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GENETICA > malattie > Flashcards

malattie Flashcards

1
Q

Sindrome a triplo X

A

47, XXX
Donne con QI lievemente ridotto e oligomenorrea o menopausa precoce. Spesso scoperta nel tentativo di concepire, richiedendo una consulenza genetica per infertilità.

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2
Q

Sindrome di Jacobs

A

47, XYY
Uomini alti con QI mediamente ridotto, aumentato rischio di problemi comportamentali e normale fertilità.
Aumentato rischio di tendenza al suicidio, aggressività.
Spesso scoperta dopo i 40 anni.

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3
Q

Sindrome MELAS

A

Encefalopatia mitocondriale con acidosi ed episodi simili a ictus, insorge alla nascita o nella prima infanzia
FENOTIPI: encefalomiopatia (encefalopatia spesso epilettica), ragged-red fibers, episodi stroke-like, acidosi lattica, ipotonia, disabilità intellettiva, dolore muscolare, emicrania ricorrente, perdita di appetito e conati per dismetabolismo.
DIAGNOSI: dosaggio del lattato, biopsia muscolare.

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4
Q

Sindrome MERRF

A

Epilessia mioclonica con fibre rosse sfilacciate

FENOTIPI: fibre rosse sfilacciate, epilessia, facies (palpebra cadente, inespressività).

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5
Q

Sindrome di Leigh

A

Insorge nel primo anno di vita, morte entro 2-3 anni. Dovuta nel 20% dei casi a mutazione nel mtDNA, nel 80% a mutazione nel nuclear DNA.
Deficit respiratorio, regressione psicomotoria.
Diagnosi su biopsia muscolare e risonanza magnetica.

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6
Q

Sindrome di Claes-Jensen (modificazioni istoniche)

A

Disabilità intellettiva, micro o macrocefalia, dismorfismi facciali, anomalie scheletriche, psichiatriche o del comportamento.
Mutazione del gene (X-linked) KDM5C, un gene eraser, che codifica per una demetilasi, che rimuove metili dalla lisina 4 di H3.

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7
Q

Sindrome di Rubinstein-Tayby (modificazioni istoniche)

A

Disabilità intellettiva, anomalie comportamentali e scheletriche, dismorfismi (sopracciglia folte, naso lungo e prominente con bassa columella)
50-70% CREBBP, per una acetiltransferasi
Raramente EP300, per una acetiltransferasi
Altrimenti causa ignota

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8
Q

Sindromi Kabuki (modificazioni istoniche)

A

disabilità intellettiva, bassa statura, disturbi comportamentali, anomalie cardiache e renali, dismorfismi.
1 -> KMT2D (de novo), writer -> metiltransferasi per lisina 4 di H3
2 -> KDM6A (XLD), eraser -> demetilasi lisina 6A

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9
Q

Sindrome di Rett (modificazioni istoniche)

A

X-linked, quasi esclusivamente femmine (nei maschi è letale)
Mutazione del gene MeCP2 (gene reader)
A partire dal 6-18 mese di vita, si perde controllo cosciente delle mani e appaiono comportamenti stereotipati. Altri sintomi sono epilessia, anomalie respiratorie e oculari e problematiche muscolari.

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10
Q

X-linked con cellular interference: gene?

A

PCDH19

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11
Q

Silver Russel e Beckwith Wiedemann

A

SILVER RUSSEL
Macrocefalia, clinodattilia, basso BMI, faccia triangolare e fronte prominente
Espressione materna -> H19 -> KCNQ1 e CDKN1C (inibizione crescita)
L’allele paterno acquisisce espressione materna, nel 30-50% per perdita di metilazione su IC1.
BECKWITH- WIEDEMANN
Crescita eccessiva, onfalocele, macroglossia, predisposizione a tumori infantili, ipoglicemia, iperinsulinemia
Espressione paterna -> IGF2 -> KCNQ1OT1, stimola la crescita
L’allele materno acquisisce espressione paterna
50% per perdita di metilazione di IC2
10% metilazione di IC1
UPD paterna, loss of function di CDKN1C

