Lecture 1 Flashcards
6 basic neurotransmitters
- serotonine
- norepinephrine
- dopamine
- acetylcholine
- glutamate
- GABA
Classic neurotransmission
a neuron receives stimulation from their dendrites. After enough stimulation, an action potential emerges. The action potential can be seen as excitation. The result of an action potential is the release of neurotransmitters (secretion) from the presynaptic neuron into the synaptic cleft. The neurotransmitters travel through the synaptic cleft to the postsynaptic neuron.
Retrograde neurotransmission
in classic neurotransmission, all neurotransmitters that are released from the presynaptic neuron travel to the postsynaptic neuron. However, it is also possible that neurotransmitter released from the presynaptic neuron travel back to this neuron. In this way, a neuron can ‘talk back’. Nitric Oxide (NO) is an example. Maar ook endocannabinoids en nerve growth factor
Vesicle
Blaasje met neurotransmitters in presynaptische cel
Volume neurotransmission
normally, the neurotransmitter travels to the nearest receptor on the postsynaptic membrane. This is called synaptic neurotransmission. However, the neurotransmitter also diffuses to other locations, even to other neurons. This is called volume neurotransmission.
Autoreceptor
Een autoreceptor is een receptor op het presynaptische membraan. Als door volume neurotransmissie deze receptoren worden gestimuleerd, zorgen ze voor inhibitie. Er worden dan minder neurotransmitters afgegeven door de presynaptische cel.
Ligand
‘a molecule that binds to another. Often, a soluble molecule such as a hormone or neurotransmiter that binds to a receptor’
Receptor
een receptor zit op het membraan van de cel, neurotransmitters ed binden daar aan
Messenger pathway
dat is de reeks van gebeurtenissen die een bepaalde neurotransmitter in gang zet. verschillende pathways: - g-protein coupled - ionkanaal - hormonen - neurotrofinen
G-protein coupled receptor
dit is belangrijk, het is een veelvoorkomende manier van receptor / ligand binding.
Ion channel
dit is een andere vorm van receptor / ligand binding, hier zijn ionen voor nodig (geladen deeltjes)
Enzym
een eiwitje dat een bepaalde reactie versneld. Bijvoorbeeld omzetting of afbreking.
Definitie = enzymes are complex proteins that cause a specific chemical change of the substrate.
Signal transduction
het gehele proces van binding aan de receptor tot aan de uitkomst.
Wat heb je allemaal nodig voor een G-protein coupled receptor?
een ligand, een receptor, een eiwitje (G-protein) en een enzym. De ligand is een first messenger.
Werking g-protein coupled receptor
Wanneer de ligand bindt aan de receptor, verandert de receptor van vorm. Hierdoor past het intracellulaire G-protein ook op de receptor, waardoor het G-protein wordt geactiveerd. Aan het geactiveerde G-protein kan vervolgens een enzym binden. Het enzym kan op zijn beurt de tweede messenger cAMP produceren. cAMP kan aan een inactief kinase protein binden en er voor zorgen dat het regulatory unit van de kinase protein los laat waardoor de kinase protein actief wordt (derde messenger). Uiteindelijk activeert het genen in de cel nucleus “by phosphorylayting” een protein (CREB).
4 transduction pathways
- G-protein linked receptor: first messenger is een neurotransmitter, second messenger een chemisch stofje: cAMP.
- Ion-channel-linked neurotransmitter: first messenger is een neurotransmitter, second messenger een ion.
- Hormone-linked system: first messenger is een hormoon. Hormonen hebben niet altijd een extracellulaire receptor nodig, sommige neuronen kunnen makkelijk door het celmembraan heen en hebben een intracellulaire receptor.
- Neurotrophin-linked system: first messenger is een neurotrophin.
Wat doet het enzym kinase?
enzym kinase voegt een phosphate groep toevoegen aan phosphoproteinen (vierde messenger).
Wat doet het enzym phosphatase?
Phosphatase zorgt er juist voor dat de fosfaat groep weer verwijderd worden van de phosphoproteinen.
Activatie van phosphoproteinen zorgt voor:
1) de synthese van neurotransmitters,
2) het veranderen van het vrij komen van neurotransmitters
3) het houden van het chemische neurotransmitter systeem in een staat van activatie of rust.
Wat is het uiteindelijke doel van signaal transductie?
een gen aan of uit zetten en zo de productie van eiwitten beinvloeden
Wat is MAO
monoamine oxidase, een enzym dat serotonine afbreekt.
MAO-A = verwijderd serotonine
MAO-B = breekt serotonine af in hoge concentraties
Op welke manieren kunnen medicijnen op enzymen inwerken?
Ze kunnen reversibel en irreversibel op enzymen inwerken. Irreversibel maakt het enzym geheel disfunctioneel, zoals bijvoorbeeld een MAOI. Bij reversibel is het enzym even geblokt maar niet disfunctioneel gemaakt.
Hoe werkt een MAOI?
