Leptospirose Flashcards
O que é a leptospirose e qual seu agente etiológico?
A leptospirose, também conhecida como doença de Weil, febre dos pântanos e icterícia hemorrágica, é uma doença causada por espiroquetas patogênicas do gênero Leptospira, transmitidas por contato direto ou indireto com urina de um animal infectado. Sua distribuição é mundial, com predomínio em países da região tropical, onde ocorre principalmente nas estações chuvosas, sendo relacionada a más condições de habitação e saneamento.
As leptospiras patogênicas para o homem pertencem à espécie Leptospira interrogans do gênero Leptospira, com 70% dos casos graves causados pelo sorotipo Leptospira icterohaemorragia.
Como é a transmissão da leptospirose?
A doença é transmitida principalmente por **ratos, **mas pode ser transmitida por cães, gatos e outros animais, com pico de incidência no verão e outono, principalmente quando a estação é chuvosa. Os animais, após serem infectados, podem manter a leptospira na urina por longo tempo, o que facilita a sua transmissão pela água.
A grande maioria dos pacientes infectados apresenta sintomas leves, predominantemente febre. Alguns poucos casos (menos de 10%) podem evoluir com quadros graves, com acometimento hepático e renal e alta mortalidade.
A doença pode aparecer em forma de epidemia, como a que ocorreu em centros urbanos no Brasil em 1996 e em Iquitos, no Peru, de 2003 a 2004, quando, de 633 pacientes com febre aguda avaliados, 51% apresentavam evidência sorológica de leptospirose.
A infecção em humanos ocorre tanto por cortes e soluções de continuidade na pele ou em tecido conjuntivo, que servem de porta de entrada para o patógeno após exposição ambiental, como pela imersão prolongada em água contaminada.
A transmissão pode ser classificada em:
Exposição ocupacional (p. ex., tratadores de animais).
Exposição acidental (associada com enchentes e outros desastres).
Recreacional (nadar em lagoas e outros locais contaminados).
A transmissão indireta através de água contaminada pela urina de rato é de longe a maior causa de infecção.
ETIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA da leptospirose
A leptospira apresenta estrutura com dupla membrana, com características tanto de microrganismos Gram-positivos como de Gram-negativos. O reconhecimento da leptospira pelo sistema imune inato em humanos é feito pelos toll-like receptors 2 (TLR-2), enquanto em murinos ocorre ativação tanto de TLR-2 quanto de TLR-4. Essa especificidade na detecção dos antígenos da leptospira sugere que os hospedeiros podem desencadear diferentes respostas inflamatórias de acordo com sua suscetibilidade ao microrganismo e seu sorotipo.
Após ultrapassar as barreiras da pele ou mucosa, a leptospira atinge a corrente sanguínea disseminando-se por múltiplos órgãos e tecidos, incluindo o fígado, onde causa disfunção hepatocelular com diminuição da síntese de fatores de coagulação, albumina e diminuição da esterificação do colesterol. Nos rins, a leptospira pode induzir danos tubulares pela formação de imunocomplexos, por hipoxemia e, às vezes, por efeito tóxico direto das leptospiras com quadro de nefrite intersticial e necrose tubular com lesão renal aguda. Em músculos, as alterações incluem formação de vacúolos citoplasmáticos e miosite. Os pacientes podem desenvolver vasculite com destruição endotelial e infiltrados inflamatórios; esse processo de vasculite é o responsável pelas principais manifestações da doença. A resposta imune induzida pela leptospira provoca a liberação de grandes quantidades de citocinas, além de induzir apoptose e interferir em canais Na-K-ATPase dependentes em segmentos isolados de néfrons.
Achados clínicos da leptospirose
O período de incubação varia de 2 a 26 dias, sendo em média de 10 dias. A leptospirose tem início abrupto, cursando inicialmente com uma fase aguda ou septicêmica na primeira semana, seguida de uma fase imune caracterizada pela produção de anticorpos e excreção de leptospira na urina (Figura 1).