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12
Q

Prader-Willi Syndrome (PWS)

A

Ipotonia neonatale, disturbi comportamentali (scontrosità), mani e piedi piccoli, statura bassa, deficienza dell’ormone della crescita, obesità
Si esprime l’allele paterno
Il principale gene coinvolto è SNRPN
Si perde l’espressione dei geni della regione PWS per diverse cause:
-Delezioni ereditate per via paterna
-UPD materna (sovraespressione UBE3A e autismo)
-Mutazioni puntiformi cromosoma paterno
-Mutazioni centri di imprinting
-Traslocazioni che causano microdelezioni

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13
Q

Angelman Syndrome (AS)

A

Disordini del movimento (ipercinetici), felicità eccessiva, marcata disabilità intellettiva, anomalie del tracciato epilettico, microcefalia, disturbi del sonno
Si esprime l’allele materno
Il principale gene coinvolto è UBE3A
Si perde l’espressione dei geni della regione AS per diverse cause:
-Delezioni ereditate per via materna
-UPD paterna
-Mutazioni puntiformi cromosoma materno
-Mutazioni centri di imprinting
-Traslocazioni che causano microdelezioni

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14
Q

Sotos Syndrome

A

Loss of function gene writer NSD1

Perdita di metilazione globale e fenotipi complessi

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15
Q

Ricorrenza stenosi del piloro

A

1/200 nei maschi; 1/1000 nelle femmine

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16
Q

Retinite pigmentosa

A

Può essere dominante, recessiva o digenica.
DIGENICA: combinazione di due mutazioni sui geni ROM1 e PRPH2 (o due mutazioni in uno dei due, o una mutazione ciascuno) che porta alla perdita del pathway.

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17
Q

Labiopalatoschisi

A

1:600-800 nascite
Si consiglia di acido folico (5X) alle donne che hanno già registrato un caso di labiopalatoschisi nelle precedenti gravidanze.

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18
Q

Difetto del tubo neurale

A

polimorfismo di MTHFR

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19
Q

Diabete

A

Tipo I: associata ad una problematica autoimmune, insorge nei giovani, non legata all’obesità
Tipo II: insorge negli adulti, associato a obesità o sedentarietà, multifattoriale
MODY: genetica, 13 geni causativi.

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20
Q

Alzheimer

A

Late onset: insorge oltre i sessant’anni, 95% dei casi

Prima dei sessant’anni: componente genetica, associata a APP, presenilina 1 E 2 (PSEN1 e PSEN2)\

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21
Q

Sindrome di Down

A

3 cromosomi 21 (nel 90% dei casi 2 materni, 1 paterno)
Dipende dai geni DSCR1, DYRK1A, OLIG2 (specialmente OLIG2 se sovraespresso determina sbilanciamento nella neurotrasmissione e predisposizione all’Alzheimer, è target della terapia genica)
Mosaicismo nel 2% dei casi

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22
Q

Sindrome di Patau

A

Trisomia del 13, morte perinatale
5-10% supera il primo anno di vita con grave ritardo psicomotorio
Possibile mosaicismo

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23
Q

Sindrome di Edwards

A

Trisomia del 18
Deformazioni multiorgano, a partire dal cuore
IUGR (ritardo di crescita intrauterino)
5-10% supera il primo anno di vita con grave ritardo psicomotorio
Possibile mosaicismo

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24
Q

Trisomia 16

A

Causa più frequenta di aborto, se completa è incompatibile con la vita

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25
Q

Sindrome di Turner

A

Bassa statura, amenorrea primaria, disgenesia ovarica, infertilità-
Possibile terapia con estrogeni e GH
Raro il 100% 45,X o 45,X0 (solitamente morte per idrope fetale), più frequenti i mosaici
Sporadica, no ricorrenza familiare
Esiste la parziale delezione Xp, associata a POF ed ereditabile