Normaal verwijderd MAO-A serotonine, en MAO-B serotonine alleen in hoge concentraties. MAOIs maken het enzym MAO-A disfunctioneel, waardoor MAO-B alleen nog maar werkt. MAO-B breekt serotonine alleen af in hoge concentraties. Effect is dus dat er hogere concentraties serotonine zijn
Wat is een monoamine neurotransmitter?
Een monoamine neurotransmitter is een neurotransmitter dat afgeleid is van een enkele aminozuur. Dat zijn neurotransmitter die afgeleid zijn van: phenylalanine, tyrosine, tryptophan, and thyroide hormonen.
Wat is een catecholamine?
Een speciaal soort monoamine neurotransmitters zijn de catecholamines, dit zijn monoamines die allemaal van hetzelfde aminozuur zijn afgeleid (namelijk tyrosine) en daardoor erg veel op elkaar lijken. Dit zijn de neurotransmitters: dopamine, noradrenaline en adrenaline.
Wat zijn reuptake transporters?
Reuptake transporters zijn recyclers van monoamines, ze zorgen voor de heropname van deze neurotransmitters. Elke monoamine heeft zijn eigen reuptake transporter. Maar er is ook sprake van cross-responsiviteit: NET neemt bijvoorbeeld soms ook dopamine op. Alles lijkt nogal op elkaar
Wat zijn vesicular transporters?
Vesicular transporters zijn transporters die zorgen dat neurotransmitters in vesicles (blaasjes) worden opgeborgen waar ze in blijven totdat ze worden afgegeven.
Welke vesicular transporters zijn er?
VMAT = vesicular monoamine transporters -> deze transporters zijn eigenlijk heel aspecifiek, want ze kunnen zowel serotonine, dopamine en noradrenaline opnemen. VachT = voor acetylcholine VIAAT = voor inhibitory amino acids (GABA) Vglut = voor glutamaat.
Welke reuptake transporters zijn er?
SERT= Serotonine transporter (ecstasy werkt hier ook op) DAT = Dopamine transporter (amphetamine werkt hier ook op, noradrenaline en adrenaline ook = cross selectiviteit) NET = norepinephrine transporter (amphetamine werkt hier ook op, en dopamine ook, dus ook sprake van cross selectiviteit) GAT = GABA transporter GlyT = Glycine transporter EAAT = Excitatotory amino acid transporter
Levensweg van serotonine
Het aminozuur tryptofaan wordt door middel van een aantal enzymatische reacties omgezet in serotonine. Ze worden opgeslagen in blaasjes door de VMAT (vesicular monoamine transporter) en afgegeven aan de synaptische spleet. De SERT (serotonine reuptake transporter) zit op het membraan (extracellulair) en zorgt voor de heropname van serotonine. Het enzym MAO breekt serotonine weer af. MAO-B breekt serotonine alleen af in hoge concentraties.
Werking SSRI
Een SSRI blokkeert de heropname van serotonine, waardoor er meer serotonine in de synaptische spleet blijft en er dus meer serotonine beschikbaar is voor het postsynaptische neuron.
Agonist spectrum
agonist -> partial agonist -> antagonist -> inverse antagonist
Geen agonist aanwezig
Als er geen agonist aanwezig is, is er toch een klein beetje activiteit. Dit heet constitutive activity en kan gezien worden als de ‘basisactiviteit’.
Agonist aanwezig
Als er een agonist aanwezig is, dan is er volledige activiteit. Het hele scala van gebeurtenissen (signaal transductie cascade) wordt getriggerd door de aanwezigheid van een agonist.
Partial agonist aanwezig
De partiële agonist zorgt ervoor dat er meer activiteit is dan wanneer er geen agonist aanwezig zou zijn, maar minder activiteit dan wanneer er een volledige agonist aanwezig zou zijn. Je kunt de partiele agonist zien als een dimmer. Het licht is gedimd, maar niet uit, en ook niet helemaal aan.
Antagonist aanwezig
Een antagonist blokkeert de receptor. Als een antagonist bindt aan de receptor, blokkeert hij de receptor en is er dus minder activiteit dan bij een agonist. Echter, er is nog wel sprake van een klein beetje activatie dankzij de constitutive activity.
Inverse agonist
Een inverse agonist heeft de omgekeerde werking van een gewone agonist. Waar de gewone agonist zorgt voor volledige activiteit, zorgt een inverse agonist voor totaal geen activiteit. Een inverse agonist blokkeert de receptor volledig en stopt ook de constitutive activity. Er is dus geen basisactiviteit.
Ionkanaal
Een ion is een negatief of positief geladen deeltje. Ionen vormen de basis van een actiepotentiaal. Dankzij ionkanalen kunnen ionen van binnen naar buiten de cel en andersom. Hierdoor treden er verschillen op in de lading van binnen en buiten de cel.
Agonist spectrum voor ionkanalen
Agonist zorgt ervoor dat het ionkanaal volledig open staat.
Partial agonist zorgt ervoor dat het ionkanaal meer open staat dan wanneer er geen agonist aanwezig is, maar minder als wanneer er een volledige agonist aanwezig is.
Antagonist zorgt dat het ionkanaal terugkeert naar zijn basisactiviteit.
