Klausurfragen gesammelt Flashcards
(143 cards)
1
Q
Was ist das Arzneibuch?
Aus welchen Teilen besteht es?
A
- nach § 55 Arzneimittelgesetz eine vom Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte im Einvernehmen mit dem Paul-Ehrlich-Institut und dem Bundesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit bekannt gemachte Sammlung anerkannter pharmazeutischer Regeln über die Qualität, Prüfung, Lagerung, Abgabe und Bezeichnung von Arzneimitteln und den bei ihrer Herstellung verwendeten Wirk- und Hilfsstoffen
- enthält weiterhin Regeln über die Beschaffenheit von Behältnissen und Umhüllungen.
- Vom Bundesministerium für Gesundheit angezeigt.
Teile:
- Europäisches Arzneibuch (aktuell 8. Ausgabe von 2014; 4. Nachtrag)
• Grundwerk + 8 Nachträge (jährlich 3)
- Deutsches Arzneibuch (aktuell: DAB 2015)
- Homöopathisches Arzneibuch (HAB 2015)
2
Q
Wo ist das Ph. Eur. Unter dem Europarat angesiedelt?
Institution nennen, kompletten Namen ausschreiben und 5 Aufgaben nennen.
A
Institution:
European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare (EDQM)
Aufgaben:
1) Inhaltliche Erstellung der Ph. Eur. (Monographien und weiterer Texte)
2) Bearbeitung und Vertrieb chemischer und biologischer Referenzsubstanzen (CRS, BRS) und Referenzspektren der Ph. Eur.
3) Zertifizierung von in der Ph. Eur. monographierten Substanzen
4) Organisation und Koordinierung eines Netzwerks von Official Control Laboratories (OMCLs)
5) Internationale Harmonisierung von Methoden und Monographien von ABs (Pharmacopoeial Discussion Group - PDG)
3
Q
Welchen Zweck hat das Arzneibuch?
In welcher Form und von wem wird es herausgegeben?
A
Zweck:
- hat die Aufgabe, die Volksgesundheit mit Hilfe anerkannter, gemeinsamer Regeln zu fördern, die von den Verantwortlichen im Gesundheitswesen und allen Personen, die sich mit der Qualität der Arzneimittel befassen, zu beachten und einzuhalten sind
- Arzneistoffe müssen eine geeignete Qualität haben, um so eine sichere Anwendung des Arzneimittels für den Patienten und Verbraucher zu gewährleisten
- gemeinsame Normenvorschriften erleichtern den freien Warenaustausch innerhalb von Europa und sichern die Qualität der aus Europa exportierten Arzneimittel.
Form:
englische, französische Sprache; gebunden; Grundband (zwei Bände: Allgemeiner Teil, Monographien); Nachtragsbände (3 jährlich, nach 8 neuer Grundband)
Herausgeber:
- Europäische Arzneibuchkomission (EDQM)
- Sitz in ist Europarat in Straßburg
4
Q
Was heißt „Harmonisierung der Arzneibücher“? Was ist PDG?
A
Im Zuge der Globalisierung wird versucht, das Europäische Arzneibuch, das Arzneibuch der USA (United States Pharmacopeia, USP) und das Japanische Arzneibuch (Japanese Pharmacopeia, JP) zu harmonisieren. In Straßburg wurde eigens dafür eine Pharmacopoeial Discussion Group (PDG) eingerichtet, die austauschbare Methoden erarbeitet und Monographien harmonisiert.
Wer?
• ICH: International Conference on Harmonisation; Mitglieder aus Nordamerika, EU, Japan
Was?
• Harmonisierung der Allgemeinen Kapitel hinsichtlich austauschbarer Methoden und Anforderungen sowie Harmonisierung der Monographien hinsichtlich identischer Anforderungen aller Kriterien eines Produktes
Wozu?
- Vereinfachung und Rationalisierung der Methoden zur Qualitätskontrolle und der Zulassungsverfahren
- PDG: Pharmacopoeial Discussion Group; Mitglieder d. Institutionen (USP, JP, Ph. Eur.)
- Erarbeitung allgemein gültiger Monografien
5
Q
Was ist eine „harmonisierte Monographie“ des Ph. Eur.?
Welche Substanzen sind für derartige Monographien von besonderem Interesse?
A
- in einer harmonisierten Monographie sind die Methoden und Anforderungen mit anderen Arzneibüchern konform
- sind wichtig für Methoden, die häufig verwendet werden und für Hilfsstoffe
- Im Zuge der Globalisierung wird versucht, das Europäische Arzneibuch, das Arzneibuch der USA (United States Pharmacopeia, USP) und das Japanische Arzneibuch (Japanese Pharmacopeia, JP) zu harmonisieren. In Straßburg wurde eigens dafür eine Pharmacopoeial Discussion Group (PDG) eingerichtet, die austauschbare Methoden erarbeitet und Monographien harmonisiert.
- Substanzen: Hilfsstoffe (Cellulose, NaCl etc.), Substanzen die beim Herstellungsprozess in größeren Mengen gebraucht werden und/oder Substanzen, die die Qualität wesentlich beeinflussen
6
Q
Wie ist der Begriff „AM-Qualität“ im AMG definiert?
Welche Parameter beeinflussen die Wirksamkeit?
Erläuterung an einem selbstgewählten Beispiel.
A
- Qualität ist die Beschaffenheit eines AM, die nach Identität, Gehalt, Reinheit, sonstigen chemischen, physikalischen, biologischen Eigenschaften oder durch das Herstellungsverfahren bestimmt wird.
- Beispiel: wenn Gehalt unterschritten wird, kann keine adäquate orale Bioverfügbarkeit gewährleistet werden
7
Q
In welchem Dokument sind die allg. Grundsätze für die Erarbeitung von Monographien des Eur. AB?
A
Name: Technical Guide for the Elaboration of Monographs
Aktuelle Version: 6. Ausgabe, 2011
Herausgeber: European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare (EDQM) - Europarat
8
Q
Was versteht man unter der „Dauer der Haltbarkeit“ eines AM?
A
- Zeitspanne, in der unter definierten Lagerbedingungen qualitätsmindernde Veränderungen chemischer, physikalischer und / oder mikrobieller Art definierte Toleranzwerte insbesondere hinsichtlich Wirksamkeit, Unbedenklichkeit, Verträglichkeit und Ansehnlichkeit nicht überschreiten dürfen
- dient der Festlegung der Verwendbarkeitsfrist.
9
Q
Was bedeutet Audit in der Qualitätssicherung?
A
Systematische und unabhängige Untersuchung durch externe oder interne Beauftragte mit dem Ziel festzustellen, dass die qualitätsbezogenen Tätigkeiten (und deren Ergebnisse) den geplanten Anordnungen entsprechen, diese wirkungsvoll realisiert werden und dabei geeignet sind, die Qualitätsziele zu erreichen.
10
Q
Was heißt RN und RV?
