteiner på mikroorganismer och stimulerar fagoytos
surfaktantproteiner ex. SP-A, SP-D:
stimulerar Fc- och komplementreceptorer
ökad ytlokalisation av fagocytosreceptorer
modulerar inflammationssvar mha interaktion med TLR
MBL:
Binder till mannos
aktiverar komplement
Ficolins:
Binder till N-acetylgalaktosamin, N-acetylglukosamin
aktiverar komplement
Vad är komplementsystemet och på vilka olika sätt kan det aktiveras?
ett biokemiskt kaskadsystem som ingår både i det medfödda och förvärvade försvaret
aktivering:
1. klassiska vägen: antigen/antikropp
2. lectinvägen: MBL eller ficolins
3. alternativa vägen: via bakterieytor
Vad leder aktivering av komplementsystemet till?
kemotaxi av neutrofiler- c3a och c5a
fagocytos- bindning av komplementreceptorer-C3b
osmotisk lysering av bakterier via MAC (membrane attack complex)
Beskriv den klassiska vägen i detalj
Immunkomplex med antigen-antikropp aktiverar C1 som i sin tur kan spjälka C4-> c4b och c4a
c4b tillsammans med c1 spjälkar sedan C2 till c2b och c2a
c4b+ c2a= C3-konvertas
-> klyver c3 i två fragment= c3b och c3a
c3a-> kemotaxi av neutrofiler
c3b binder med c3-konvertas-> C5-konvertas
beskriv lectinvägen i detalj
MBL (mannosbindande lectin) binder till mannos hos svampar
->aktiverar MASPS (MBL-aktiverade serinproteaser)
->spjälkar c4 -> spjälkar c2
c4b+c2a= C3-konvertas
-> spjälkning av c3
->kemotaxi
->C5-konvertas
beskriv den alternativa vägen i detalj
bakterieytan får C3 att klyvas -> c3a (fritt)+ c3b(membranbundet) faktor B binder till c3b faktor D spjälkar faktor B-> Bb och Ba c3b+Bb= C3-konvertas c3b+Bb+c3b= C5-konvertas
Hur bildas MAC?
C5-konvertas spjälkar C5-> c5a (löst i plasma)+ c5b(membranbundet)
C5b binds sedan till C6-C8, vilka tillsammans bildar en por i membranet
till detta komplex binder sig sedan flera C9-molekyler så att poren växer och får en lytisk effekt
hur regleras komplementsystemet?
mha lösliga hämmare av c3 och c5
komplementregulatoriska proteiner i humana celler (finns ej i bakterier), omvandlar c3b-> iC3b
membranprotein som hämmar bildningen av MAC t.ex. CD59 hämmar polymeriseringen av C9
Vad är pentraxiner?
en familj av multimera proteiner
korta pentraxiner: CRP, SAP (serum amyloid P), bildas från levern->systemrespons
långa pentraxiner: PTX3, bildas från dendritiska celler/makrofager/neutrofiler/erytrocyter
Hur fungerar CRP?
akutfasprotein
binder till olika strukturer på bakterier, fosfolipider, lipoproteiner mm
collectinliknande effekt
komplementaktivering via c1q och lectinvägen
beskriv TLR, vart uttrycks de, vad binder de till?
uttrycks ffa på makrofager, neutrofiler och dendritiska celler men kan även förekomma på T- och B-celler, epitelceller och fibroblaster
finns både på ytan och i endosomer
känner igen nukleinsyror, lipider, kolhydrater och peptider
olika strukturer i samma mikroorganism kan ofta aktivera olika TLR
Hur är TLR uppbyggda?
Består av 2 domäner:
en ectodomän bestående av leucin-rika repetitioner som interagerar med ligand från mikroorganism
en inåtriktad TIR-domän (toll/interleukin-1 receptor) som interagerar med flera adaptorprotein
Vad finns det för olika typer av TLR och vad är deras funktioner?
TLR2: viktig för igenkänning av grampositiva bakterier
(peptidoglukaner, lipoteikansyra, lipoproteiner) känner troligen igen vissa gramnegativa , svampar och mykobakterier troligen via interaktioner med TLR1 och TLR6
TLR4: viktig för igenkänning av gramnegativa (LPS)
TLR5: känner igen flagellstrukturer från gramnegativa och grampositiva bakterier
TLR3, TLR7-9: viktiga för igenkänning av virus (enkelsträngat/dubbelsträngat RNA) känner även igen ometylerat DNA från virus och bakterier
beskriv signalvägar för TLR
via adaptorprotein, oftast MyD88, som interagerar med TIR-domänen (direkt/indirekt)
MyD88 aktiverar en kinaskaskad (IRAK/TRAF6)
-> aktivering av IKK (I-kappa-Bkinas) eller MAPK
-> aktivering av transkriptionsfaktorer ex. NF-kabbaB respektive AP-1
->transkription av inflammatoriska cytokiner (TNF, IL-6, IL-1)
TLR3 använder sig av ett eget adaptorprotein, TRIF, som leder till aktivering av interferon regulatory factor (IRF)
-> produktion av typ 1 interferoner (IFN alfa/beta)
TLR4 kan aktivera både MyD88 och TRIF
Vad sker vid virusinfektion med TLR?