Inverse agonist blokkeert het ionkanaal helemaal, hij zit helemaal dicht en er is geen activiteit.
constitutive activity
basisactiviteit van een receptor
Allosterische modulatie
= een ander stofje dat kan binden aan een receptor, maar dan op een andere plek als waar de normale ligand zou binden.
Definitie op de slide = molecules which are not a ligand bind to the receptor-ion channel at different sites from where the ligand binds. Allosteric = at another site.
2 soorten allosterische modulatoren
PAM = positive allosteric modulator NAM = negative allosteric modulator
Effect van een PAM + voorbeeld van een PAM
wanneer een neurotransmitter aan receptor bindt, dan opent het ion kanaal frequenter. Maar wanneer zowel de neurotransmitter als een PAM binden aan de receptor (elk op hun eigen plek), dan opent het ionkanaal nog frequenter waardoor er uiteindelijk meer ionen door het ionkanaal kunnen.
voorbeeld = benzodiazepine
Effect van een NAM
als een neurotransmitter en een NAM op hetzelfde moment aan een ionkanaal binden, dan opent het ionkanaal veel minder frequent, waardoor er minder ionen in de cel kunnen.
3 hoofdsymptomen van ADHD
- aandachtstekort
- hyperactiviteit
- impulsiviteit
Volgens stahl bestaan het hoofdsymptoom ‘inattentive symptoms’ van ADHD uit twee onderliggende constructen, welken?
- selective attention
- sustained attention en problem solving
Welk hersengebied hoort bij het symptoom ‘selective attention’ van ADHD?
de dorsal ACC
Wat is een goede test om selectieve aandacht te meten?
Stroop test
Welk hersengebied hoort bij het symptoom ‘sustained attention & problem solving’ van ADHD?
DLPFC
Welk hersengebied hoort bij het symptoom ‘impulsivity’ van ADHD?
OFC
Welk hersengebied hoort bij het symptoom ‘hyperactivity’ van ADHD?
Prefrontale motor cortex
Wat is een CSTC loop?
CSTC-loops (cortico-striatal-thalamic-cortical circuits) zorgen ervoor dat informatie doorgegeven wordt van de cortex naar dieper gelegen structuren. De cortex krijgt vervolgens weer feedback over hoe de informatie gebruikt is. Elke CSTC-loop begint en eindigt met een pyramidale cel in de cortex. Neurotransmitters kunnen de pyramidale cellen in de cortex ‘finetunen’, waardoor ze minder of meer sensitief worden (en dus meer of minder kans op een actiepotentiaal -> neurotransmitter afgifte). Er zijn verschillende CSTC-loops die belangrijk zijn bij ADHD-symptomen en ze zijn ook belangrijk bij angst.
Test om sustained attention te meten
n-back test
Welke twee hoofdsoorten ionkanalen zijn er
- ligand gated ion channel -> ligand moet binden zodat ionen naar binnen kunnen
- voltage-gated ion channel -> worden geactiveerd door spanning op het membraan
Welke twee voltage gated ion channels zijn er?
- voltage sensitive sodium channels -> laten Na+ de cel in
- voltage sensitive calcium channels -> laten Ca2+ de cel in
What is excitation-secretion?
Excitation-secretion coupling is the process by which an electrical impulse in the presynaptic neuron is converted into a chemical signal at the synapse
Farmacodynamiek
wat doet de drug met het lichaam
Farmacokinetiek
Wat doet het lichaam met de drug
De belangrijkste processen bij farmacokinetiek
ADME absorption distribution metabolism excretion
Absorptie
= routes of drug administration, gaat over the movement of a drug into the bloodstream
Means of administration (medicijnen)
- enteraal: oraal, orodispergeerbaar, sublinguaal, rectaal
- parenteraal: intravenous, intramusculair, subcutaan, intra-arterieel en intra-articulair
- topicaal (valt eigenlijk onder parenteraal)
Toediening van drugs in de hersenen
- intrathecaal: within the BBB, can be more local and better timed. Meer kans op een infectie
- epiduraal: between de dura mater and the arachnoid mater, not passing BBB, more long term diffuse effect
AUC
area under the curve, is de totale exposure aan de drug over de tijd heen. Vanaf het begin van toediening tot het moment van excretie. Ook wel bioavailability genoemd.
Welk eiwit is nodig om medicijnen uit het maag/darm kanaal te halen?
p-glycoprotein -> transporteert de drug actief over het celmembraan
Wat is het first pas effect?
voordat een medicijn op de plek is waar hij zijn werk kan doen, is er nog maar 15% werkzame stof over. Dit komt omdat de drug eerst vanuit de darm naar de portal vein worden getransporteerd dmv CYP450 enzymen. Daar gaat al een heleboel bij verloren. Vervolgens komt het medicijn in de lever terecht, die er ook nog wat mee doet. Daarna komt het pas in de algemene circulatie.
