Leki w zaburzeniach endokrynologicznych 1 - cukrzyca Flashcards
stężenie podstawowe insuliny
5 -15 μj/ml (30 -90 pmol/l)
stężenie poposiłkowe insuliny
60 -90 μj/ml (360 -540 pmol/l)
degradacja insuliny
60% wątroba, 40% nerki (insulina egzogenna odpowiednio 40 i 60%)
T1/2 insuliny
3 -5 min
Czynniki, które mogą wpływać na działanie insuliny
- Miejsce wstrzyknięcia
- Płytkie, głębokie
- Aktywność fizyczna, gorąca kąpiel
Insulinoterapia -cele, kryteria ogólne
HbA1c ≤ 7%
Insulinoterapia -cel, kryteria szczegółowe
cukrzyca typu 1, krótkotrwała cukrzyca typu 2, udzieci i młodzieży
HbA1c≤ 6,5%
Insulinoterapia -cele, kryteria szczegółowe
u chorych > 70 r. ż. z wieloletnią cukrzycą ipowikłaniami naczyniowymi
HbA1c≤ 8%
Insulinoterapia -cele, kryteria szczegółowe
kobiety w ciąży i planujące ciążę
HbA1c≤ 6%
HbA1c
hemoglobina glikowana odzwierciedlaglikemię w ostatnich 120 dni
Insulinoterapia -działania niepożądane
•hipoglikemia •reakcje alergiczne •lipodystrofia •retencja sodu -obrzęki, zaburzenia widzenia w początkowym okresie leczenia •przyrost masy ciała
hipoglikemia - przyczyny
- błędy w odżywianiu:
- pominięcie posiłku, zbyt długa przerwa między posiłkami, zbyt mała ilośćwęglowodanów
- za duża dawka leków hipoglikemizujących (insulina, leki doustne)
- nadmierny wysiłek fizyczny
- spożycie alkoholu
- interakcje lekowe
Insulinoterapia -postępowanie w hipoglikemii
Insulinoterapia -postępowanie w hipoglikemii
•łagodna: węglowodany doustnie
•ciężka:•glukoza dożylnie•glukagon 1 mg i.m.
1.stymulacja wydzielania insuliny - leki doustne
- pochodne sulfonylomocznika
- meglitynidy
- pochodne fenyloalaniny
- leki inkretynowe
2.działanie na metabolizm - leki doustne
- biguanidy
* tiazolidinediony
inne leki doustne
- inhibitory glukozydazy
- analogi amyliny
- inhibitory SGLT2 (kotransporter sodowo-glukozowy 2)
Leczenie cukrzycy typu 2
- DIETA
- Redukcja masy ciała
- Aktywność fizyczna
- Farmakoterapia
biguanidy
metformina
metformina MOA
stymulacja kinazy AMP -hamowanie glukoneogenezy, ponadto hamowanie wchłaniania glukozy w jelitach, zwiększenie insulinowrażliwości
metformina efekt
obniżenie glikemii na czczo i po posiłku
metformina PK
wchłaniana w jelicie cienkim, nie wiąże się z białkami, wydalana niezmieniona z moczem, T1/2=2 godz. (uwaga w niewydolności nerek)
metformina DN
nudności, wymioty, wzdęcia, biegunka, zaburzenia wchłaniania wit. B12
U pacjentów z hipoksją, niewydolnością nerek lub wątroby -ryzyko kwasicy mleczanowej
metformina - zaburzenia, które zwiększają ryzyko kumulacji kwasu mlekowego
- zaburzenia wydolności wątroby i nerek
- niewydolnośćserca
- niewydolność oddechowa
- wstrząs
- astma, POChP
- choroba alkoholowa
metformina - inne
obecnie rekomendowana jako lek pierwszego wyboru
•nie powoduje przyrostu masy ciała ani hipoglikemii
•udowodniono, że terapia metforminą istotnie zmniejsza ryzyko powikłań makroangiopatycznych (w nadaniu UKPDS zmniejszyła ryzyko zawału serca u otyłych chorych)
Pochodne sulfonylomocznika
- 1 Generacja (nie są już stosowane):•Tolbutamid, Chlorpropamid, Tolazamid
- II Generacja:•Glipizyd, Gliklazyd, Glibenklamid, Glimepiryd, Glikwidon
Pochodne sulfonylomocznika MOA
hamują kanały potasowe zależne od ATP w komórkach B -depolaryzacja -napływ jonów Ca2+-wydzielanie insuliny