TLR 3: virus-RNA->TRIF->IRF-3->IFN alfa/beta
TLR7-9: virusmaterial->MyD88->IRF och IFN
Vad har interferoner för funktioner?
viktiga vid virusinfektioner
produceras från virusinfekterade celler och hämmar produktionen av virus i närliggande celler genom att inhibera transkriptionen av virus
aktiverar NK-celler
stimulerar antigenpresentation av virus
vilka TLR finns intracellulärt och i membranet?
intracellulärt (endosomer): TLR3, TLR9,TLR7 (genetiskt material)
membranbundna: TLR2, TLR1/6, TLR4
Hur regleras TLRs?
extracellulärt: lösliga former av TLR frisätts och minskar aktiveringen av receptorn ex. klyvning av TLR2 och alternativ splicing TLR4
intracellulärt: splice variant av MyD88
inaktiva IRAKs
Toll-interacting protein: blockerande adaptorprotein
NOD2 är en negativ regulator av TLR2
Vad är NOD-like receptor?, beskriv dess struktur
en familj av cytosolära proteiner
struktur: leucinrik inbindningsdel
en NACHT-domän -oligomerisering
en caspase recruitment domän
en pyrin domain (PYD, apoptos, inflammation)
vad finns det för olika typer av NOD-like receptors? vad har de för funktioner?
NOD1: känner igen speciell struktur av peptidoglukan som endast finns hos gramneg bakterier. Uttrycks ffa i makrofager, dendritiska celler och tarmepitel
NOD2: känner igen delar av peptidoglukan från både grampositiva och gramnegativa bakterier, uttrycks även ffa makrofager, dendritiska celler och tarmepitel
interaktion med TLR (2 och 4)->aktivering av NF-kappaB
Beskriv scavenger receptors. Vad finns det för olika typer?
Receptorer som uttrycks ffa på makrofager, känner igen stora, laddade molekyler och partiklar: lipoteikonsyra, fosfolipider, LPS, bakterier, virus, apoptotiska och nekrotiska celler
SR-A1: medierar fagocytos av bakterier och skadade celler, känner även igen oxiderade lipoproteiner
MARCO: viktig för alveolarmakrofagernas fagocytering av bakterier och virus
Vad är lectin receptors? vad finns det för olika typer?
Ca2+-beroende receptorer som binder till sockerstrukturer som finns på mikroorganismer men ej humanceller
finns ffa i makrofager, neutrofiler, dendritiska celler->fagocytos, särskilt i lever och mjälte
mannosreceptor: känner igen mannos och fukos från svampar och bakterier
dectin: känner igen beta-glukan från svampar
Vad är DAMPs?
danger associated molecular patterns:
endogena molekyler
frisätts från nekrotiska celler men ej apoptotiska
kan utsöndras från immunceller efter aktivering av PAMPS
kan aktivera immunceller: dendritiska celler->förvärvade immunförsvaret
aktiverar receptorer TLR och RAGE (receptor of advanced glycation end products)
viktiga för regeneration av vävnadsskador
ge exempel på DAMPs
heat shock proteins S-100 proteiner galectins HMGB1 adenosines
hur samverkar PAMPs och DAMPs?
via PAMPS så produceras Pro-IL-1
via DAMPs så aktiveras caspase 1 som aktiverar pro-IL-1-> IL-1 som kan frisättas från cellen
vilka inflammatoriska celler ingår i det medfödda försvaret?
dendritiska celler: antigenpresenterande NK-celler-> virusinfekterade celler Makrofager:fagocyt neutrofiler:fagocyt eosinofiler: parasiter? (FcR mot IgE, allergi) mastceller: FcR mot IgE, allergi
Vad är respiratory burst?
en bildning av oxidanter som används för att döda patogener men som också läcker ut i omgivningen
NADPH oxidas->superoxidanjon->väteperoxid
myeloperoxidas (MPO)+väteperoxid->hypoklorsyra
iNOS->NO
MPO+NO+superoxidanjon->peroxynitrit
vad finns det för proteolytiska enzym och antibakteriella protein som fagocyter använder sig av?
elastas
defensins-små proteiner-små peptider-ökad permeabilitet i cellväggen
lactoferrin- binder upp järn som bakterier behöver
vart finns makrofager?
utgår från blodmonocyter-utmognar och differentierar till makrofager i vävnader
finns i princip alla vävnader, särskilt mjälten och levern
har olika namn i olika vävnader ex. kupfferceller i levern, mikroglia i hjärnan
hur sker fagocytosen hos makrofager?
bakterien omsluts av en fagosom
fagosomen pumpar in bakteriedödande proteiner t.ex. lyzozomer, defensiner, protonpumpar pumpar i H+->pH sänks->bakterien bryts ner
vilka olika typer av granula finns hos neutrofila granulocyter?
azurofila granula: myeloperoxidas, defensiner, elastas, BPI (bacterial permeability increasing protein) till fagosomer
specifika granula: lysozym, lactoferrin, NADPH-oxidas, frisätts i fagosomer och EC
gelatinasgranula: NADPH-oxidas, matrixmetalloproteinaser (bryter ne rvävnad så neutrofiler lättare kan ta sig ut i vävnader)
sekretoriska vesiklar: membranbundna proteiner tar sig till ytan och fungerar som receptor för aktivering och adhesion
vad finns det för endogena skydd mot neutrofiler och makrofager?
antiproteaser: ex. alfa-1-antitrypsin som hämmar elastaseffekt
superoxiddismutas: omvandlar syreradikaler O2- och H2O2
syreradikal-scavengers=antioxidanter
Vad har NK-celler för funktion?
=lymfocyt som tillhör medfödda försvaret
aktiverar och aktiveras av det förvärvade försvaret
avdödning av virusinfekterade celler
avdödning antikroppsberoende och icke-antikroppsberoende
aktiveras om celler ej har MHC1
avdödning via perforin->osmotisk lysering eller aktivering av Fas/kaspas-vägar-> apoptos