Distribution of a pharmacon among bodily compartiments depends on:
- carrier proteins
- pH
- fat solubility
Volume of distribution klein
Volume of distribution middel
0,2 en 0,7 l/kg = stof zit voornamelijk in de extracellulaire ruimte bijvoorbeeld ethanol
Volume of distribution groot
> 0,7 l/kg = stof zit overal maar bijna niet in bloedplasma, zoals bijvoorbeeld morfine of fluoxetine
Welke factoren (behalve die gerelateerd aan het farmacon) hebben invloed op de volume of distribution
leeftijd, zwangerschap, ziekte, lichaamsvet. Twee mensen die even zwaar zijn hoeven niet dezelfde vet/vloeistof verhouding te hebben
wat is xenobiotisch metabolisme?
lichaamsvreemde stoffen bewerken zodat je er iets mee kunt
Welke cyp enzymen zijn belangrijk bij metabolisme?
- CYP3A4 = converteert lichaamsvreemde stoffen (grapefruit inhibeert dit enzym)
- CYP2D6 = voor metabolisme en eliminatie
Verschil fast metabolizers en slow metabolizers
Fast = veel / actief CYP2D6, daardoor wordt een medicijn sneller afgebroken waardoor de therapeutische dose misschien niet is bereikt, je moet dan meer nemen.
Slow = weinig / inactief CYP2D6, enzym werkt te langzaam waardoor de concentratie hoger is in het bloed, kan voor bijwerkingen zorgen en sneller een toxisch effect hebben
Metabolisme bestaat uit welke twee stappen
stap 1 = aanpassen van het molecuul om de oplosbaarheid te verbeteren
stap 2 = conjugatie = het binden van een ander stofje zodat je lever en nieren er iets mee kunnen
Fase 1 metabolisme
het aanpassen van het molecuul om de oplosbaarheid te vergroten. Dit kan door:
- oxidatie
- reductie
- hydrolyse
Fase 2 metabolisme
conjugatie = het binden van een ander stofke zodat je lever en nieren er daadwerkelijk iets mee kunnen
Factoren die metabolisme beinvloeden
- verminderde orgaanfunctie bij hogere leeftijd
- genetische enzymdeficientie
- drug drug interacties
Therapeutische index
gebied tussen de grens van het therapeutisch effect en de grens van het toxisch effect (TD50 / ED50)
Wat is therapeutische drug monitoring
het individueel aanpassen van de dosering om de uitkomsten in de algemeen of een specialistische populatie te verbeteren. Dit kan gebeuren op basis van a priori info of op basis van a posteriore metingen. vooral belangrijk bij drugs met een kleine therapeutische index zoals lithium, antipsychotica of anti-epileptica
wat is tolerantie
het lichaam wordt minder gevoelig voor de drug en heeft dus een hogere dosering nodig voor hetzelfde effect
wat is sensitisatie
het lichaam wordt gevoeliger voor de drug, waardoor eenzelfde dosis meer effect heeft
pharmacokinetische tolerantie of sensitizatie kan optreden door:
enzyme induction or inhibition
pharmacodynamische tolerantie of sensitisatie kan optreden door
receptor upregulation or downregulation
chronopharmacologie
sommige ziektes / stoffen volgen een bepaald biologisch ritme, daar moet je je medicatie dan ook op aanpassen, bijvoorbeeld melatonine in de avond nemen
welke factoren beinvloeden de absroptie van een medicijn?
lage bloeddruk, zuur en voedsel in de maag, diarree en een operatie aan de darmen
Onderscheid tussen emotie, mood en affect
emotie = korte termijn, hoe voel je je nu mood = algemene stemming, gemeten over een langere tijd affect = hoe emotie en stemming zich uiten in observeerbaar gedrag
Hoe worden mood disorders ook wel genoemd?
affective disorders, since affect is the external display of mood, an emotion felt internally
We kunnen symtpomen van depressie clusteren in:
- emotionele/cognitieve symptomen
- somatische/vegetatieve symptomen
waar zijn de cognitieve symptomen van depressie gelokaliseerd?
prefrontale cortex
Waar zijn de stemmingsgerelateerde aspecten van derpessie gelokaliseerd?
limbisch systeem
Waar zijn de vegetatieve / somatische aspecten van depressie gelokaliseerd?
achter in de hersenen
functie DLPFC bij depressie
executieve functies -> probleem oplossend vermogen
Welk hersengebied reguleert de executieve functies in depressie?
DLPFC
functie OFC bij depressie
impulsiviteit en compulsiviteit
Welk hersengebied reguleert compulsiviteit en impulsiviteit bij depressie?
OFC
functie ACC bij depressie
dACC = selectieve aandacht vACC = emotie regulatie
Welk hersengebied reguleert selectieve aandacht bij depressie
dACC
Welk hersengebied reguleert emotie regulatie bij depressie
vACC
Functie VMPFC bij depressie
emotional processing
Welk hersengebied reguleert emotional processing bij depressie?