A apresentação clínica varia de formas assintomáticas ou subclínicas (anictéricas), que representam a maioria dos casos, até sua manifestação mais grave, conhecida como síndrome de Weil,* caracterizada pela presença de icterícia, lesão renal aguda e alterações hemorrágicas.*
A forma anictérica pode manifestar-se com febre, calafrios, mialgias, cefaleia, dor retrorbitária de forte intensidade (semelhante à dengue), fotofobia, mialgias (região lombar, panturrilhas e/ou coxas), dor abdominal (pode se assemelhar à pancreatite e colecistite, eventualmente, inclusive, com sinal de Murphy positivo). Podem aparecer sufusões hemorrágicas ou, raramente, um rash cutâneo de curta duração (menos de 24 horas), que pode ser macular ou purpúrico. Esses sintomas ocorrem em 75 a 100% dos pacientes; cerca de 25 a 35% dos pacientes apresentam tosse produtiva associada e 50% dos pacientes apresentam náuseas, vômitos e diarreia.
Outros sintomas menos comuns são artralgias, dor de garganta e dor abdominal. Além desses sintomas, 5 a 10% dos pacientes evoluem com icterícia associada ou não à lesão renal aguda, plaquetopenia (menor que 100 mil plaquetas/mm3), alterações hemorrágicas e insuficiência respiratória por hemorragia alveolar. Apesar de a doença ser classicamente descrita como bifásica, menos de 50% dos pacientes apresentam as duas fases.
Quase todos os pacientes apresentam mialgias graves, principalmente em regiões de panturrilhas e lombar, indicando possível tropismo da leptospira; e a maioria apresenta elevações de enzima muscular, podendo eventualmente evoluir com rabdomiólise.
O exame físico é inespecífico na maioria dos casos, mas a presença de sufusões hemorrágicas conjuntivais sugere o diagnóstico de leptospirose, pois é infrequente em outras doenças infecciosas. Hipersensibilidade muscular, esplenomegalia, linfadenopatia, hiperemia de orofaringe e estertoração pulmonar podem ocorrer em 7 a 40% dos casos. A meningite asséptica ocorre em 50 a 85% dos pacientes, usualmente após os sete primeiros dias de evolução, por resposta imune do hospedeiro à leptospira, e não como resultado de infecção direta.
Outras manifestações oculares incluem dor e hipersensibilidade da musculatura extrínseca muscular; também uveíte anterior é descrita nesses pacientes, podendo evoluir com cegueira. Coriorretinite, neurite ótica e papiledema também são relatados.
Após 5 a 7 dias com o paciente em fase septicêmica, ocorre a defervescência da febre e o paciente apresenta melhora clínica progressiva, que pode ser definitiva ou seguida após 1 a 3 dias pela segunda fase da doença.
Achados clínicos da leptospirose
O período de incubação varia de 2 a 26 dias, sendo em média de 10 dias. A leptospirose tem início abrupto, cursando inicialmente com uma fase aguda ou septicêmica na primeira semana, seguida de uma fase imune caracterizada pela produção de anticorpos e excreção de leptospira na urina (Figura 1).
A apresentação clínica varia de formas assintomáticas ou subclínicas (anictéricas), que representam a maioria dos casos, até sua manifestação mais grave, conhecida como síndrome de Weil,* caracterizada pela presença de icterícia, lesão renal aguda e alterações hemorrágicas.*
A forma anictérica pode manifestar-se com febre, calafrios, mialgias, cefaleia, dor retrorbitária de forte intensidade (semelhante à dengue), fotofobia, mialgias (região lombar, panturrilhas e/ou coxas), dor abdominal (pode se assemelhar à pancreatite e colecistite, eventualmente, inclusive, com sinal de Murphy positivo). Podem aparecer sufusões hemorrágicas ou, raramente, um rash cutâneo de curta duração (menos de 24 horas), que pode ser macular ou purpúrico. Esses sintomas ocorrem em 75 a 100% dos pacientes; cerca de 25 a 35% dos pacientes apresentam tosse produtiva associada e 50% dos pacientes apresentam náuseas, vômitos e diarreia.