Pochodne sulfonylomocznika PK
podawane doustnie, wiążą się z białkami 90-99%, T1/2= 3 -5 godz., metabolizowane w wątrobie, metabolity wydalane z moczem
Pochodne sulfonylomocznika DN
hipoglikemia, przyrost masy ciała, nudności wymioty, żółtaczka cholestatyczna, agranulocytoza, anemia aplastyczna i hemolityczna, skórne reakcje alergiczne, reakcja typu disulfiramu
Pochodne sulfonylomocznika przeciwwskazania
cukrzyca typu 1, ciąża, laktacja, niewydolność wątroby, nerek
Pochodne sulfonylomocznika - inne
zjawisko nieskuteczności u 90% pacjentów po 6-7 latach leczenia
Pochodne sulfonylomocznika interakcje - nasilenie działania
acenokumarol, beta-adrenolityki, cyklofosfamid, salicylany, sulfonamidy, tetracykliny
Pochodne sulfonylomocznika interakcje - osłabienie działania
glikokortykosteroidy, diuretyki, hormony tarczycy, sympatykomimetyki
Meglitinidy
Repaglinid
Nateglinid
Repaglinid MOA
hamowanie kanału potasowego zależnego od ATP
Repaglinid PK
- szybki początek działania, szczyt działania po 1 godz.
- metabolizowany w wątrobie, 10% w nerkach
- przyjmowany tuż przed posiłkiem
Repaglinid DN
hipoglikemia (mniejsze ryzyko niż po pochodnych sulfonylomocznika)
Repaglinid - inne
- przyjmowany tuż przed posiłkiem -dobrze kontroluje glikemię poposiłkową
- zjawisko wtórnej nieskuteczności
Repaglinid interakcje - nasilenie jego działania
beta-blokery, chloramfenikol, acenokumarol, inhibitory MAO, nlpz, salicylany, sulfonamidy
Nateglinid PK
- szybki początek działania, szczyt działania po 1 godz.
- kontrola glikemii poposiłkowej
- metabolizowany w wątrobie CYP2C9
- wtórna nieskuteczność
Nateglinid DN
hipoglikemia (rzadziej niż repaglinid)
•uwaga w niewydolności wątroby
Tiazolidinediony
Pioglitazon
Rosiglitazon
Pioglitazon MOA
•Działają poprzez receptor PPAR-γ•Efekt zmniejszenie insulinooporności -zwiększają utylizację glukozy w adipocytach, obniżają HbA1c 1-2%, obniżają triglicerydy, podnoszą stężenie HDL (pioglitazon)
Pioglitazon DN
przyrost masy ciała (2-4 kg), obrzęki, obrzęk plamki żółtej, zastoinowa niewydolność krążenia, wzrost ryzyka złamania kości u kobiet, wzrost ryzyka raka pęcherza moczowego
Roziglitazon - DN
wzrost częstości incydentów sercowo-naczyniowych: zawał serca, udar
Tiazolidinediony ostrzeżnia
•Rosiglitazon wstrzymany przez Europejską Agencję ds. Leków EMA 2010•Pioglitazon•2011 Francuska Agencja ds Leków wstrzymała pozwolenie -ryzyko raka pęcherza moczowego•2011 FDA dodatkowe ostrzeżenie odnośnie raka pęcherza moczowego
Inhibitory α-glukozydazy
Akarboza, Miglitol
Inhibitory α-glukozydazy MOA
hamują wchłanianie skrobi i disacharydów -zmniejszenie poposiłkowej hiperglikemii
Inhibitory α-glukozydazy - inne
- przyjmowane na początku posiłku
* wskazanie -“wzmocnienie” leczenia dietą lub w połączeniu z innymi lekami doustnymi
Inhibitory α-glukozydazy DN
wzdęcia, bóle brzucha, biegunka, ryzyko hipoglikemii tylko w połączeniu z innymi lekami np. insulina, pochodne sulfonylomocznika
•objawy te można zmniejszyć przez podawanie początkowo zmniejszonej dawki
Leki inkretynowe
Analogi GLP-1 -agoniści receptora GLP-1
Inhibitory DPP-4
Glukoza podana doustnie powoduje wydzielenie dwóch hormonów jelitowych:
•GLP-1 Glucagon-Like Peptide
•GIP Glucose-dependent Insulinotropic Peptide (bez znaczenia w cukrzycy typu II)
GLP-1