VMPFC
Respons
of er uberhaupt een reactie op de medicatie is, bij 50% reductie van de klachten
Remissie
helemaal geen symptomen / klachten meer
relapse
als je nog niet helemaal bent opgeknapt en dan weer wegzakt
recurrence
als het terugkomt nadat je helemaal weer genezen bent
waarom komen de bijwerkingen van de antidepressiva eerder dan de vermindering van de symptomen?
toename van neurotransmitters niet direct gevolg door verminding van de symptomen. Eerst moeten de receptoren zich aanpassen (er moeten minder receptoren komen en ze moeten minder sensitief worden). maar al wel direct bijwerkingen door verhoogde neurotransmitters
Uitkomsten STAR-D trial
anti depressiva werken goed op mood symptomen maar slecht op vegetatieve symptomen -> apathic recovery.
antidepressiva werken het best in de leeftijd 25-65
AD werken alleen voor heftige depressies, niet voor milde depressies
PUBLICATIEBIAS!
Waar hangt de drug potency vanaf?
binding affinity en ligand efficacy
serotonine, dopamine en noradrenaline in depressie
Serotonine = negatief affect Noradrenaline = negatief affect en positief affect Dopamine = positief affect
How do NT levels decrease?
presynaptic: afgebroken in de synaps door MAO, heropgenomen door NET SERT of DAT, of binden aan de autoreceptor en daardoor zorgen voor minder afgifte
postsynaptic: binden aan een postsynaptische receptor (meestal g-protein)
Omzetting van precursor tot NE
tyrosine naar binnen via de tyrosine transporter.
tyrosine -> tyrosine hydroxylase = TOH -> dopa -> dopa decarboxylase = DDC -> dopamine -> dopamine beta hydroxylase = DBH -> noradrenaline
Afbraak van noradrenaline
MAO-A of MAO-B voornamelijk presynaptisch
COMT voornamelijk in de synaps
Wanneer werken SSRIs goed?
Wanneer het hoofdsymptoom negatief affect is
SSRI werkt ook angstdempend
Werkingsstappen SSRI
- steady state depressie: 5HT receptors are upregulated. Both presynaptic autoreceptors and postsynaptisch receptors.
- SSRI immediate block SERT (voornamelijk bij de dendriet), daardoor meer 5HT (en dus voornamelijk meer 5HT bij de dendrietkant) -> bijwerkingen
- Daardoor downregulatie van de autoreceptoren
- Daardoor MINDER inhibitie van de impulse flow -> nu meer 5HT released bij het axon -> hierdoor therapeutisch effect.
- Desensitisatie van de postsynaptische recepotren zorgt voor minder bijwerkingen
Bijwerkingen van SSRI
acute = agitatie, angst en paniek door 2a en 2c receptoren in de amygdala en andere limbische structuren
acute = motor changes due to DA-related effects in the basal ganglia
acute = nauseau due to 5HT3 receptors in hypothalamus and brainstem
+ weight gain and sexual disfunction
SSRI ook te gebruiken voor
Angst (GAS), paniek, OCD, eetstoornissen, chronische pijn, premenstrual dysmorphic disorder
SNRI wanneer gebruiken?
appropriate when negatieve affect is the core symptom. SNRI also affect DAT. SNRI possibly more effective than SSRI, but more SNS side effects
TCA heeft invloed op
NE and 5HT pathways
TCA bijwerkingen komen door
invloed op:
- muscarinerge cholinerge receptoren
- histamine 1 receptoren
- alpa1 adrenerge receptoren
- VSSC
Noem TCA
werkt op serotonine = clomipramine
werkt op noradrenaline = nortriptyline
werkt op beide = imipramine en amitryptiline
Werking MAOIs
inhibit MAO, so inhibition of the breakdown of NE, 5HT and DA.
MAO-A = NE + E + 5HT + DA
MAO-B = dopamine
Belangrijkste neurotransmitter bij angst
GABA
Overlap angst en MDD
Vooral lichamelijke symptomen: slaap, concentratieproblemen, vermoeidheid en psychomotorische klachten
GAS
- angst
- piekeren
- arousal
- vrees
- concentratie
- slaap
- irritabiliteit
- spierspanning
PTSD
- herbeleving
- vermijding
- arousal
- slaap
Sociale angst
- paniek
- vermijdingsgedrag
Paniekstoornis
- paniekaanvallen
- vermijdingsgedrag
Waar zijn de twee belangrijkste symptomen van angst gelokaliseerd?
angst/fear = amygdala piekeren/worry = CSTC loops (DLPFC -> striatum -> thalamus -> DLPFC)
Hoe komt het gevoel van angst tot stand?
overactivatie van de amygdala naar de OFC en ACC
Hoe komt de motorische reactie op angst tot stand?
overactivatie van de amygdala naar de PAG
Hoe komt defense behaviour tot stand?
Eerst een threat, dan daar even op orienteren. als het vals alarm is ga je door met je eigenlijke gedrag. Je kunt ook kiezen voor fi/fl of voor freezing. Geen succes = tonic immobility = verlamd van angst
Welk gedeelte zorgt voor fight flight en welke voor freezing?
dorsal PAG = fight flight
ventral PAG = freezing
Hoe zorgt de dorsal PAG voor fight flight?
SNS activatie door NA en A. + glucocorticoiden wordne uitgescheiden, tachycardie
Hoe zorgt de ventral PAG voor freezing?