Outros sintomas menos comuns são artralgias, dor de garganta e dor abdominal. Além desses sintomas, 5 a 10% dos pacientes evoluem com icterícia associada ou não à lesão renal aguda, plaquetopenia (menor que 100 mil plaquetas/mm3), alterações hemorrágicas e insuficiência respiratória por hemorragia alveolar. Apesar de a doença ser classicamente descrita como bifásica, menos de 50% dos pacientes apresentam as duas fases.
Quase todos os pacientes apresentam mialgias graves, principalmente em regiões de panturrilhas e lombar, indicando possível tropismo da leptospira; e a maioria apresenta elevações de enzima muscular, podendo eventualmente evoluir com rabdomiólise.
O exame físico é inespecífico na maioria dos casos, mas a presença de sufusões hemorrágicas conjuntivais sugere o diagnóstico de leptospirose, pois é infrequente em outras doenças infecciosas. Hipersensibilidade muscular, esplenomegalia, linfadenopatia, hiperemia de orofaringe e estertoração pulmonar podem ocorrer em 7 a 40% dos casos. A meningite asséptica ocorre em 50 a 85% dos pacientes, usualmente após os sete primeiros dias de evolução, por resposta imune do hospedeiro à leptospira, e não como resultado de infecção direta.
Outras manifestações oculares incluem dor e hipersensibilidade da musculatura extrínseca muscular; também uveíte anterior é descrita nesses pacientes, podendo evoluir com cegueira. Coriorretinite, neurite ótica e papiledema também são relatados.
Após 5 a 7 dias com o paciente em fase septicêmica, ocorre a defervescência da febre e o paciente apresenta melhora clínica progressiva, que pode ser definitiva ou seguida após 1 a 3 dias pela segunda fase da doença.
Como é a segunda fase da doença-leptospirose?
segunda fase da doença ou fase imune é caracterizada pelo aparecimento de anticorpos IgM. Os sintomas recorrem e sinais de meningite ocorrem em 50% dos casos. Em alguns casos, a febre persiste sem melhora, chegando a 40ºC, e associa-se a seguir com as manifestações esperadas da segunda fase, como lesão renal aguda, hemorragia pulmonar, icterícia e, por vezes, miocardite.
Essa fase mais grave da doença, conhecida como síndrome ou doença de Weil, é* caracterizada por alteração de função hepática e renal, sendo, portanto, uma das formas de doença grave que ocorrem na fase imune e acontece em 10 a 15% dos pacientes.* Esses pacientes mantêm febre alta após a fase aguda e na sequência ocorrem insuficiência hepática, renal, pneumonite hemorrágica, arritmias cardíacas e colapso hemodinâmico.
A icterícia tipicamente ocorre como resultado da injúria vascular na ausência de necrose hepatocelular. Os níveis de bilirrubina se elevam muitas vezes a níveis maiores que 20 mg/dL, chegando ao seu pico após o sétimo dia de evolução em 85% dos pacientes. Nos pacientes ictéricos, 25% desenvolvem hepatoesplenomegalia. Com a progressão da doença com isquemia hepática intensa, os níveis de bilirrubina maiores que 80 mg/dL são acompanhados de elevações modestas de fosfatase alcalina e aumento de transaminases que raramente excedem 200 mg/dL.
Lesão renal aguda é caracterizada por aparecimento rápido de uremia, e na maioria das vezes não é oligúrica, sendo a oligúria forte preditor de gravidade que normalmente aparece durante a segunda semana da doença, frequentemente acompanhada de icterícia. Na fase aguda, os níveis de ureia raramente ultrapassam 100 mg/dL ou os níveis de creatinina dificilmente passam de 2 mg/dL, porém estes aumentam rapidamente durante a segunda fase da doença, evoluindo logo para necessidade de diálise; apesar da disfunção renal, hipocalemia é comum e sua presença aumenta em cinco vezes a chance do diagnóstico final de leptospirose. Plaquetopenia ocorre mesmo na ausência de coagulação intravascular disseminada (CIVD) e acompanha a disfunção renal progressiva; sua presença aumenta em quatro a cinco vezes a chance de o diagnóstico final ser leptospirose.