A
RN: bezeichnet eine unter “Reagenzien” im nationalen AB (DAB) beschriebene Substanz
RV: bezeichnet eine unter “Volumetrie” im Ph. Eur. beschriebene Urtitersubstanz
R: eine im Ph.Eur. unter „Reagenzien“ beschriebene Substanz
11
Q
Wie definiert das AB die Verseifungszahl?
Welche Aussage lässt diese Kennzahl zu?
Weshalb muss der heiße Ansatz titriert werden?
A
- gibt an, wie viel mg KOH zur Neutralisation der freien Säuren und zur Verseifung der Ester in 1 g Substanz notwendig sind.
- VZ = 28,05 (n2-n1) / m
- Bei der Verseifung von Fetten entstehen Glycerol und Kaliumsalze längerkettiger Fettsäuren.
- Vorgeschriebene Substanzmenge und ein Überschuss 0,5 N ethanolischer KOH 30 Minuten lang zum Sieden erhitzen
- nicht verbrauchte Lauge mit 0,5 N Salzsäure gegen Phenolphthalein zurücktitrieren (noch heiß) → Verbrauch HCl (n1) in ml
- Blindversuch → Verbrauch HCl (n2) in ml
- Je mehr Esterbindungen, desto größer VZ, umso niedermolekularer ist die Fettsäure.
- größere VZ: kurzkettig; kleinere VZ: langkettig
- KOH + R-COOR’ → RCOOK + R’OH / KOH + HCL → KCl + H2O R’COO-K+ + H2O kalt→ R-COOH + KOH (Reaktion im Kalten, unerwünscht!)
- Im Kalten wird Seife hydrolysiert, dadurch steigt der Verbrauch an HCl –> verfälschte Ergebnisse (zu kleine Werte)
- Reinheits- und Identitätskriterium
12
Q
Wie wird laut AB die Richtigkeit eines Flüssigthermometers festgestellt?
A
Messen der Temperatur in Eiswasser und siedendem Wasser
13
Q
Konzipierung von Reinheitsprüfungen und ihre Anforderungen
A
- Zielsetzung: so rein wie nötig, nicht so rein wie möglich
- Test auf Verunreinigungen, die während der Herstellung entstehen
- ist eine Verunreinigung aber nicht mit den vorgeschriebenen Prüfungen nachzuweisen, so darf nicht angenommen werden, dass sie toleriert werden kann, wenn gesunder Menschverstand und gute pharmazeutische Praxis ihre Abwesenheit erfordern.
- Anforderungen:
- Toxizität der Verunreinigung in Relation zu Toxizität des AS
- Applikationsart des Arzneistoffs
- Tagesdosis und Dauer der Anwendung
- technische Möglichkeiten ein reineres Produkt zu einem angemessenen Preis herzustellen
14
Q
Wodurch wird die Auswahl eines Analysenverfahrens für eine analytische Problemstellung prinzipiell bestimmt?
A
Brauchbarkeit:
- Zuverlässigkeit:
- Präzision
- Richtigkeit
- Spezifität
- Empfindlichkeit
- Störanfälligkeit
- Aufwand:
- Arbeitszeit
- Wartezeit
- Reagenzien u.a. Verbrauchsmaterialien
- Geräte
- Aussagekraft:
• Abhängig vom Anwendungszweck
15
Q
Wie definiert das AB die Iodzahl?
Welche Aussage lässt diese Kennzahl zu?
Begründen Sie, weshalb bei der Einwirkung von Iodmonobromid die vorgeschriebene Zeit und der Lichtausschluss unbedingt einzuhalten sind.
A
Definition: Die IZ gibt an, wie viel g Halogen, berechnet als Iod, von 100g Substanz unter den beschriebenen Bedingungen gebunden wird.
Aussage: Maß für Gehalt an ungesättigten Verbindungen in Fetten, Fettsäuren, fettähnliche Substanzen
Begründung: Lichtausschluss: sonst radikalische Substitution durch Bildung von Iodradikalen →verfälschte Werte beim Verbrauch; Zeit zu lang → anderes Produkt
16
Q
Was ist „Kieselgel GF254 R“?
Erklären Sie das Prinzip der Detektion!
A
Kieselgel: polares Sorbens zur Trennung von Substanzen entsprechend ihrer Polarität
G: 13% Gips, mittlere Korngröße 15 μm
F254: Beschichtung mit Fluoreszenzindikator
R: Reagenz des Arzneibuchs
Auswertung:
- normalerweise wird UV-Licht bei 254 nm vom Fluoreszenzindikator absorbiert
- Elektronensysteme werden angeregt und emittieren sofort wieder Licht Platte fluoresziert
- da wo jetzt Substanz ist, erscheinen dunkle Flecke, weil Elektronen nicht angeregt werden und damit auch kein Licht emittiert wird
17
Q
Gehaltsbestimmung Piperazincitrat
Bei der wasserfreien Titration von 0,109 g (genaue Einwaage) einer indifferent verschnittenen Analysenprobe „Piperazincitrat“, für welche ein Trocknungsverlust von 6 % ermittelt wurde, werden 5,86 ml Perchlorsäure (0,1 mol/l; F=0,988) verbraucht.
Wie hoch ist der prozentuale Gehalt an Piperazincitrat in der getrockneten Probe?
Verwenden Sie zur Berechnung auf ganze Zahlen gerundete relative Atommassen!
Ist die Maßlösung höher oder niedriger konzentriert als exakt 0,1 mol/l?
A
M(Piperazincitrat) = 643 g/mol
m= 0,988 * 0,10246 g * 0,1 mol/l * 0,00586 l * 643 g/mol
= 0,038 g
= 37,22%
relative Molmasse: Faktor < 1 bedeutet schwächere Maßlösungskonzentration, also niedriger konzentriert
18
Q
Monographie Natriumchlorid
Definition Mr
A
- relative Molekülmasse: Summe der Atommassen aller Atome in einem Molekül, ohne Einheit
- molare Masse ist hingegen Summe aller Atommassen der einzelnen Elemente eines Moleküls bezogen auf ein Mol dieser Teilchen und wird in Masse pro Mol (meist g/mol) angegeben.
- Zahlenwert der relativen Molekülmasse und der molaren Masse ist dabei identisch.
- relative Molekülmasse ist die auf ein Zwölftel der Masse des Kohlenstoffisotops 12C normierte Molekülmasse und besitzt somit keine Maßeinheit.
- 1 Mol ist die Stoffmenge, die aus 6 • 1023 Teilchen besteht, bzw. die Stoffmenge eines Systems, das aus ebenso vielen Teilchen besteht wie in 12 g des Nukleotids 12C vorhanden sind.
19
Q
Monographie Natriumchlorid
Was bedeutet „praktisch unlöslich“?
A
„Praktisch unlöslich“ bedeutet, dass sich ein Masseteil Substanz in über 10000 Teilen Volumen Lösungsmittel löst.
20
Q
Monographie Natriumchlorid
Identitätsprüfung A
–> jeweils die Reaktionsgleichungen nach Methode a) und b) aufschreiben
A
21
Q
Monographie Natriumchlorid
Reinheit auf Bromid: Reaktionsprodukt, welches bei der Absorption gemessen wird, aufzeichnen und Grenzgehalt (in ppm) berechnen.