SNS en PNS activatie, zodat je makkelijk kunt switchen. Neurotransmitters: acetylcholine, glutamaat en serotonine
Welk hersengedeelte is verantwoordelijk voor de endocriene angstreactie?
overactivatie van de amygdala op de HPA as -> verhoogde afgifte van cortisol, meer kans op CAD, DM2 en stroke
Welk hersengedeelte is verantwoordelijk voor de ademhalingsreactie bij angst?
overactivatie van de amygdala op de parabrachial nucleus (PBN), zorgt voor verhoogde respiratory rate, shortness of breath, astma exacerbations and sense of being smothered
Welk hersengedeelte is verantwoordelijk voor de autonome reactie bij angst?
overactivatie van de amygdala op de LC. hierdoor activatie van het autonome zenuwstelsel door noradrenaline, effect is cardiovasculaire stress reactie zoals verhoogde hartslag en bloeddruk etc
Welk hersengedeelte is verantwoordelijk voor herbelevingen van angstige situaties?
wederzijdse overactivatie van de amygdala en de hippocampus
Neurotransmitters belangrijk bij angst
GABA, 5HT, glutamaat, CRF/HPA, NE, ion kanalen hebben allemaal invloed op de amygdala en zorgen zo voor FEAR
Antagonist van benzodiazepine
flumanezil
Werking benzodiazepine
Het is een PAM, bindt aan een GABA receptor maar dan op een andere plek als dat GABA bindt. Als GABA + benzo allebei binden dan opent het ionkanaal nog frequenter, waardoor er meer Cl- ionen naar binnen kunnen, waardoor het potentiaal dus nog negatiever wordt. Hierdoor nog minder kans op een actiepotentiaal. Dus inhiberend
Productie van GABA
Glutamaat wordt omgezet in GABA door het enzym GAD (glutamatic acid decarboxylase)
Heropname transporter en vesicular transporter van GABA
GAT
VIAAT
Afbraak van GABA
GABA-transaminase = GABA-T
2 hoofdklassen van GABA receptoren
- ligand-gated ion kanalen (GABA-A en GABA-C) vormen het chloride kanaal
- G-protein linked receptor (GABA-B) is met calcium en kalium belangrijk bij pijn, geheugen en stemming
Welke GABA receptor is belangrijk voor slaap en welke voor fear?
GABA-A met alpha1 subunit voor slaap
GABA-A met alpha2/alpha 3 subunit voor fear
Karakteristieken benzodiazepine ongevoelige GABAa receptoren
- respond to alcohol, neurosteroids and anesthetics
- located extrasynaptically -> escape of synaptic GABA
- tonic inhibtion -> set the overall tone (excititability) of the neuron
Karakteristieken benzodiazepine gevoelige GABAa receptoren
- respond to benzo’s
- phasic inhibition
- sleep and anxiety
- postsynaptically located
Hoe werkt benzodiazepine
benzodiazepine wordt gedacht buitensporige amygdala activiteit te verminderen door als PAM de gefaseerde inhibitoire actie van GABA te versterken. Benzodiazepine kan de buitensporige output van de CSTC loops verminderen door de inhibitoire acties van interneuronen in deze circuits te versterken
Noem twee alpha-2-delta ligands
gabapentine en pregabaline
Werking alpha-2-delta ligands
alpha-2-delta ligands binden aan alpha-2-delta subunits van voltage-sensitive calcium channels. Ze binden aan de VSCC die het meest actief zijn. Normaal zorgt een VSCC voor afgifte van glutamaat, als er Ca2+ ionen binnenkomen. Maar alpha-2-delta ligands zorgen dat er geen Ca2+ ionen meer inkunnen, en daardoor kan er geen glutamaat afgegeven worden. Werken ook bij epilepsie en pijn.
Waarom werken SSRI / SNRI bij angst?
serotonin innervates the amygdala, and serotonin pathways are involved in CSTC loops. Blocking the SERT may help
Buspirone
is een serotonine 1a partial agonist. Het is een anxiolytic agent dat zowel op de presynaptische als op de postsynaptische neuron werkt. Partial agonist = systeem niet helemaal geactiveerd maar ook niet helemaal geremd
Voorbeeld SPA
SPA = serotonine partieel agonist = buspirone
Noradrenaline bij angst
buitensporige NA activiteit vanuit de LC zorgt voor autonome activiteit + symptomen van angst. Het vermindert ook de efficientie van informatieverwerking in de CSTC loops. Medicijnen die kunnen werken:
- alpha-1 adrenerge blokkers kunnen hyperarousal verlagen
- beta-blokkers kunnen werken
- SNRI of NRI
Positieve symptomen van schizofrenie zijn gelokaliseerd in de:
mesolimbisch circuit (voornamelijk nucleus accumbens) belangrijke neurotransmitters: dopamine, serotonine, glutamaat en GABA
Negatieve symptomen van schizofrenie zijn gelokaliseerd in de :
mesocorticaal (ook nucleus accumbens)
Affectieve symptomen van schizofrenie zijn gelokaliseerd in de:
ventromediale prefrontale cortex
Cognitieve symptomen van schizofrenie zijn gelokaliseerd in de:
dorsolaterale prefrontale cortex met als belangrijke neurotransmitter dopamine
Agressieve en impulsieve symptomen van schizofrenie zijn gelokaliseerd in de:
orbifrontale (OFC) cortex en de amygdala
Kernwoord van dopamine
BELONING. dopamine zorgt ook voor motivatie, ook wanneer de beloning er aan zit te komen maar er nog niet is
Productie en terminatie van dopamine
Tyrosine door tyrosine transporter in de cel, TOH zet tyrosine om in dopa en DDC zet dopa om in dopamine. VMAT2 doet dopamine in vesicles en DAT is heropnametransporter. Dopamine kan daarnaast nog worden afgebroken door COMT (extracellulair) en door MAO-A en MAO-B (intra- en extracellulair)
TOH = tyrosine hydroxylase DDC = dopa decarboxylase
Receptoren voor dopamine
D2 = autoreceptor
D1 tot en met D5 = postsynaptische receptor
D2 autoreceptor
kan op twee plekken zitten:
- somatodendritic area = minder kans op een actiepotentiaal
- axon = wel actiepotentiaal, maar geen afgifte (slagboom ervoor)
Dopamine wordt geproduceerd in welke gebieden?