Manifestações pulmonares ocorrem entre 20 e 70% dos casos, e variam desde a forma benigna, em que pacientes se recuperam sem sequelas e complicações, até outra forma, que pode ser fatal. Pneumonite hemorrágica grave e síndrome de angústia respiratória podem se manifestar, mesmo na ausência de doença renal e hepática. Hemoptise franca pode ocorrer mesmo na fase aguda, juntamente com tosse. A Figura 1 mostra o acometimento pulmonar em paciente com leptospirose grave.
Insuficiência cardíaca ocorre raramente, mas acredita-se que as manifestações cardíacas sejam mais comuns do que o relatado. Nas formas leves, alterações eletrocardiográficas são comuns, e eventualmente arritmias cardíacas como fibrilação e flutter atrial ocorrem principalmente nas formas graves. Bloqueios atrioventriculares e alterações do segmento ST sugerem pericardite e normalizam posteriormente em quase todos os pacientes durante a evolução. A Tabela 1 mostra os achados que se associam com maior probabilidade ao diagnóstico de leptospirose.
Deve-se acrescentar que as manifestações clínicas podem ser dependentes do sorotipo da leptospira. A leptospira Fainnei, descoberta recentemente, é associada à apresentação clínica incomum, com pacientes com sangramento conjuntival que se inicia 6 meses antes, dor abdominal intermitente por 5 meses, cefaleia intensa e tonturas por 2 meses e 1 mês de icterícia.
Achados diagnósticos sugestivos de leptospirose
EXAMES COMPLEMENTARES
diagnóstico da leptospirose baseia-se em dados clínico-epidemiológicos e laboratoriais. O diagnóstico deve ser suspeitado em pacientes com febre e pelo menos dois dos sintomas e uma das complicações citadas na Tabela 2.
Alguns exames, mesmo inespecíficos, podem contribuir para o diagnóstico (Tabela 3), como o aumento da velocidade de hemossedimentação (VHS), transaminases, bilirrubinas, fosfatase alcalina e, principalmente, enzimas musculares.
O exame de urina tipo 1 pode apresentar proteinúria, piúria e hematúria microscópica. A alteração de função renal ocorre muitas vezes rapidamente e, apesar de doença renal, os pacientes frequentemente evoluem com hipocalemia por lesão tubular com perda de potássio. Deve-se ressaltar, entretanto, que hipercalemia é fator de mau prognóstico.
A análise do líquido cefalorraquidiano demonstra pleocitose com predomínio linfocítico e, em casos graves, ocorre leucocitose com desvio à esquerda.
A realização de radiografia de tórax é indicada nos casos mais graves para avaliação de hemorragia alveolar. A alteração mais comum é um infiltrado alveolar localizado nas bases ou na periferia pulmonar. Esse padrão é similar ao de outras doenças hemorrágicas pulmonares com infiltrado alveolar esparso e que podem evoluir com conglomeração desses infiltrados (Figura 2). Outros pacientes apresentam infiltrado intersticial, e a tomografia computadorizada pode apresentar infiltrado em vidro despolido. Congestão pulmonar secundária a miocardite pode ocorrer.
O lavado broncoalveolar pode realizar o diagnóstico precoce de hemorragia alveolar. Alguns autores consideram que em zonas endêmicas o lavado pode ser útil para diferenciar hemorragia alveolar de pneumonia adquirida na comunidade.
Como é o diagnóstico da leptospirose?
O diagnóstico é dependente de simples testes diagnósticos, que às vezes não são realizados por baixa suspeita clínica. Esse diagnóstico pode ser confirmado por demonstração da leptospira ou por achados sorológicos.
A microscopia em campo escuro de espécimes da urina ou sangue, embora defendida por especialistas da Índia, não é recomendada pela maioria dos autores pelo mundo.
