maladies

Question 1

trisomie 21

Answer 1

incidence: 1/800
hypofertilité (femmes), infertilité (hommes)
troubles au cœur
esperance de vie de 50/60nas
risque de léucemie
liée avec âge maternel

Question 2

diagnostic prénatal trisomie 21

Answer 2

analyse de l’ADN embryofoetal libre dans le plasma maternel! (DPNI: Dépistage Prénatal Non- Invasif)

Question 3

syndrome de Turner

Answer 3

incidence: 1/2000
45,X
puberté retardée ou absente
dysgenesie des ovaires

Question 4

syndrome de Klinefelter

Answer 4

incidence: 1/500,1/1000

47,XXY

Question 5

syndrome de Patau (trisomie 13)

Answer 5

découverte en 1960

trouble sévère du développement

Question 6

syndrome de Edwards (trisomie 18)

Answer 6

trouble sévère du développement

Question 7

Le syndrome de microdéletion 22q11.2

Answer 7

Di George syndrome
deletion d’une région de env. 3 Mb sur 22q11.2
1:2000 naissances

Question 8

microdéletion 7q11.23

Answer 8

Le syndrome de Williams
incidence env. 1:7500
stenose aortique supravalvulaire (élastine!)

Question 9

microdélétion 15q11.2-13

Answer 9

Le syndrome de Prader, Labhart et Willi

1981

Question 10

Le syndrome de Angelman

Answer 10

1965
deletion 15q11.2-13
sur le chromosome MATERNEL

Question 11

Imprinting” des chromosomes

Answer 11

methylation ou/et autres modifications de l’ADN et des histones sur la copie
maternelle ou paternelle
•conséquence: les deux chromosomes, mêmes si “identiques”, sont actifs de façon différente dans les différents tissus
En général, l’empreinte est associé à une désactivation des
gènes concernés (et non pas à leur déletion!!)

Question 12

Empreinte parentale

Answer 12

certaines gènes sont inactivés chez l’un des parents, et donc le gène de l’autre parent est indispensable; il y a une expression préférentielle de l’allele maternel ou paternel
-Env. 100 - 200 gènes (de 22’000) chez l’humain ont une
“empreinte parentale”

Question 13

quel(s) mécanisme(s) est (sont) responsable de l’empreinte

parentale?

Answer 13

la methylation des résidus de cytosine: methyl-cytosine
les modifications des histones (acetylation
• methylation
• phosphorylation • ubiquitinisation)
Les modifications “epigenetiques”

Question 14

Pénétrance

Answer 14

Pourcentage des individus porteurs d’une mutation dominante qui expriment celle-ci dans leur phénotype
• dans un pedigree dominante, il peut y avoir des individus porteurs de la mutation en cause qui pourtant ne l’expriment pas au niveau du phénotype!

Question 15

Expressivité

Answer 15

parmi les porteurs d’une mutation qui expriment celle-ci dans leur phénotype, la différence dans le degré de sévérité ou dans le type d’expression

Question 16

Syndrome de Marfan

Answer 16

dominante
grande taille, membres longues, dislocation du cristallin, dilatation et rupture de l’aorte ascendante
• mutations dans le gène de la fibrilline 1

Question 17

L’ostéogénèse imparfaite

Answer 17

mutation d’un seul nucleotide
• substitution d’une glycine par une acide aminée plus grande
a biosynthèse et la sécrétion du collagène sont perturbées
la synthèse de molécule anormales “pollue” même les molécules normales: “DOMINANCE”, dominant négatif
Dans le “dominant négatif”, c’est la présence d’un produit abnormal du gène qui porte au phénotype
• —> classiquement, des variantes qui changent la structure de la protéine

Question 18

Haploinsuffisance

Answer 18

la simple réduction de 50% du produit correct du gène porte à des conséquences phénotypiques
• —> classiquement, des variantes qui “annullent” la fonction du gène

Question 19

dominantes négatives vs haploinsuffisance

Answer 19

mutations “dominantes négatives”: formes plus sévères • mutations “haploinsuffisantes”: formes plus légères
• c’est mieux d’avoir moins de collagène, mais normal, plutôt que du collagène mal formé

Question 20

maladies liées au troubles de collagène

Answer 20

• Collagène 1: os —-> ostéogenèse imparfaite
• Collagène 2: cartilage —-> dysplasie osseuse
• Collagène 3: vaisseaux et organes internes: syndrome de Ehlers-Danlos “vasculaire”

Question 21

parfois, deux (ou plus) enfants affectés avec parents cliniquement normaux.
Comment l’expliquer

Answer 21

Mosaicisme gonadal pour mutations dominantes - démontré chez l’ostéogenèse imparfaite