- ventral tegmental area = VTA
- hypothalamus
- substantia nigra
Dopamine gaat naar welke gebieden?
- thalamus
- hypofyse
- striatum
- dorsolaterale prefrontale cortex
- ventromediale cortex
Wat zijn de dopamine pathways?
- mesolimbic dopamine pathway
- mesocortical pathway to DLPFC
- mesocortical pathway to VMPFC
- nigrostriatal pathway
- tuberoinfudibular pathway
- thalamic pathway
Mesolimbic dopamine pathway
loopt van VTA naar nucleus accumbens. Een teveel aan dopamine in dit systeem zorgt voor positieve symptomen
Mesocortical dopamine pathway to DLPFC
loopt van VTA naar DLPFC. Te weinig dopamine zorgt voor negatieve + cognitieve symptomen
Mesocortical dopamine pathway to VMPFC
loopt van VTA naar VMPFC. Te weinig dopamine zorgt voor negatieve + affectieve symptomen
2 mesocorticale pathways
- VTA -> DLPFC = onderactivatie = cognitief + negatief
2. VTA -> VMPFC = onderactivatie = affectief + negatief
Nigrostriatale pathway
loopt van de substantia nigra naar de basale ganglia of striatum. Dit pad is belangrijk bij het extrapyramidale zenuwstelsel. Dit pad is aangedaan bij Parkinson en tics. In principe niet bij schizofrenie maar raakt wel aangetast door medicatie.
Tuberoinfundibular pathway
loopt van de hypothalamus naar de anterior hypofyse. Normaal zijn dopamine neuronen in de hypothalamus actief en inhiberen ze de prolactine afgifte van de hypofyse. Bij schizofrenie werkt dit pad in principe goed, maar medicatie kan dit pad verstoren en zorgen voor hogere prolactine levels. Dan krijg je melkafscheiding, stopt je menstruatie en andere seksuele problemen
Thalamic pathway
a dopamine that innervates the thalamus arises from multiple sites: PAG, ventral mesencephalon, various hypothalamic nuclei and the lateral PBN. It may be involved in slaap and arousal mechanisms. There is no evidence at this point for abnormal functioning of this dopamine pathway in schizophrenia.
glutamaat productie, reuptake pump en vesicular transporter
Glutamaat is zowel een neurotransmitter (major excitatory neurotransmitter in the CNS) als een aminozuur. Het wordt in glia cellen gemaakt uit glutamine (mbv SNAT). Reuptake pump - EAAT
Vesicular transporter - VgluT
Glutamate receptor types
- g protein couples (metabotropic) including the presynaptic autoreceptor
- ligand gated ion channels: NMDA, AMPA en Kainate
NMDA receptor
ligand gated ion channel. In rust is hij geblokkeerd doordat Mg2+ er op zit. 3 dingen moeten gebeuren:
- glutamaat moet binden
- glycine moet binden
- depolarisatie zodat Mg2+ eraf gaat en Na+ en Ca2+ er in kunnen
-> long term potentiation and synaptic plasticity
NMDA receptor normale werking
glutamaat activeert NMDA receptor op een GABA neuron. Dus GABA afgifte. GABA bindt aan GABA-A receptor op volgende glutamaatcel, daardoor Cl- influx dus minder kans op een actiepotentiaal, dus minder glutamaatafgifte door het tweede glutamaatneuron.
NMDA hypofunction
Glutamaat activeert de NMDA receptor op het GABA interneuron. Maar de NMDA receptor werkt niet goed dus geen GABA afgifte. Daardoor wordt het tweede glutamaatneuron niet geinhibeerd en zal die dus glutamaat blijven afgeven -> excessive glutamaat release
Klassieke antipsychotica
Allemaal D2 receptor antagonisten. Voorbeeld is haloperidol
Invloed klassieke antipsychotica op positieve symptomen
positieve symptomen worden verminderd omdat D2 receptoren worden geblokkeerd in de mesolimbische pathway
Invloed klassieke antipsychotica op negatieve symptomen
doordat D2 receptoren worden geblokkeerd in het mesocorticale pathway, is er nog minder dopamine beschikbaar, dit zorgt voor verergering (in iedergeval niet voor verbetering) van negatieve symptomen. Daarnaast, omdat D2 receptoren in de nucleus accumbens belangrijk zijn voor motivatie, ontstaan er secundaire negatieve symptomen.