A
Bromphenolblau:
Grenzgehalt:
22
Q
Monographie Natriumchlorid
Reinheit auf Hexacyanoferrat: Produkt zeichnen und benennen, welches die Blaufärbung zeigt!
Warum wird überhaupt auf Hexacyanoferrat geprüft?
A
Produkt:K[FeFe`(CN)6] (Berliner Blau)
mit dieser Prüfung kann ein unerlaubt hoher Zusatz von Hexacyanoferrat(II) als Antibackmittel erkannt werden (verhindern das Verklumpen des Salzes)
23
Q
Monographie Natriumchlorid
Grenzprüfung auf Eisen beschreiben!
A
UL:
- 10 ml Prüflösung
- 2ml Citronensäure-Lsg (damit kein Eisenhydroxid ausfällt)
- mit 1 ml Thioglykolsäure, mischen (Chelatbildner für roten Eisenkomplex)
- Ammoniak-Lsg zum Alkalisieren (Chelatkomplex bildet sich erst bei pH 6-11) Wasser ad 20 ml
RL:
- 10 ml Eisen-Lsg 1 ppm statt Prüflsg
- 5 min stehen lassen
24
Q
Monographie Natriumchlorid
Prüfung auf Schwermetalle
Warum wird zur Blind- und Referenzlösung jeweils 2 ml Prüflösung gegeben?
A
Schaffung eines gleichen Ionenmilieus
25
Monographie Natriumchlorid
Nach welcher Art (also Name der Reaktion) erfolgt die Gehaltsbestimmung?
Argentometrisch nach Volhard mit potentiometrischer Endpunktsanzeige
26
Monographie Natriumchlorid
Formel von Dibutylphthalat aufzeichnen und mit systematischem Namen benennen
Dibutylbenzol-1,2-dicarboxylat
27
Monographie Natriumchlorid
Warum wird Dibutylphthalat zur Lösung dazugegeben?
Mit welchem Stoff könnte man Dibutylphthalat ersetzen?
Der bei der Titration mit Silbernitrat entstandene AgCl-Niederschlag soll vor dem einwirken von Thiocyanat-Ionen geschützt werden. Überschüssiges Silbernitrat mit Ammoniumthiocyanat zurücktitriert. Silberthiocyanat schwerer löslich als Silberchlorid, daher Zugabe von Dibutylphthalat (schwer wasserlöslich, "umhüllt" AgCl)
ersatzweise 20%ige wässrige Lösung von Polyvidon
28
Monographie Isoniazid
Andere Bezeichnung von p-Dimethylaminobenzaldehyd
4-(N,N-Dimethylamino)benzaldehyd, Ehrlichs Reagenz
29
Monographie Isoniazid
Grenzprüfung C auf Schwermetalle
Ul:Veraschung d. Substanz mit MgSO4, H2SO4 bei \<800°C
RL: Wie UL mit Blei-Lsg. 10 ppm + 2 mlUL
BL: 10 ml H2O + 2 ml UL
alle + Pufferlösung pH 3,5 + Thioacetamid-Rgz, mischen
Auswertung: nur wenn RL im Gegensatz zu BL schwache Braunfärbung hat u. UL nicht genauso stark gefärbt wie RL
Das benötigte Sulfid wird aus Thioacetamid im Basischen freigesetzt.
H3C-CS-NH2 + 3 OH- ----\> H3C-CO-O- + NH3 + H2O + S2-
30
Monographie Isoniazid
Berechnung Grenzgehalt Hydrazin (%)
RL: 50 mg / 100 ml --\> 10 ml = 5 mg --\> 5 mikroliter = 2,5 \* 10^-7 g (0,25 Mikrogramm Hydrazinsulfat)
UL s.o. 5\*10^-4 g (500 mikrogramm) = 100% --\> 0,25 mikrogramm = 0,05 %
31
Monographie Ascorbinsäure
Welche analytische Bedeutung hat die Schmelztemperatur für Ascorbinsäure? (cave: steht dort in den Eigenschaften!)
Keine analytische Anforderung, nicht verbindlich, nur informativ
32
Monographie Ascorbinsäure
Was muss man beim Vergleich mit der Referenzsubstanz Ascorbinsäure CRS beachten?
- Vergleich unter annähernd gleichen Bedingungen und mit gleichen Geräten wie sie das EDQM verwendet hat
- Übereinstimmungen im fingerprint - Bereich
33
Monographie Ascorbinsäure
Wann darf man auf die Reihe B nicht prüfen?
Wenn kein Prüfzertifikat vorliegt
34
Monographie Ascorbinsäure
Warum ist CO2-freies Wasser wichtig und wie wird es hergestellt?
Prüflösung u.a. für pH – Messung, daher Verfälschung durch Kohlensäuredissoziation vermeiden
vgl. CO2 + H2O --\> H2CO3 HCO3-+ H+
Herstellung: Abkochung von dest. Wasser (5 min)
35
Monographie Ascorbinsäure
Definition spezifische Drehung und für welche Stoffe angewendet
Die spezifische Drehung [α]D20 in [°∙ml∙dm^-1∙g^-1] einer Flüssigkeit ist definiert durch den Drehungswinkel α (angegeben in °) der Drehung der Polarisationsebene bei der Wellenlänge der D-Linie des Natriumlichts (589,3 nm) gemessen bei 20 °C, bezogen auf eine Schichtdicke von 1 dm und einer Konzentration von 1 g Substanz pro Milliliter Lösung.
36
Monographie Ascorbinsäure
Warum wird bei der spezifischen Drehung Salzsäure zur Probe hinzugegeben?
* Einstellung eines definierten pH-Wertes
* Stabilität von Ascorbinsäure im Sauren größer
--\> besser reproduzierbare Ergebnisse
37
Monographie Ascorbinsäure
Oxalsäureberechnung nach Monographie (in % angeben)
PL: 0,25 g / 5 ml = 250 mg / 5 ml
RL: 70 mg / 500 ml Oxalsäure R = Dihydrat C2H2O4 \* 2 H2O --\> davon 5 ml = 0,7 mg
250 mg = 100% --\> 0,7 mg = 0,28% --\> Dihydrat
M(Dihydrat) = 126 g/mol
M(wasserfrei) = 90 g/mol
0,28% = 126 g/mol --\> 90 g/mol = 0,2%
38
Monographie Anilin
Warum Angaben über 100% Gehalt?
Gehaltsangabe 99,0-100,5%: +,- 0,5%
* Messunsicherheit (in beide Richtungen) als Betrag über und unter 100% sichtbar
* weitere -0,5% unter 99,5 durch Verunreinigungen (max 1% laut AB)
Gehaltsangabe 99,0-104,0%
• s.o. weitere Beträge über 101,0 deuten auf Kristallwasser hin
39
Monographie Ascorbinsäure
Ist der Faktor 1,12 bei Titrationsbestimmungen ok und in welchen Grenzen muss sich der Faktor befinden?