O padrão de referência do diagnóstico é a demonstração das leptospiras em meio de cultura, mas é um exame de difícil realização, pois a maioria dos laboratórios não possui os meios de cultura para tal, como o EMJH Fletcher ou o meio de Stuart. Nos primeiros 7 a 10 dias de evolução, a leptospira pode ser isolada na hemocultura e no liquor, e na urina a partir da segunda à terceira semanas. As culturas requerem longos períodos de incubação, o que dificulta sua utilidade prática; a sensibilidade da hemocultura é de apenas 50%.
Em razão da limitação e da demora de obtenção do resultado com hemoculturas e da indisponibilidade dos métodos sorológicos, o diagnóstico é baseado em dados clínicos e antecedentes epidemiológicos; e as sorologias são usadas para a confirmação diagnóstica.
Entre os testes sorológicos, a microaglutinação microscópica é considerada o padrão para o diagnóstico; aumentos de quatro vezes no título em 2 semanas e títulos maiores que 1/100 são considerados diagnósticos. A técnica infelizmente é difícil e requer grande grau de experiência para ser realizada, e tem disponibilidade limitada. Outro problema da técnica é sensibilidade relativamente baixa, sendo de 55,5% e especificidade de 98,8%. Outros testes incluem a hemaglutinação indireta e ELISA, bem como outros exames sorológicos ainda em desenvolvimento.
O mais importante avanço recente no diagnóstico da leptospirose é o desenvolvimento de novas técnicas sorológicas, como os novos ensaios ELISA, que conseguem fazer o diagnóstico precocemente, começando a apresentar positividade no quinto dia após o aparecimento dos sintomas. Um estudo demonstrou que esse ensaio foi superior ao MAT em todos os tempos para o diagnóstico, com sensibilidade ao final dos tempos analisados de 93% em comparação com 76% do MAT, e especificidades comparáveis, respectivamente, de 94 e 97%. Um título único > 1/800 indica alta probabilidade de infecção recente por leptospira. Deve-se lembrar ainda que o Center of Disease Control (CDC) recomenda o uso de imunoensaio com sensibilidades de 27, 84 e quase 100%, respectivamente, nos tempos 3, 7-9 e 12 dias, respectivamente.
As técnicas de biologia molecular como PCR, apesar de promissoras, ainda não têm disponibilidade ampla para o diagnóstico da leptospirose.
A Tabela 3 aborda as técnicas diagnósticas, e o tratamento, conforme já comentado, é iniciado antes da confirmação diagnóstica.
A OMS usa os critérios modificados de Faine para diagnóstico de leptospirose; esses critérios estão resumidos na Tabela 4.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
O diagnóstico diferencial é dependente da prevalência regional das doenças que podem se apresentar com f**ebre inespecífica, como malária, ricketsioses, outras arboviroses e, principalmente, a dengue. **Nas formas mais graves de leptospirose, o achado de leucocitose com desvio para a esquerda consegue diferenciar com acurácia em relação à dengue, que costuma cursar com leucopenia e pode apresentar linfocitose atípica.
Na forma anictérica, o diagnóstico diferencial inclui influenza, infecção aguda pelo HIV, febre de origem indeterminada, febre tifoide, encefalites, poliomielite, mononucleose e brucelose. Na forma ictérica, deve-se considerar o diagnóstico de malária e hepatites virais
Tratamento e antibioticoterapia
Considerando-se que a maioria dos casos é autolimitada e os pacientes apresentam melhora espontânea, o tratamento para a doença é controverso. A maioria dos autores, entretanto, inicia tratamento com antibióticos mesmo sem confirmação do diagnóstico. Outros recomendam que a terapêutica seja direcionada conforme a gravidade da apresentação clínica. Os pacientes acometidos por quadros leves e anictéricos podem ser tratados apenas com medicações sintomáticas (analgésicos e antitérmicos).
Nos pacientes que apresentam cefaleia intensa, sem melhora com uso de analgésicos, a punção liquórica de alívio pode ser indicada (Figura 3).
O uso de antibióticos para o tratamento da leptospirose é recomendado pela maior parte da literatura, desde que o início seja nos primeiros 5 dias do surgimento dos sintomas.
O uso de doxiciclina (100 mg, VO, 2x/dia, por 5 a 7 dias) foi sugerido nas formas anictéricas com redução da gravidade e da duração dos sintomas em 2 dias, além da diminuição do aparecimento de leptospiras em culturas de urina.