Wat zijn EPS en hoe ontstaan het?
EPS = extrapyramidale symptomen. Normaal inhibeert dopamine de afgifte van acetylcholine in het nigrostriatale pathway, maar door D2 antagonist valt die inhibitie weg -> excess of acetylcholine = EPS
Wat kun je doen om EPS door klassieke antipsychotica te verminderen?
Je gaat de acetylcholine receptoren blokkeren: de muscarinerge acetylcholine receptor (= M1 receptor). Nadeel daar van is anticholinerge bijwerkingen zoals droge mond, constipatie, blurred vision, urinary retention en cognitive dysfunction
Op welke receptoren hebben klassieke antipsychotica nog meer invloed?
- onbedoelde invloed op Histamine H1 receptoren -> weight gain & drowsiness
- onbedoelde invloed op alpha1 adrenerge receptoren -> cardiovasculaire symptomen zoals een lagere bloeddruk, duizeligheid en drowsiness
Klinische profiel van atypische antipsychotica
zelfde effect op positieve symptomen, maar minder EPS en minder hyperprolactinemie. Daarnaast beter voor de negatieve symptomen.
Wat is nociceptieve pijn
pijn veroorzaakt door actieve of dreigende weefselschade die leidt tot activering van de perifere nociceptoren
Welke 3 fibers zijn betrokken bij nociceptie?
Abeta = gewone sensaties Adelta = mechanisme pijn C = pijn door hitte en chemische stoffen
Hoe loopt de nociceptieve pathway?
- activatie van fibers in de periferie
- primaire afferente neuronen naar dorsal root
- naar dorsal horn (dorsal horn projection neurons)
- naar het brein
2 pathways van dorsal horn neurons
- sensory/discriminatory pathway = spinothalamic tract, then, thalamic neurons project to the somatosensory cortex. Gives information about the precise location and intensity of the pain.
- emotional/motivational pathway = dorsal horn neurons project to the brainstem nuclei, and from there to the limbic regions = spinobulbar tract = affective component
Fasen nociceptie
- transductie
- conductie
- transmissie
- perceptie
- modulatie
transductie
a sufficiently strong stimulus will lower the voltage of the membrane potential enough to activate VSSCs and trigger an actionpotential
conductie
doorgeven via perifere afferente neuronen die in de dorsal root liggen naar dorsal horn projection neurons in de dorsal horn van het ruggenmerg
transmissie
dorsal projection neuronen geven signalen door aan het brein via
- spinothalamic tract = locatie + intensiteit pijn
- spinobulbar tract = affectieve component
perceptie
brein herkent het signaal als pijn
modulatie
terugkoppeling van de hersenen naar het weefsel
Belangrijke farmacologische groepen voor nociceptieve pijn
- acetominophen
- NSAIDS
- Lidocaine
- Opiaten
NSAIDS
niet-steroide achtige medicijnen die ontstekingsremmend werken. Het zijn allemaal prostaglandinesynthaseremmers omdat ze het enzym COX1 of COX2 remmen, dat omega 6 vetzuren omzet in prostaglandinen. Het effect van prostaglandine = koorts, pijn, ontsteking, bevalling op gang brengen.
met een NSAID ga je dat allemaal tegen.
Lidocaine
Blokkeert VSSC’s waardoor VSCC ook inactief worden waardoor er helemaal geen actiepotentiaal komt
nadeel = ook geen normale sensaties
Opiaten
Binden aan opioid receptoren (mu, delta en kappa). Dat zijn g-protein coupled receptors die GABA afgifte stimuleren. Antagonist = naloxon (dus geven bij overdosis). Inverse agonist = naltrexon (bij verslaving geven)
Neuropathische pijn
pijn ten gevolge van beschadigingen in het CNS. pijnprikkels hebben geen functie meer.
Ectopische activiteit
wanneer een axon is doorgesneden krijg je sprouting. Sprouting is dat de cel weer aan wil groeien om op dezelfde plek te komen. Maar dat gaat niet goed waardoor een neuroma wordt gevormd. op dat neuroma zitten heel veel VSSC’s die vaak een actiepotentiaal genereren en ook nog eens verhoogd sensitief zijn. Ectopische activiteit kan plaatsvinden aan het einde van een zenuw bij een neuroma, maar ook bij verdwenen Schwann cellen.
Ephaptic cross talk
ectopische activiteit in een axon kan een nabijgelegen C fiber elektrisch stimuleren. Daarnaast kunnen K+ ionen weglekken.
Processen betrokken bij neuropathische pijn
ectopische activiteit
ephaptic cross talk
increased SNS activation
inflammatory pain = part of sensitisation