Korrekturfaktor muss zwischen 0,9 - 1,1 liegen, da maximal + 10 % Abweichung von vorgeschriebener Stärke erlaubt sind. Faktor 1,12 ist somit nicht erlaubt
40
Monographie Ascorbinsäure
Reaktionsgleichung der iodometrischen Bestimmung von Ascorbinsäure aufstellen
41
Monographie Anilin
Grenzprüfung auf Chlorid, erklären und Reaktionsgleichungen
Summenformel:
AgNO3 + Cl- ----\> AgCl + NO3-
Durchführung
15 ml der vorgeschriebenen Probelösung werden mit 1 ml verdünnter Salpetersäure R versetzt.
Die Mischung wird auf einmal in ein Reagenzglas gegossen, das 1 ml Silbernitrat-Lösung R2 enthält.
Die Referenzlösung wird in gleicher Weise mit 10 ml Chlorid-Lösung (5 ppm Cl) R und 5 ml Wasser R hergestellt.
Die Lösungen werden 5 min lang unter Lichtschutz aufbewahrt und gegen einen dunklen Hintergrund überprüft.
Bedingung
Die zu prüfende Lösung darf nicht stärker gefärbt sein als die Referenzlösung
42
Monographie Anilin
Was bedeutet der Hinweis „Allgemeine Monographien“ ganz unten?
* Ph. Eur enthält eine Anzahl allgemeiner Monographien, die Gruppen von Produkten umfassen
* Diese "allg. Monographien" beinhalten Anforderungen, die auf alle Produkte der entsprechenden Gruppe anwendbar sind
* Wann immer eine Monographie angewendet wird, muss abgeklärt werden, ob eine Allg. Monographie auf das jeweilige Produkt anwendbar ist
* Hinweis bedeutet also, dass besagte den in der Monographie beschriebenen Stoff betreffend in der "Allg. Monographie" zu finden sind.
43
Monographie Anilin
Welche weiteren Grenzprüfungen auf Schwermetalle kennen sie? Aufzählen und kurze Charakteristik.
Methode A-G:
A: wässrige Lsg. der Substanz
B: wässrig-organische Lsg. der Substanz
C: Veraschung der Substanz mit MgSO4/H2SO4 bei \<800°C (Vorsicht, flüchtige Sulfide)
D: Veraschung der Substanz mit MgO bei \>800°C
E: Beurteilung eines farbigen Flecks, der nach Filtration durch ein Membranfilter zurückbleibt (bei empfindlichen)
F: Mineralisierung der Substanz mit H2SO4 und HNO3 im Kjeldahl-Kolben
G: Aufschluss mit einem Gemisch aus H2SO4, HNO3, u. H2O2 in einer Mikrowellenapparatur, Filtration durch Membranfilter (bei empfindlichen)
44
Was besagt das AB zur Benutzung anderer Methoden hinsichtlich Prüfung der Qualität von Substanzen?
* Wirkstoffe (Arzneistoffe), Hilfsstoffe (Adjuvantien), pharmazeutische Zubereitungen und sonstige Produkte in Monographien entsprechen nur dann dem Arzneibuch, wenn sie alle Anforderungen der jeweiligen Monographie erfüllen.
* bedeutet nicht, dass die Durchführung sämtlicher Prüfungen notwendig ist als Voraussetzung für den Hersteller, um vor Freigabe die Übereinstimmungen des Produktes mit den Anforderungen des Arzneibuchs sicherzustellen.
* Hersteller kann beispielsweise durch Validierungsstudien des Herstellungsverfahrens oder durch In-Prozess-Kontrollen sicherstellen, dass das Produkt die Anforderungen des Arzneibuchs erfüllt.
* Prüfungen und Bestimmungen, auf denen Qualitätsanforderungen des Arzneibuchs basieren, sind die offiziellen Methoden.
* Mit Zustimmung der zuständigen Behörde können alternative Analysenmethoden zu Kontrollzwecken eingesetzt werden, wenn diese sicherstellen, dass unzweideutig entschieden werden kann, ob die Substanz den Anforderungen des Arzneibuchs entsprechen würde, wenn die offiziellen Methoden angewendet würden.
* In Zweifels- oder Streitfällen sind allein die Analysenmethoden des Arzneibuchs ausschlaggebend.
45
Aus welchen Abteilungen besteht das EDQM?
EDQM (European Directorate for the Quality of Medicines and Health Care, Strasbourg) Abteilungen:
* Ph.Eur. (EPD = European Pharmacopoeia Department)
* Publikation und Multimedia (DPM = Publications and Multimedia Department)
* Laboratorium (DLab = Laboratory Department)
* Zertifizierung von Substanzen
* CRS etc. (Referenzsubstanzen)
* Dokumentation
* Administration und Finanzen
46
Was ist EDMF?
Abkürzung für: European Drug Master File
Inhalt:
* ist ein Dokument, in dem die pharmazeutische Herstellung und Qualitätssicherung von Arzneistoffen gegenüber einer Arzneimittelbehörde zum Zwecke der Arzneimittelzulassung dokumentiert werden kann
* für Zulassungsbehörde Teil 1 - ASM Restricted Part (geheim: detaillierte Infos, Prozessvalidierung, Qualitätssicherung --\> Know-How)
* für Arzneimittelhersteller: Teil 2 - Applicant's Part (notwendige Informationen zu Eigenschaften etc. (wichtig zur Weiterverarbeitung))
47
Definieren Sie das pharmazeutische Qualitätssicherungssystem unter Bezug auf PIC-EN-GMP-Regeln! (Tabelle mit 3 Spalten: 3 Komponenten und Erläuterung)
• Operatives Qualitätsmanagement (QM)
o Einrichtung eines funktionierenden Qualitätssicherungssystems
o Festlegung der Qualitätsziele durch die Unternehmensleitung
• Qualitätssicherung (QS)
o Einheitliche Festlegung der guten Herstellungs- und Prüfpraxis
o Übereinstimmung der guten Herstellungs- und Prüfpraxis mit Zulassungsunterlagen
o Sicherstellung durch Selbstinspektion
• Gute Herstellungspraxis (GMP)
o Produktion --\> Herstellung von Arzneimitteln unter GMP-Bedingungen bzgl. Räumlichkeiten, Personal, Apparative Einrichtung/Qualifikation, Prozessvalidierung, Dokumentation, Lagerung, Soll/Ist-Vergleich mit Zulassungsunterlagen
o Qualitätskontrolle --\> Prüfung von Arzneimitteln unter GMP-Bedingungen bzgl. Räumlichkeiten, Apparative Einrichtung/Qualifikation, Personal, Dokumentation, Analytische Validierung, Lagerung, Probenahme, Spezifikation, Chargenfreigabe, Soll/Ist-Vergleich mit Zulassungsunterlagen
48
Wie erfolgt die Volumenmessung und nach welchen Kriterien werden die einzelnen Messinstrumente ausgesucht?
a) mit Volumenmessgeräten = direkte Volumenbestimmung
b) Wägen mit Auftriebskorrektur und Dichteverrechnung = indirekte Volumenbestimmung
Volumen sind vor allem temperaturabhängig → bei definierter Temperatur erfassen (Raumtemperatur: 15 – 25 °C)
Ist die letzte Ziffer der Nachkommastelle eine Null, z.B. 0,50 ml, müssen eichfähige Volumenmessgeräte verwendet werden, welche den Anforderungen der ISO-Norm (A/AS) entsprechen; Bsp.: Vollpipette, Messkolben, Bürette, Pyknometer
* vollständiger Auslauf “Ex” = auf Ausfluss geeicht, z.B. Vollpipette (Tropfenrest in Pipette)
* teilweise Auslauf “In” = zeigen tatsächlichen Inhalt an, z.B. Bürette
49
Abkürzungen auf Vollpipette erklären: Ex, 20°C, 15s, AS (mit Bild);
Ist Gerät zugelassen?