Penicilina ou cefalosporinas de terceira geração são as drogas de escolha para formas graves; apresentam como benefícios de sua utilização a diminuição dos dias de febre, recuperação mais rápida da função renal e diminuição do tempo de internação hospitalar. Outro estudo demonstrou que seu uso em pacientes evoluindo com lesão renal não alterou a evolução.
A Tabela 5 resume os principais esquemas terapêuticos.
SUPORTE VENTILATÓRIO
Os pacientes que evoluem com a síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA) por hemorragia alveolar devem receber suporte ventilatório não invasivo, com pressão positiva (máscara de CPAP), ou invasivo, através da intubação orotraqueal. A ventilação mecânica deve garantir altos níveis de pressão expiratória final positiva (PEEP) (> 15 cmH2O) associados a baixo volume corrente (± 6 mL/kg).
Um trabalho prospectivo randomizado em pacientes com leptospirose e SDRA demonstrou superioridade da estratégia ventilatória protetora com baixos volumes correntes e PEEP alto, porém a amostra desse trabalho é pequena para conclusões.
Outras estratégias, como inalação com óxido nítrico e hemofiltração, têm sido bem-sucedidas em pacientes com hemorragia pulmonar maciça e insuficiência respiratória. Em pacientes com envolvimento pulmonar significativo, foi proposto que corticosteroides têm potencial benefício, mas a evidência para essa conduta ainda é insuficiente para uma recomendação positiva.
MEDIDAS DE SUPORTE
**Outras medidas terapêuticas necessárias incluem a correção de distúrbios hidroeletrolíticos com expansão volêmica e, na vigência de lesão renal, indicação de diálise, obtendo-se bons resultados com a diálise peritoneal. **A diálise deve, se possível, ser indicada precocemente na evolução da doença. Um estudo brasileiro mostrou que diálise diária nesses pacientes é associada a menor mortalidade que a diálise habitual a cada 2 dias.
A maneira de realizar expansão volêmica nesses pacientes é controversa, pois embora possam evoluir com sepse e instabilidade hemodinâmica com déficit volêmico importante, podem também evoluir com dano endotelial vascular e vasodilatação com extravasamento de fluidos, e com facilidade apresentam congestão pulmonar e quadros de edema agudo de pulmão. A conduta mais apropriada provavelmente requer a indicação precoce de diálise, e a reposição de fluidos deve ser individualizada para cada paciente, mas deve ter como objetivo recuperar a perfusão adequada dos órgãos.
Alguns autores sugerem que corticosteroides e plasmaférese poderiam ter um papel nesses pacientes devido à vasculite infecciosa da doença, mas as evidências ainda são insuficientes para uma recomendação.
COMPLICAÇÕES
Os pacientes podem apresentar complicações renais, como lesão renal e nefropatia intersticial; complicações pulmonares, como hemorragia alveolar e insuficiência respiratória; e oculares, como uveíte. Todas essas manifestações já foram comentadas em outras seções deste capítulo.
PROFILAXIA
As intervenções profiláticas e terapêuticas para a leptospirose permanecem sem evidências científicas suficientes para elaboração de consenso para a prática clínica.
Um estudo clássico demonstrou que o uso de doxiciclina 200 mg/semana previne o aparecimento de leptospirose. Porém, recentes estudos têm indicado que o uso profilático de doxiciclina (200 mg/semana), pré ou pós-exposição em regiões endêmicas, não previne a infecção de leptospira, ainda que reduza de forma significativa a morbidade e a mortalidade durante surtos.
Uma vacina para leptospirose, que seja eficaz e disponível, ainda não foi desenvolvida. Até o momento, as vacinas desenvolvidas para leptospirose são associadas com eventos adversos considerados inaceitáveis e eficácia limitada em curto prazo.
INDICAÇÕES DE INTERNAÇÃO, TERAPIA INTENSIVA E SEGUIMENTO
Sinais de alerta para leptospirose
Resumo manejo clínico leptospirose