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26
Q

Sindrome di Klinefelter

A

Criptorchidismo, pubertà ritardata, ipospadia, micropene, alta statura, testosterone insufficiente, ginecomastia, anomalie cognitive e disturbi del comportamento
47, XXY, colpisce i maschi (1/1000)
Possibile mosaico

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27
Q

Monosomia del 21

A

Totale: incompatibile con la vita
Paziale 21q: disabilità intellettiva e ritardo nello sviluppo
Mosaico: ritardo psicomotorio, ritardo nella crescita e anomalie multiple

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28
Q

Donnai-Barrow

A

Rara, autosomica recessiva
Rischio ricorrenza del 25%
Varianti in LRP2 (low density lipoprotein receptor related protein 2)

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29
Q

Mielodisplasia

A

delezione somatica braccio lungo del cromosoma 5

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30
Q

Leucemia mieloide cronica- cromosoma philadelphia

A

Gene 22 derivativo con gene chimerico, dato dalla fusione di ABL (cromosoma 9) e BCR (22), che codifica per una proteina chimerica non disattivabile, che prolifera e dà la condizione tumorale. Nel gene chimerico (5’ bcr, 3’ abl1) si hanno da 1 a 10 o più esoni di BCR e 2-11 esoni di ABL. Il punto critico sta nel fatto che ABL1 è un proto-oncogene, che quando si fonde con BCR viene iperattivato. La terapia prevede l’utilizzo di Gleevec, un inibitore specifico della chinasi che si va a creare con questo prodotto di fusione.

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31
Q

X male syndrome

A

1: 20000 uomini
Infertilità, cariotipo 46, XX
Traslocazione di SRY sul cromosoma X

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32
Q

Aniridia

A

Mancanza totale o parziale dell’iride
circa 90%: malattia mendeliana associata a loss of function di PAX6 (27% per delezioni, 61% per mutazioni puntiformi)
12% effetto posizione: delezione di ELP4 (gene spettatore), che in un introne conteneva enhancer di PAX6
10% causa ignota

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33
Q

Sindrome di Leri-Weill

A

Statura bassa e sproporzionata, displasia scheletrica, mesomelia e polso malformato
Circa 60%: malattia mendeliana pseudoautosomica dominante legata a mutazioni puntiformi (24%) o delezioni (43%) che includono SHOX o SHOXY (su PAR1 e PAR2 del cromosoma X)
33% delezione non codificante di una regione contenente enhancer di SHOX

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34
Q

Sex Reversal

A

Sesso cromosomico non corrispondente al sesso fenotipico
Esempio: duplicazione che include gli enhancer di SOX9, attivato anche in assenza di SRY, per cui il paziente 46,XX sviluppa le gonadi maschili.

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35
Q

Sindrome F

A

Mano con le prime due dita unite
Delezioni con gene codificante EPHA4 che includevano un insulator: l’enhancer di EPHA4 iniziava ad agire su PAX3, causando misespressione.
Inversione a livello di IHH-insulator-enhancer che fa sì che l’enhancer adottato da PAX3 venga adottato da WNT6, causando lo stesso fenotipo.

36
Q

Sindrome di Liebenberg

A

Braccia anatomicamente gambe
Delezioni che includono H2AFgamma, gene spettatore, eliminando un insulator: l’enhancer di H2AFgamma attiva PITX1, mis-regolandolo. PITX1 è il gene che si accende nello sviluppo degli arti inferiori, gene omeolitico importante per la simmetria nello sviluppo.

37
Q

Sindrome di Cooks

A

Gli enhancer di SOX9, a causa di una duplicazione, iniziano ad agire su KCNJ2, che codifica per un canale per il potassio.