Warum?
Volumenmessinstrumente:
* Arzneibuch: Klasse A muss verwendet werden
* Auf einer Vollpipette:
o A = Klasse A
o S = Schnellablauf (15 Sekunden danach noch an der Glaswand halten); ohne S: (3 Sekunden an der Glaswand halten, läuft sowieso langsamer)
o Justierung (Ex = Ablauf) Justiertemperatur (z.B. 20°C) Wartezeit (z.B. 15 Sek.)
* Ethanol läuft schneller, etwas mehr kommt raus!
* Büretten mit blauem Strich: Schellbachstreifen -\> bessere Ablesbarkeit
50
Wie erfolgt die Probenentnahme und was ist dabei zu beachten?
Größte Sorgfalt nötig beim allerersten Schritt: Probenvorbereitung!
* Probe muss die gleichen chemischen ect. Eigenschaften wie gesamter Stoff haben --\> Repräsentative Probe = zufällig Entnahme
* Probe homogenisieren, Teilchengröße reduzieren (am besten: Prüflösung herstellen) --\> höhere Zuverlässigkeit
* Probenmenge angepasst an die Methode, mehrere Proben: zur Sicherheit!
* Probenname: 3-Schichtprobe bei Stoffen über 1 kg: 1x oben, 1x Mitte, 1x unten, zusammenfügen
* mehrere Gefäße: Anzahl der Stichproben = 0,4 • √n , n = Anzahl der Behältnisse pro Charge
* Probenvorbereitung: Probe in messbare Form bringen (oft: lösen), störende Stoffe entfernen; Spurenanalytik: Anreicherung, Aufkonzentrierung
51
Welches Funktionsprinzip zeigen elektromagnetische Waagen?
Was muss beim Aufstellen der Waage beachtet werden?
elektronische Waagen: Gewichtskraft wird erfasst
* selbsteinspielende Waagen, müssen geeicht werden (alle 2 Jahre)
* Beeinflussung: Temperatur, Erschüttern, Luftzug, elektrostatische Aufladung (--\> vermeiden)
* muss waagerecht auf dem Untergrund stehen
52
Welche Qualitätsparameter besitzt eine Waage?
* Höchstlast
* Eichwert
* Fehlergrenze
* Empfindlichkeit
* relativer Wägefehler
53
Was versteht man unter „konstant wägen“?
zwei aufeinanderfolgende Wägungen dürfen max. 0,5 mg voneinander abweichen
54
Wie hoch darf die Abweichung bei einer Wägung sein, um noch hinreichend genau zu sein?
Abweichungen von +-5 Einheiten von der letzten angegebenen Ziffer
55
Was versteht man unter Präzision?
Präzision: Werte liegen dicht zusammen
Maß für Grad der Reproduzierbarkeit
* umso größer, je geringer streuen die Stichprobenwerte um Mittelwert
* umso größer, je kleiner die zufälligen Fehler
* quantifiziert durch die Standardabweichung s
56
Gehaltsbestimmung: Wie ist vorzugehen, wenn in der Monographie ein Gehalt von 98,5% - 101,5% angegeben ist, man aber bei der ersten Bestimmung 98,0% und bei der zweiten Bestimmung 99,2% erhält? Was tut man nach guter analytischer Praxis?
57
Nennen Sie 3 Arten von Wasser nach Ph. Eur.
Herstellung/Verwendung
Gereinigtes Wasser = Aqua purificata • Wasser R
muss den Anforderungen der Monographie Aqua purificata entsprechen
* aus Trinkwasser hergestellt, durch Destillation, unter Verwendung von Ionenaustauschern oder durch andere vergleichbare Verfahren, z.B. Umkehrosmose
* ist, außer in begründeten und zugelassenen Fällen, für die Herstellung von Zubereitungen bestimmt, die weder steril noch pyrogenfrei sein müssen
Aqua ad injectabilia
* aus Trinkwasser hergestellt, durch Destillation (die mit dem Wasser in Berührung kommenden Teile sollten aus Neutralglas oder Quarz sein)
* Abwesenheit pyrogener Stoffe! Grenzwert für Zahl koloniebildender aerober Keime 10 Mikroorganismen je 100 ml
* zur Herstellung von AM zur parenteralen Anwendung bestimmt, deren LM Wasser ist oder das zum Lösen oder Verdünnen von Substanzen oder Zubereitungen zur parenteralen Anwendung dient (sterilisiertes Wasser für Injektionszwecke, unmittelbar vor Gebrauch)
* durch Hitze sterilisiert und auch pyrogenfrei
Wasser für Injektionszwecke in Großgebinden
* aus Trinkwasser oder gereinigtem Wasser mit einer Apparatur hergestellt, die gewährleistet, dass pyrogenfreies Wasser erhalten wird
* 1. Destillat verwerfen
* zur parenteralen Anwendung
58
POZ erklären
Welche Aussagen kann man anhand der POZ machen?
* gibt die Peroxidmenge in Milliäquivalenten von aktivem Sauerstoff an, die in 1000 g Substanz enthalten sind
* Probe in Eisessig / Chloroform (3:2) lösen und mit KI-Lsg. versetzen
* ausgeschiedenes Iod nach 30 Minuten mit Thiosulfat-Lsg. gegen Stärke zurücktitrieren (n1); Blindversuch (n2)
* POZ = Maß für Beurteilung des Verdorbenheitsgrades von Fetten
* ranziger Geruch, verändertes Aussehen --\> erhöhte POZ
* positive Kreis-Rkt.: beim Schütteln des verdorbenen Fettes mit HCl ensteht Malondialdehyd, der durch eine Farbreaktion mit Resorcin nachgewiesen wird
59
Was ist Kieselgel GR?
* Kieselgele = polare Sorbentien, an denen Substanzen in der Reihenfolge ihrer Polarität getrennt werden, unpolare Substanzen werden weniger stark zurückgehalten als polare
* in der Chromatographie oft Polykieselsäure-Xerogele mit poröser Struktur und SiOH-Endungen an der Oberfläche
**G:** 13% Gips für bessere Haftfestigkeit / mittlere Korngröße 15µm
**G R:** 13% Gips / R hochgereinigt
**H:** enthalten kein Gips sondern fein verteiltes, amporphes SiO2
**GF254 u. HF245:** enthalten zur Detektion an der Oberfläche adsorbierende Fluoreszenzindikatoren – adsorbierende Substanzen sind als dunkle Flecken bei Bestrahlung mit UV-Licht sichtbar
**Kieselgur:** weiße, pulverförmige Substanz, die aus Schalen fossiler Kieselalgen besteht, diese besteht zum größten Teil aus amorphem SiO2
60
Was bedeutet CRS/BRS?