Question 22

Achondroplasie

Answer 22

“dysplasie osseuse” avec disproportion entre tête, tronc et membres
• deux-tiers de cas “sporadiques”, sans histoire familiale
• env. un tiers de cas: pedigree dominant
la mutation ne casse pas le recepteur, AU CONTRAIRE: le récepteur muté “transmets” son signal même avec concentration baisse du ligand
• mutation ACTIVANTE; mutation “GAIN DE FONCTION” (gain of function)
• les chondrocytes arrivent à maturité trop rapidement et arrêtent de se multiplier

Question 23

gène BRCA1

Answer 23

Quel est le rôle du gène BRCA1?
• Rôle du gène BRCA1 (comme BRCA2): protection et réparation du DNA —> “TUMOR SUPPRESSOR GENE”
• Mutations: pénétrance forte (70-80%), mais expressivité variable (âge, organe: sein, ovaires)
• la perte d’un seul allèle est bien tolérée par la cellule, mais: si double inactivation&raquo_space;> tumeur
• prévalence de mutations BRCA1 et BRCA2: 1 sur 500 dans la population générale!

Question 24

Tumor suppressor genes”

Answer 24

s’il ne fonctionnent pas, la tumeur se développe

• donc, le mécanisme tumorigène est une inactivation (comme on vient de voir pour BRCA1

Question 25

“Oncogènes”

Answer 25

s’ils fonctionnent trop, ou de façon anormale, la tumeur s

• donc, le mécanisme tumorigène est une activation ou un changement de spécificité

Question 26

Familial adenomatous polyposis

Answer 26

FAP; 1 in 8000; gène APC; pénétrante env. 98-100% pour cancer donc colectomie

Question 27

cancer du sein et de l’ovaire

Answer 27

gènes BRCA1, BRCA2

Question 28

La “chorée de Huntington”

Answer 28

hérédité dominante
• début clinique variable; souvent vers l’âge de 30-40 ans
• d’abord trouble moteur; en suite, perte des facultés mentales, démence
• décès env. à l âge de 50-70 ans (env. 20-30 ans de cours clinique)

Question 29

Phénylcétonurie (PCU)

Answer 29

récessive
-accumulation de phénylalanine produit une perturbation du développement et du fonctionnement du cerveau
transmise de façon RECESSIVE: la maladie se manifeste que si les deux copies du gènes sont mutés; les hétérozygotes (une copie saine, une mutée) sont normaux
traitable (mais plus difficile qu’on ne penserait…)
Incidence de PCU env. 1 sur 12’000

Question 30

Phenylalanine

Answer 30

acide aminé, essentiel

• utilisé tel quel, ou converti en tyrosine par l’enzyme phenylalanine hydroxylase

Question 31

consanguinité

Answer 31

La consanguinité augmente la probabilité de manifestation des
maladies récessives

Question 32

Hérédité récessive

Answer 32

pour certaines gènes (ex.: protéines de structure, collagènes), la présence d’une protéine anormale peut faire des dégâts (dominant négative) aussi une haploinsuffisance est souvent associée à un phénotype clinique chez l’hétérozygote; mais aussi, mutations “activantes” (gain of function) dans facteurs de transription—> DOMINANCE

Question 33

Hérédité dominante

Answer 33

pour les enzymes, en règle générale, la perte de 50% d’activité peut être compensée —-> pas de phénotype clinique. L’enzyme muté n’est pas nocif. —> RECESSIVITÉ

Question 34

Fréquence des porteurs de PCU?

Answer 34

env. 1 individu sur 50 est porteur de PCU

Question 35

La fibrose cystique du pancréas/

“mucoviscidose”

Answer 35

test de la sueur pour le diagnostic
Le gène de la mucoviscidose (cystic fibrosis) est un canal à
chlore (CFTR)

Question 36

Fréquence des porteurs de maladies récessives?

Answer 36

1 individu sur 50 est porteur de PCU
1 individu sur 25 est porteur de mucoviscidose
1 individu sur 30 est porteur de maladie de Tay-Sachs
1 individu sur 10 est porteur de thalassémie

Question 37

Dépistage de la fibrose cystique en Suisse?

Answer 37

dépistage néonatal en Suisse 2019

Question 38

La thalassémie

Answer 38

une maladie quantitative de l’hémoglobine
Les homozygotes pour thalassémie ou pour drépanocytose sont gravement malades; leur “fitness” pour la reproduction est réduite
• par contre, les “porteurs” hétérozygotes ont peu ou pas de signes des maladie, et ils sont un peu plus résistants à l’infection avec la malaria!

Question 39

Phénylcetonurie

Answer 39

maladies de stockage lysosomia

Question 40

Maladies génétiques du coeur

Answer 40

• les malformations qui touchent l’anatomie
• les troubles du rythme
• les troubles du myocarde

Question 41

le sequençage “NGS”

Answer 41

le sequençage “NGS” est aujourd’hui la technique plus utilisé en médecine génétique

Question 42

approche “gene panel”

Answer 42

on teste “tous les gènes” qui peuvent rentrer en cause pour un certain “groupe” diagnostic clinique