38
Q

Leucodistrofia ADLD

A

Perdita di mielina, insorge a 40-50 anni e porta a morte entro 10 anni. Estremamente invalidante (perdità di capacità del sistema autonomo, atassia ecc) e rara (meno di 25 famiglie nel mondo), autosomica dominante.
CANONICA: duplicazione del gene LMNB1 su cromosoma 5, che causa un’eccessiva produzione della proteina lamina B, che accumulandosi nel cervello causa morte cellulare. Si ha demielinizzazione sia in cervello che cervelletto.
VARIANTE: delezione di 3 geni a monte di LMNB1, che comporta perdita di un TAD boundary, dell’enhancer di LMNB1 e l’acquisizione di 4 nuovi enhancer (di un altro TAD), forebrain/midbrain specific. Si ha demielinizzazione del cervello, non del cervelletto.
Vedi studi su Alvespimicina

39
Q

Sindrome di Williams-Beuren

A 
Causata da una delezione di 1,5-1,8 Mb (circa 28 geni) del braccio lungo del cromosoma 7 (7q11.23), causata dalla presenza di dupliconi
Sintomi:
Stenosi aortica sopravalvolare (SVAS), causata dall'emizigosi di ELN
Bassa statura
Disabilità intellettiva
Fisionomia specifica
Cocktail party personality
Diagnosi: FISH o aCGH
40
Q

Sindrome di DiGeorge

A 
Delezione di 1,5-3,0 Mb sul cromosoma 22 (30 geni)
Sintomi:
Problemi cardiaci congeniti
Caratteristiche del viso specifiche
Infezioni ricorrenti
Ritardo nello sviluppo
Problemi di apprendimento
Palatoschisi
Es. di gene coinvolto: TBX1, che causa anomalia conotroncale
Diagnosi: FISH o aCGH
41
Q

Sindrome di Koolen-de Vries (KDVS)

A

Microdelezione del cromosoma 17, mediata da Low Copy Repeats.
Causata dal gene KANSL1, comporta disabilità intellettiva

42
Q

Sindrome del cri-du-chat

A

Delezione terminale del chr 5 di oltre 10 Mb
Sintomi
-Alterazione della laringe che rende il pianto dei bambini simile al miagolio
-Volto rotondo e ipertelorismo
-Microcefalia
-Grave disabilità intellettiva e ritardo nella crescita
Alterazione de novo o, nel 5-10% dei casi, derivante da una traslocazione bilanciata di uno dei due genitori. Nel primo caso rischio di ricorrenza nullo, nel secondo alto.

43
Q

Cancro del colon retto

A

Nella popolazione generale il rischio è del 5% e di solito il rischio ha un cut off di 70 anni.
SPORADICO: 60-80% dei casi, inizia ad avvenire un accumulo di mutazioni che va a formare polipi adenomatosi (sono pochi, quindi il rischio che si trasformi uno di essi in maligno è basso)
GENETICO: può essere di tre tipi
-Difetto gene gatekeeper: FAP (Polipi adenomatosi Familiari), si ha una driver mutation in APC e aumenta il numero di polipi (più sono più è alta la probabilità che diventino maligni)
-Difetto gene caretaker: Sindrome di Lynch, il polipo ha alte probabilità di divenire maligno
-Difetto gene Landscaper: sindrome di poliposi giovanili, i polipi multipli derivano dallo stroma e l’ambiente li predispone alla malignità

44
Q

Cancro alla vescica

A

Mutazione missenso di glicina in posizione 12 che diventa valina in HRAS (chr 11)

45
Q

Adenocarcinoma pancreatico e adenocarcinoma colorettale

A

Coinvolge il gene KRAS, un oncogene sul chr 12 associato a tumori diversi. Una guanina subisce un cambio nucleotidico: la glicina 12 diventa valina (G>T) o acido aspartico (G>A)
Adenocarcinoma pancreatico: 30% valina, 51% aspartame
Adenocarcinoma colorettale: 27% valina, 45% aspartame