Wo erhält man sie?
chemische / biologische Referenzsubstanzen
* für Grenzprüfung, Gehaltsbestimmung, Identitätsprüfung
* beim EDQM der Ph. Eur.-Kommission in Straßburg zu bestellen
* chemische Referenzsubstanzen, die zur mikrobologischen Wertbestimmung von Antibiotika verwendet werden und deren Aktivität in der Beschriftung oder auf dem Beipackzettel in Internationalen Einheiten angegeben ist, werden wie biologische Referenzsubstanzen definiert
61
Welchen Kriterien muss Wasser bei AB-Untersuchungen/bei Gehaltsbestimmungen entsprechen?
• Unter dem Begriff „Wasser“ wird bei analytischen Verfahren und bei der Herstellung von Reagenzien Wasser verstanden, das den Anforderungen der Monographie „Gereinigtes Wasser“ („Aqua purificata“) entspricht.
--\> Aqua purificata kann im Apothekenmaßstab durch Destillation in leistungsfähigen Kleindestillen oder unter Verwendung von Ionenaustauschern gewonnen werden. Es muss weder steril noch pyrogenfrei sein. Entsprechend Ph. Eur. dürfen maximal 100 aerobe Keime pro Milliliter Wasser enthalten sein. Weitere Prüfkriterien sind Leitfähigkeit und Gesamtgehalt an organischem Kohlenstoff
• Unter dem Begriff „Destilliertes Wasser“ wird gereinigtes Wasser verstanden, das durch Destillation gewonnen wurde.
62
Was bedeutet Kalibrieren?
Erkläre es anhand der Kapillarmethode!
= Vergleich einer Eingangsgröße mit einem angezeigten Wert --\> Kalibriergerade
* Erstellung dieses Zusammenhanges erfolgt ohne Systemeingriff, z.B. Prüfen einer Waage durch Auflegen eines Prüfgewichtes
* Kalibrierung am Bsp. der Apparatur zur Bestimmung des Schmelzpunktes / Kapillarmethode:
- mit Hilfe einer Schmelzpunkt-Referenzsubstanz, deren Schmelzpunkt genau bekannt ist --\> Anforderung beim EDQM
- Gerät bis 10 °C unterhalb des zu erwartenden Schmelztemperatur aufheizen, (pro Minute mindestens 1 °C Steigung)
- Probe in Kapillare, die an einer Seite zugeschmolzen ist, füllen, ca. 4-6 mm Substanzhöhe
- 5 °C unterhalb der zu erwartenden Temperatur Probe in Gerät setzen
- Schmelztemperatur: die Temperatur, bei der das letzte feste Teilchen einer kompakten Substanz im Schmelzpunktröhrchen in die flüssige Phase übergeht
63
Allgemeine Aspekte von Identitätsreaktionen, Kriterien
* es ist nicht Ziel die chemische Struktur zu sichern, sondern mit annehmbarem Sicherheitsmaßstab die Substanz als solche zu identifizieren und von anderen Substanzen abzugrenzen, die auch im AB beschrieben sind
* Kriterien: hohe Spezifität, immer mind. 2 Prüfungen
64
relevante Waagen mit Fehlergrenzen
65
Kennzeichnung der Temperatur und deren Bedeutung
66
Erstarrungstemperatur:
ist die höchste während der Erstarrung einer unterkühlten Flüssigkeit auftretende Temperatur
67
Siedetemperatur:
ist die korrigierte Temperatur, bei der der Dampfdruck einer Flüssigkeit 101,3 kPa erreicht
68
Schmelztemperatur der Kapillarmethode:
* ist die Temperatur, bei der das letzte feste Teilchen einer kompakten Substanz im Schmelzpunktröhrchen in die flüssige Phase übergeht
* wird mit Hilfe von Schmelzpunkt-Referenzsubstanzen (wie denen der WHO) oder anderen geeigneten Substanzen kalibriert
69
Können andere Methoden, die nicht im AB stehen, benutzt werden? Begründung
* Für die Prüfungen können auch andere Methoden angewandt und andere Geräte benutzt werden, als im Ph. Eur. beschrieben sind
* unter der Voraussetzung, dass die gleichen Ergebnisse wie mit den beschriebenen Methoden und Geräten erzielt werden
* Wenn im EuAB keine Richtlinien für einen bestimmten Stoff vorhanden sind, kann in die AB anderer Mitgliedsstaaten geschaut werden, wenn auch dort nicht, dann können AB außerhalb der EU zu Rate gezogen werden -\> WHO-Liste
70
Zuverlässigkeit
Tatsache, dass bei Anwendung eines bestimmten Analyseverfahrens, zu einem beliebigen Zeitpunkt, die Ergebnisse reproduzierbar sein müssen
71
Präzision:
* Maß für Grad der Reproduzierbarkeit eines Verfahren
* sie ist umso größer, je geringer die Stichprobenwerte um Mittelwert streuen
* sie ist umso größer, je kleiner die zufälligen Fehler
* quantifiziert durch die Standardabweichung s
* zufällige Fehler: treten nur ab und zu auf, schwer erkennbar, unvermeidbar, entstehen durch subjektive u. apparative Störungen während Messung
72
Richtigkeit:
* ist die Übereinstimmung des Mittelwertes mit dem wahren Wert
* ermittelt wird die Unrichtigkeit, die als Differenz zum wahren Wert definiert ist
* Ursache für Unrichtigkeit: systematische Fehler (additive, multiplikative, exponentielle)
* systematische Fehler = Störfaktoren, die alle Werte stets in gleicher Richtung beeinflussen
73
Spezifität:
* Fähigkeit einer Methode / Verfahrens nur eine primäre Eigenschaft zu analysieren
* Verunreinigungen, Abbauprodukte sollen nicht erfasst werden; nur direkter Gehalt an WS
74
Empfindlichkeit:
* beschreibt, wie stark ein Messergebnis auf Konzentrationsänderungen anspricht
* Eine Methode ist umso empfindlicher je größer die Änderung des Messwertes in Abhängigkeit von einer Konzentrationsänderung ist --\> Anstieg Regressionsgerade
75
Störanfälligkeit:
• eines Analysenverfahrens ist durch die Häufigkeit des Auftretens von Ausreißern sowie durch die Häufigkeit, mit der ein Analysenverfahren während der Zuverlässigkeitsprüfung außer Kontrolle gerät, charakterisiert.