powoduje zwiększenie wydzielania insuliny zależne od glukozy, hamuje wydzielanie glukagonu, opóźnia opróżnianie żołądka, prowadzi do zmniejszenia ilości przyjmowanego pokarmu
GLP-1 PK
•GLP-1 ulega szybkiej inaktywacji przez peptydazę dipeptydylową 4 DPP-4•Czas półtrwania 1-2 min
Analogi GLP-1 -agoniści receptora GLP-1
Eksenatyd
Liraglutyd
Eksenatyd PK
czas półtrwania 90 min•Podawany s.c. 2 razy dziennie, jest też postać o opóźnionym uwalnianiu stosowana 1 x na tydzień•Wskazania terapia skojarzona z poch. sulfonylomocznika, metforminą, insuliną
Liraglutyd PK
Podawany s.c. raz na dzień•Wskazania terapia skojarzona z poch. sulfonylomocznika, metforminą
Agoniści rec. GLP-1 -efekty
- obniżenie HbA1c o ok. 1%
- redukcja masy ciała
- korzystne działanie przy powikłaniach sercowo naczyniowych (wstępne wyniki)
Agoniści rec. GLP-1 -działania niepożądane
- nudności i wymioty, biegunka
- bóle głowy
- hipoglikemia (łagodna -najczęściej w połączeniu z insuliną lub pochodnymi sulfonylomocznika)
- ostre zapalenie trzustki (?) raporty FDA
- w badaniach na zwierzętach przypadki raka rdzeniastego taczycy
Inhibitory DPP-4
Sitagliptyna, Saksagliptyna, Linagliptyna
Inhibitory DPP-4 PK
- Podawane doustnie, dobra biodostępność 85%
* Wydalane przez nerki (linagliptyna z żółcią)
Inhibitory DPP-4 efekty
- Stosowane w monoterapii lub w połączeniu z SU, metforminą, insuliną
- Obniżenie HbA1co ok. 1%
- Wpływ na masę ciała -neutralny
Inhibitory DPP-4 -działania niepożądane
•Infekcje dróg oddechowych, układu moczowego, objawy ze strony przewodu pokarmowego, osłabienie, depresja •reakcje alergiczne np. pokrzywka •hipoglikemia w skojarzeniu z SU
Analogi amyliny
Pramlintydyna
Pramlintydyna efekt
działanie ośrodkowe -hamowanie wydzielania glukagonu, zwolnienie opróżniania żołądka, odczucie sytości
Pramlintydyna wskazania
typ 1 i 2 leczony insuliną: obniżenie HbA1c, redukcja dawki insuliny, redukcja masy ciała
Pramlintydyna DN
nudności, hipoglikemia (z insuliną)
Inhibitory SGLT2
Dapagliflozyna
SGLT
(sodium-dependent glucosecotransporters=sodium-glucoselinkedtransporter) główny transporter odpowiedzialny za wchłanianie zwrotne glukozy
Dapagliflozyna efekt, PK
•obniżaglikemię na czczo i po posiłku •biodostępność 78%, wiążesię z białkami, T1/2 12 godz., metabolizowana w wątrobie, wydalana z moczem
Dapagliflozyna DN
zakażenia“urologiczne”, nykturia, odwodnienie, wzrost hematokrytu, wzrost kreatyniny
Dapagliflozyna wskazania
cukrzyca typu2: monoterapia, w połączeniu z doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi (insuliną)
Dapagliflozyna przeciwwskazania
cukrzyca typu 1, < 18 r. ż., > 75 r.ż., niewydolność nerek, uwaga w niewydolności wątroby
Dapagliflozyna interakcje
tiazydy, diuretykipętlowe
Glukagon
- działanie: glikogenoliza, glukoneogeneza•stosowany w leczeniu hipoglikemii
- ampułkostrzykawka 1 mg
- podawany i.m.
Leki o działaniu hiperglikemizującym
- Glikokortykosteroidy
- β adrenomimetyki
- Hormony tarczycy
- Diuretyki (tiazydy, pętlowe)
- Fenytoina
- Opioidy
- Diazoksyd (insulinoma)
- Kwas nikotynowy
- Interferony
- Amfoterycyna B
- Basiliksymab
Leki o działaniu hipoglikemizującym
- β adrenolityki
- Etanol
- Salicylany
- Niesteroidowe leki przeciwzapalne
- Inhibitory enzymu konwertującego
- Teofilina
- Lit
- Bromokryptyna
- Mebendazol