46
Q

Neuroblastoma

A

8-10% dei tumori infantili, insorge solitamente nell’addome (60%) e più del 50% degli affetti presenta metastasi (spesso al midollo osseo). Si ha amplificazione di MYCN

47
Q

Cancro alla mammella legato a HER2

A

Nel 20% dei casi si ha amplificazione di HER2, che codifica per un recettore tirosinchinasico. Normalmente un tumore alla mammella si tratta con trastuzumab o agenti chemioterapici, che però non funzionano in caso di amplificazione di HER2. In questo caso, infatti, si utilizza Pertuzumab (anticorpo monoclonale umanizzato), che blocca la dimerizzazione di HER2. Solitamente si fa una terapia coadiuvata, utilizzando sia il trattamento canonico che questo.

48
Q

Linfoma di Burkitt

A

Tumore infantile
Myc è posto sotto influenza di un potente enhancer specifico per i linfociti B che over-esprimono Myc. Myc si trova sulla porzione terminale del cromosoma 8 e finisce vicino ad un enhancer che normalmente è sul braccio lungo del chr 14.

49
Q

Adenocarcinoma polmonare

A

Inversione tra i geni EML4 e ALK (chr2p): i punti di rottura sono a metà dei due geni. ALK è un oncogene che codifica per un recettore tirosinchinasico, normalmente non trascritto nel polmone. Il gene chimerico dato dalla fusione EML4-ALF è trascritto grazie al promotore di EML4, causando una trascrizione costitutiva ed errata del gene. Si ha questa inversione nel 2-7% dei casi.

50
Q

Retinoblastoma: il modello two-hit (Knudson’s model)

A

Si tratta di un tumore raro infantile della retina, che insorge prima di 5 anni. Può essere sporadico (e colpisce solitamente 1 occhio) o familiare (e colpisce solitamente entrambi gli occhi). 1/3 dei bambini lo sviluppa in due occhi. RB1 è il gene coinvolto, regolatore negativo del ciclo, e necessita di due hits (se una è ereditata si ha maggiore predisposizione, perchè ne deve avvenire una sola).

51
Q

FAP

A

Dominante, necessita di due hit (uno ereditato). Il gene APC ha come effettore principale la beta-catenina: una loss of function di APC determina un aumento di beta-catenina e aumenta l’espressione dei suoi geni target (myc, ciclina D1).

52
Q

MAP

A

MUTYH-associated polyposis
è un tipo di FAP, associata a mutazioni specifiche di MUTYH, recessiva, che determina un aumento del rischio di cancro colorettale.
I ROS nel DNA generano 8-osso-7,8-diidroguanina, ossia aggiungono un gruppo ossigeno ad una guanina, che verrà riconosciuta come timina (al ciclo replicativo successivo quindi verrà agganciata l’adenina). MUTYH ha il compito di riconoscere l’errore e sostituire l’adenina con la citosina nel legame con l’osso-guanina. Una mutazione determina una non riparazione e quindi mutazioni.

53
Q

Sindrome di Lynch

A

Tumore ereditario non poliposico del colon
è caratterizzato da un aumentato rischio di cancro colorettale, mentre il tipo II può presentarsi anche ad altri livelli (stomaco, endometrio, pancreas, prostata, pelle, ovaio, tratto urinario). Ha un modello di trasmissione autosomica dominante a II hit. Causata geneticamente da mutazione di MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM (first hit 50% MLH1 e 40% MSH2), che causano inattivazione del sistema si riparo dei mismatch. Gli errori più comuni riguardano i microsatelliti: i tumori legati a instabilità delle regioni dei microsatellity sono quelli a prognosi migliore, perché rispondono bene a immunoterapie (vengono prodotte proteine non self diverse che stimolano il sistema immunitario).