76
Genauigkeit:
* Annäherung von Messergebnissen an den wahren Wert
* = Präzision + Richtigkeit
* qualitative Seite
* systematische und zufällige Abweichungen
77
Selektivität:
Fähigkeit einer Methode/ Verfahrens aus einem Gemisch von Drogenkomponenten nur eine oder zwei Komponenten unabhängig nebeneinander zu erfassen
78
Robustheit
charakterisiert die Störanfälligkeit und Belastbarkeit einer Methode gegenüber äußeren Parametern (Lösungsstabilität, Temperatur-, Licht- und Feuchtigkeitseinflüsse)
79
Analysenprinzip:
* hat naturgesetzliche Erscheinungen zur Grundlage
* beschreibt allgemein die zur Gewinnung analytischer Informationen über ein stoffliches System naturgesetzlichen Wechselwirkungen
* z.B. Gravimetrie, Spektrometrie, Dosis-Wirkungs-Abhängigkeit
80
Analysenmethode:
beschreibt aus der im Regelfall vorkommenden Vielfalt der praktischen Realisierungsmöglichkeiten eines Analysenprinzips besondere Wechselwirkungen in wesentlichen Zügen unter Einbeziehung von Probenvorbereitung, Messung und Auswertung
81
Analysenverfahren
* legt im Rahmen einer bestimmten Analysenmethode den Ablauf der Analyse im Einzelnen fest.
* Arbeitsvorschrift enthält eindeutige und detaillierte Angaben zu allen Teilschritten des analytischen Prozesses.
* tragen häufig den Charakter von Standards.
82
Was versteht man unter Nachweis- bzw. Erfassungsgrenze?
* besonders wichtig bei Reinheit und Gehalt
* Nachweisgrenze: kleinster noch bestimmbarer Wert des Analyten
* Erfassungsgrenze: Alle zu bestimmenden Werte liegen über dem analytischen Rauschen
83
Was versteht man unter relativer Dichte?
Verhältnis zw. Masse eines bestimmten Volumens dieser Substanz bei 20 °C und der Masse eines gleichen Volumens Wasser derselben Temperatur
84
Was ist Kammersättigung?
**• Definition/Begriff:**
**-** ist gegeben, wenn der Dampfraum der DC – Kammer eine definierte Zusammensetzung des LM besitzt
**• Bedeutung/Zweck:**
- essentiell für die Reproduzierbarkeit der Trennleistung bei ungesättigter Kammer ändert sich die Zusammensetzung der mobilen Phase während es Laufens, z.B. durch Verdampfen des LM
**• Durchführung (nach AB):**
- Kammer mit Filterpapier auskleiden
- ausreichende Menge LM (mobile Phase) einfüllen
- Kammer verschließen und 1h bei 20- 25°C stehen lassen
85
Definiere Referenzmethode!
Wo kommt sie zum Einsatz?
* Methode mit maximaler Zuverlässigkeit
* Aufwand spielt keine Rolle
* Standardmethode kann hiermit auf Zuverlässigkeit und Richtigkeit getestet werden
=\> Verfahren, das ungeachtet der Kosten und des materiellen und zeitlichen Aufwands das denkbar zuverlässigste Ergebnis liefert
86
Erklären der IR-Spektroskopie;
Wozu wird sie genutzt?
* Absorptionsspektroskopie im infraroten Spektralbereich
* Anregung von Molekülen Wellenlänge λ: 0,8 – 1000 μm
Wellenzahl: 12500 cm-1 - 10cm-1
**IR – Spektrum:**
* Rotationsschwingungsspektrum als Bandenspektrum durch Vielzahl der Einzelabsorptionen und durch gegenseitige Wechselwirkungen im festen und flüssigen Aggregatzustand
* Transmission wird i.d.R. in aufsteigender Richtung gegen die Wellenzahl aufgetragen
* liefert Hinweise auf das Vorhandensein bestimmter Atomgruppen
* Strukturaufklärung komplizierter Moleküle
* Routinemethode zum Identitätsnachweis (bei organ. AS)
* auch für Reinheit- und Gehalts-bestimmungen geeignet.
==\> Referenzspektrum beim EDQM
87
Nennen sie 3 instrumentelle Nachweismethoden;
Welchen Nutzen haben sie?
* Dünnschichtchromatographie: Identität, Reinheit
* IR – Spektroskopie: Identität, Reinheit, Gehalt
* Potentiometrie: Gehalt
88
Kalibrierung eines IR-Gerätes
89
Erkläre die DC-Methode zur Prüfung auf verwandte Substanzen ohne Verwendung von Referenzsubstanzen!
Nebenfleck oder mehrere Nebenflecke im Chromatogramm der Untersuchungslösung wird visuelle entweder mit dem entsprechenden Fleck im Chromatogramm der Referenzlösung, die diese Verunreinigung enthält, verglichen oder mit dem Fleck im Chromatogramm der Referenzlösung, die durch Verdünnen der Untersuchungslösung hergestellt wurde
90
Definieren sie Haltbarkeit
3 Kriterien und je 2 Beispiele
* Zeitspanne, in der unter definierten Lagerungsbedingungen qualitätsmindernde Veränderungen chemischer Art, physikalischer Art, mikrobieller Art definierte Toleranzwerte insbesondere hinsichtlich Wirksamkeit, Unbedenklichkeit/Verträglichkeit, Ansehnlichkeit nicht überschreiten dürfen
* Sie dient der Festlegung der Verwendbarkeitsfrist
**• Wirksamkeit:**
- Abbau von Arzneistoffen
- physikalische Veränderungen, die Freigabecharakteristik beeinflussen
- Zerfallsgeschwindigkeit
- WW von Hilfsstoffen und Wirkstoffen
**• Verträglichkeit:**
- NW z.B. Reizung der Magenschleimhaut
- Pyrogentest für sterile Arzneimittel
- Unverträglichkeiten z.B. bei Augenarzneien → Reizlosigkeit von Zubereitungen
- Kontaktsensibilisierung bei Dermatika
**• Unbedenklichkeit:**
- mikrobieller Befall
- Sterilität
- Keimfreiheit
**• Ansehnlichkeit:**
- Entmischung von Emulsionen
- Trübung, Ausflockung, etc. von Lösungen
• **Beispiele für mögliche Zersetzungsreaktionen:**
- Esterhydrolysen - Bsp: Parabene
- Amid/Lactamhydrolysen - Bsp: Paracetamol
- Oxidationen - Bsp: Brenzcatechine wie Adrenalin
- Wassereliminierung - Bsp: Atropin?