54
Q

Sindrome di Li-Fraumen

A

Predisposizione al cancro associata ad elevata probabilità di tumori infantili e adulti. Causata da una mutazione germinale di TP53 (cromosoma 17), autosomica dominante ad alta penetranza. Rischio oltre il 70% per gli uomini, oltre il 90% per le donne. 5 tipi di tumore: carcinoma adrenocorticale, cancro alla mammella, tumore al SNC, osteosarcoma, sarcoma ai tessuti molli.
Le mutazioni di solito causano loss of function di p53, pro-apoptotico. Il gene TP53 segue la dominanza negativa: il mutante p53 è un inibitore dominante negativo verso p53 wild-type.

55
Q

Sindrome di Von Hippel-Lindau

A

Caratterizzata da tumori vascolari, incidenza 1/35000 e penetranza 90-95% a 65 anni. VHL è un tumor suppressed gene (importante per il ciclio delle cellule, per evitare la crescita continuata delle cellule, per regolare la senescenza, per il pathway delle citochine, per la stabilità dei microtubuli). Segue un meccanismo a due hit (uno ereditato, uno somatico), mentre i casi in cui c’erano due varianti germinali portavano morte embrionale. Uno dei target di VHL è VEGF (fattore di crescita dell’endotelio vascolare).

56
Q

Eritrocitosi di tipo 2

A

Mutazione gain of function di VHL: più globuli rossi del normale, che rendono il sangue più denso e aumentano il rischio di trombosi e ictus.

57
Q

Cancro alla mammella e alle ovaie: BRCA1 e BRCA2

A

BRCA1 (chr13) e BRCA2 (chr17) sono geni grandissimi (3426 e 4932 rispettivamente): il primo promuove la DNA double-strand repair tramite ricombinazione omologa, il secondo fa da mediatore nel meccanismo. Il modello è a due hit.
RISCHIO cancro alla mammella
Nella popolazione generale 12%, 50-80% a seconda della mutazione di BRCA1 e 40-70% BRCA2.
Recidiva 3,5% nella popolazione generale, 27% BRCA1 e 12% BRCA2 nei 5 anni (diventa 40-50% nei vent’anni).

58
Q

Coffing-siris

A

Può essere dovuta a una variante di SMARCA4

Irsutismo, ipertricosi, ritardo nello sviluppo, ritardo cognitivo, ipoplasia della quarta falange di mano o piede.

59
Q

Variante di SMARCA4

A

Carcinoma ovarico associato a ipercalcemia, sindrome di Coffing-siris e microftalmia.

60
Q

Sindrome di Stargardt

A

foci emorragici nell’occhio e “grani di pepe” nel fondus oculi. Il gene causativo è ABCA4, ma è necessario focalizzarsi sul trascritto più che sul DNA.

61
Q

Distonia primaria di torsione

A

Disturbo a esordio pediatrico grave che causa movimenti torsionali e posture anomale e si sviluppa in pochi anni coinvolgendo tutta la muscolatura (solitamente tranne il distretto cranio-cervicale).
Autosomica dominante a penetranza ridotta 20-30% ed espressione variabile. Frequente negli ebrei aschenaziti, è dovuta ad una mutazione founder in una regione condivisa di 2 cM (12-15 generazioni fa).
DYT1

62
Q

Microcefalia primaria

A

Soggetto con testa piccola, sotto le 4 deviazioni standard, con disabilità intellettiva.
Recessiva, dovuta a mutazione del gene ASPM. Mutazione founder nella popolazione pakistana.

63
Q

Displasia mandibolo-acrale

A

Anomalie a livello osseo e articolare, registrata in 5 famiglie in Italia, con aplotipo comune con mutazione del gene Lamin A/C.

64
Q

Sindrome di Duchenne

A

1/3500 maschi, XL recessiva
Insorgenza tra 3 e 5 anni con difficoltà ad alzarsi e a salire le scale, sedia a rotelle a 12 anni e aspettativa di vita di 20 anni. Ipertrofia dei polpacci, coinvolgimento cardiaco, incrementi di creatin kinase, LDH5, ALT, AST, aldolasi.
Mutazione che altera lo splicing nel 60/65% dei casi, o troncante nel resto. Dovuta ad alterazione della distrofina. Diagnosi tramite segno di Gower.
Si perdono gli esoni 48,49,50 e si ha una mutazione frameshift (la giunzione 47-51 non è complementare).
TRATTAMENTO con gli ASO
Si modula lo splicing per eliminare l’esone 51, ottenendo il fenotipo Becker, meno grave.

65
Q

Sindrome di Becker

A

1/10000 maschi, insorgenza nell’adulto o nell’adolescente, i pazienti riescono a camminare per anni (anche a 16 anni), aspettativa di vita di 40 anni. Coinvolgimento cardiaco.
XL recessiva. Dovuta ad alterazione della distrofina
Perdita esoni 48, 49, 50, 51, ottenendo la giunzione 47-52 complementare e quindi una proteina corta ma funzionante.

66
Q

I TIPI DI SMA

A

TIPO I: Insorgenza prima dei 6 mesi, mai capaci di sedersi o camminare, morte entro 2 anni
TIPO II: Insorgenza dopo i 6 mesi, capace di sedersi ma mai di camminare. Morte intorno ai 2 anni
TIPO III:
-A, prima dei 3 anni, B dopo i tre anni
Aspettativa di vita non ridotta, capace di camminare e sedersi se aiutato
TIPO IV: raro, nell’adulto. Insorgenza prima dei 30 anni, normale aspettativa di vita.

67
Q

SMA: cause e trattamento

A

AR, dovuta ad una insufficienza di neuroni motori nella colonna. Legata ad una LOF di SMN1 in 5q13, che ha un paralogo, SMN2, che differisce per una C>T. La sostituzione C>T fa sì che ci sia uno splicing alterato che porta ad una SMN non funzionante nel 90% dei casi, non riuscendo a sopperire ad una eventuale delezione di SMN1.
TRATTAMENTO: Tramite ASO si può correggere l’esone 7 rispristinando la C e portando al pieno recupero. Servono 3 iniezioni a distanza di 14 giorni, una a un mese e 3 l’anno a vita, per un costo di 375000 dollari annui.

68
Q

Ipercolesterolemia familiare

A

Frequente, 1:250 negli USA
Eccessiva produzione di colesterolo LDL
Si cura con degli ASO in grado di legare l’mRNA di ApoB.

69
Q

Amiloidosi mediata dalla transferetina

A

Malattia dominante dovuta a mutazione del gene TTR gain of function
Polineuropatia, cardiomiopatia, sindrome del tunnel carpale, disturbi gastrointestinali, spesso insufficienza renale.
Cura tramite vettori virali con siRNA che raggiungono il fegato e riduce l’espressione di transferetina.

70
Q

AD-CNM: Miopatia centronucleare Autosomica Dominante

A

Neuromuscolare congenita associata a debolezza muscolare progressiva
Mutazioni eterozigoti GOF di DNM2 (le omozigoti sono letali). I geni associati sono aplosufficienti. Si una siRNA.

71
Q

Malattia di Huntington

A

Frequente (1:10 000)

Dominante negativa, da espansione di triplette

72
Q

Batten Disease o ceroidolipofuscinosi neuronale giovanile

A

Perdita vista, declino cognitivo e motorio progressivo

Terapia Milasen

73
Q

Beta talassemia

A

Ridotta produzione di emoglobina A per omozigosi o eterozigosi composta del gene HBB oppure delezione sequenza 5’ del gene beta-globina (LCR), per cui non si sintetizza la catena beta.
Si prelevano cellule progenitrici ematopoietiche (HSPCs) e le si cura con un vettore virale con la sequenza codificante per il gene. Le cellule vengono reimpiantate

74
Q

Malattia dovuta a perdita della visione centrale

A

Mutazioni LOF di RPE65, che codifica per l’enzima che converte i trans-retinyl ester in 11-cis-retinolo. La regione codificante del gene viene inserita in un vettore virale, iniettato in una regione dell’occhio. (in vivo delivery)

75
Q

Malattia di Stargard

A

Perdita della visione centrale nei primi 10 o 20 anni per accumulo di lipofuscina nelle cellule della macula, incidenza 1:10 000
Mutazioni LOF recessive che riguardano i due alleli di ABCA4. Essendo il gene grosso, lo si divide a metà per generare i vettori virali, sfruttando il processo di trans-splicing proteico mediato da integrine.

76
Q

Progeria di Hutchinson-Gilford

A

Mutazione dominante del gene LMNA (C>A).
Bassa statura, peso ridotto, perdita precoce di capelli, scleroderma, osteolisi ecc.
Crispr-Cas9 effettua una deaminazione e deaminando l’adenina si ottiene una inosina, che verrà riconosciuta come guanina permettendo l’inserimento di una citosina nello strand complementare.

77
Q

Sindrome di Cloves

A

Malformazioni vascolari e ossee, scoliosi, epidermal naevi, congenital lipomatous overgrowth
Si utilizza BYL719, un farmaco per l’osteosarcoma, che va ad inibire AKT (drug repositioning)

78
Q

Blackfan-Diamond

A

Malattia ematologica del midollo, mutazione in RPS19

Anemia iporigenerativa, malformazioni congenite, elevata attività degli eritrociti adenosina deaminasi.

79
Q

Sindrome di Marfan

A

Connettivopatia
Alti, mani allungate, problemi scheletrici, quasi rachitici.
Il gene mutato in questa sindrome è la fibrillina 1 (gene FBN1): esistono però individui con fenotipo molto più lieve, per cui la diagnosi può essere effettuata anche a 50-60 anni magari a causa della rottura di qualche arteria.

80
Q

Varianti nel gene Shh “Sonic hedgehog”

A

Si passa dalla condizione letale di oloprosencefalia con ciclopia come conseguenza all’altro estremo, un fenotipo che si nota appena.

81
Q

Fenilchetonuria

A

Dismetabolismo dovuto a varianti bialleliche del gene PAH sul cromosoma 12, che codifica per la fenilalanina idrossilasi. Si esegue il test di Guthrie alla nascita.
Conseguenza grave della patologia è l’accumulo di fenilalanina nei tessuti cerebrali, che provoca disabilità intellettiva e problemi motori.

82
Q

Retinoblastoma

A

Leucocoria, tumore giovanile (sotto i 5 anni)

In forma ereditaria o sporadica, riguarda il gene RB1 e segue la teoria del doppio hit

83
Q

Leucemia acuta linfoblastica

A

Riguarda il gene PAX5 e segue il meccanismo del doppio hit. Individui con delezione del cromosoma 9 avranno delezione di PAX5 che, combinata con il primo hit, dà fenotipo grave.

84
Q

Sindrome TAR

A

Trombocitopenia, assenza del radio e focomelia
Delezione interstiziale sul braccio lungo del chr 1
Meccanismo del doppio hit: entrambi gli hit sono acquisiti a livello germinale in trans e il secondo riguarda il gene RBM8A

85
Q

Sindrome TACS

A

Scoliosi congenita associata a TBX6
Presenza di delezione 16p11.2, fiancheggiata da dupliconi
Doppia delezione -> fenotipo letale
Individui vivi con fenotipo -> delezione su un allele e variante ipomorfica sull’altro, data da 3 SNPs (T-C-A)

86
Q

Epilessia generalizzata di tipo idiopatico

A

Presenza di una delezione nel gene neurexina: variante di suscettibilità. Lo sviluppo della malattia dipende dal contesto genomico.

87
Q

Ittiosi

A

Patologia autosomica dominante. La pelle diventa squamosa per iperproliferazione dello strato corneo. Non si hanno scambi corretti e l’individuo è predisposto a infezioni cutanee ricorrenti che possono portare a sepsi.
Autosomica dominante. GJB2

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