- Isomerisierung
- Reaktionen von AS untereinander - Bsp: Codein + Ass -\> Acetylcholin
- Reaktionen von AS mit Hilfsstoffen
- Photoreaktionen - Bsp: Nifedipin
• **Physikalische Stabilität:** betrifft insbesondere
- Arzneiform
o Freigabecharakteristik (pharmazeutische Verfügbarkeit)
o Prüfung mit den Methoden des Arzneibuchs (z.B. Tabletten: Abrieb, Zerfall)
o im Arzneimittel: Verpackung (mechanische Stabilität)
- Wirkstoffe
o unterschiedliche kristalline Formen (echte Polymorphie)
o Bildung von Solvaten (Pseudopolymorphie)
o seit 5. Ausgabe des Europäischen Arzneibuchs Abschnitt 5.9. "Polymorphie" mit Techniken zur Untersuchung polymorpher Erscheinungen (u.a. Röntgen-Kristallstrukturanalyse, Thermoanalyse, IR-Spektroskopie, Raman-Spektroskopie, Dichtebestimmung, Bestimmung von Löslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit)
• **Biologische Stabilität**: Mikrobielle Reinheit von Arzneimitteln
- bedeutsam hinsichtlich Unbedenklichkeit und Wirksamkeit
- sehr wesentlich für Stabilität und Lagerfähigkeit Anforderungen an den Grad der mikrobiellen Reinheit richten sich nach dem Anwendungszweck
• **Stufen der mikrobiellen Reinheit:**
- STERILITÄT: Abwesenheit von vermehrungsfähigen Mikroorganismen und deren Dauerformen in der gesamten Zubereitung (Sterilitätssicherheitswert 1:1000000) -\> Injektions- und Infusionspräparate
- KEIMFREIHEIT: Abwesenheit von vermehrungsfähigen Mikroorganismen und deren Dauerformen in 1g oder 1ml der Zubereitung -\> Ophthalmika und Zubereitungen zur Anwendung in normalerweise keimfreien Körperhöhlen
- BEGRENZUNG DER KEIMZAHL: Höchst-Keimzahl für Mikroorganismen; Voraussetzung: Abwesenheit bestimmter pathogener Erreger (Salmonellen, Shigellen, pathogene E.coli-Stämme, Staphylococcus aureus/MRSA; Pseudomonas aeruginosa) -\> alle übrigen Arzneimittel
91
Warum verwendet man destilliertes Wasser?
damit die Ergebnisse nicht durch im Wasser enthaltene Ionen und andere Verunreinigungen verfälscht werden
92
Grundgleichung der Wasserfreien Titration
* Grundgleichung: CH3COO- + CH3COOH2+ (Acet-Acidium-Ionen) → 2 CH3COOH
* Maßlösung: HClO4 + CH3COOH → CH3COOH2+ + ClO4-
* Zahlreiche Säuren und Basen können in wässriger Lsg. nicht direkt durch eine Neutralisations-analyse bestimmt werden, weil sie in Wasser nicht hinreichend löslich, zu schwach sauer oder zu schwach basisch sind.
93
Titration von Resorcin (Koppeschaar-Titration); Reaktionsgleichung
94
Monographie Salicylsäure HPLC-Gerät zeichnen:
95
Monographie Salicylsäure
Indikatorreaktion bei Gehaltsbestimmung angeben
96
Monographie Salicylsäure
Begründen Sie anhand der Synthese die Verunreinigungen A-C
/Erläutere anhand der Synthese von Salicylsäure, warum unter Reinheit auf die Verbindungen Phenol, 4-Hydroxybenzoesäure und 4- Hydroxyisophthalsäure geprüft wird!
* Salicylsäure wird nach dem Kolbe-Schmitt-Verfahren aus Natriumphenolat und CO2 in Druckrührwerkskesseln hergestellt
* Natriumphenolat wird also carboxyliert und das Natrium durch ansäuern wieder durch ein Proton ersetzt
* Dabei wird überwiegend Salicylsäure gebildet, dennoch kann etwas Phenol bleiben wenn es nicht carboxyliert wird
* oder es entstehen 4-Hydroxybenzoesäure und 4-Hydroxyisophthalsäure, wenn die Carboxylierung nicht an der gewünschten und bevorzugten Position stattfindet.
97
Wie ist der Begriff „Arzneimittelqualität“ im Arzneimittelgesetz definiert?
* § 4 (15): Qualität ist die Beschaffenheit eines Arzneimittels, die nach Identität, Gehalt, Reinheit, sonstigen chemischen, physikalischen, biologischen Eigenschaften oder durch das Herstellungsverfahren bestimmt wird.
* Bsp. wenn Gehalt unterschritten wird, kann keine adäquate orale Bioverfügbarkeit gewährleistet werden
98
In welchem Dokument sind die allgemeinen Grundsätze für die Erarbeitung von Monographien von Substanzen zur pharmazeutischen Verwendung des Europäischen Arzneibuchs niedergelegt?
**• Name:** Technical Guide for the Elaboration of Monographs
**• Aktuelle Version:** 6. Ausgabe (2011)
**• Herausgeber:** Europarat --\> European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare (EDQM)
99
Welche allgemeinen Prinzipien der Auswertung finden sich bei den Reinheitsprüfungen des Arzneibuches?
Geben Sie jeweils ein Beispiel!
* quantitativ --\> Sulfatasche
* qualitativ --\> Prüfung auf Sterilität
* halbquantitativ --\> mit Hilfe von Referenzlösungen oder Farbvergleichslösungen, z.B. auf Chlorid
100
Ermitteln sie die Minimaleinwaage SQmin nach US-Pharmacopeia für eine Waage (Forderung Messunsicherheit µ bezogen auf die Einwaage höchstens 0,1 %), für die bei einer Prüflast von 15 mg eine Standardabweichung von 0,0057 mg ermittelt wurde!
**• Lösungsweg:**
M = ±3s
M ≤ SQmin ∙ 0,1 % = SQmin ∙ 0,001
3s ≤ SQmin ∙ 0,001 |∙1000
3000s ≤ SQmin
3000 ∙ 0,0057 mg ≤ 17,1 mg
**• Ergebnis:** Die Minimaleinwaage SQmin beträgt 17,1 mg.
101
Wie prüft man entsprechend Arzneibuch die Eignung einer UV-Analysenlampe, die für Qualitätsprüfungen von Arzneimitteln eingesetzt werden soll?
• Kontrolle der Wellenlängen:
- mit Referenz-Absorptionsmaxima der Holmiumperchlorat-Lsg. R, der Linie einer Wasserstoff- oder Deuterium-Entladungslampe oder Linien einer Quecksilberdampflampe
- erlaubte Abweichung beträgt +- 1 nm im ultravioletten und +-3 nm im sichtbaren Bereich
• Kontrolle der Absorption:
- mit Hilfe eines geeigneten Filters oder einer Lösung von Kaliumdichromat R bei Referenzwellenlängen überprüft
- Toleranz für Absorption beträgt +- 0,01
102
Identitätsprüfungen von Substanzen mit Ester-Gruppe
a) In welchem Absorptionsbereich (Angabe in cm-1) ist die IR-Valenzschwingung einer Estercarbonyl-Gruppe zu erwarten?
von 1700 bis 1800 cm-1
103
Identitätsprüfungen von Substanzen mit Ester-Gruppe
b) Wie erfolgt nach Ph. Eur. die (chemische) Identitätsprüfung auf einen Ester?
Vorgehen/Beobachtung:
- Substanz mit Hydroxylaminhydrochlorid in Methanol + 0,5 ml KOH in Ethanol 96% zum sieden erhitzt --\> Ester wird gespalten u. in Hydroxamsäure überführt
- nach abkühlen mit verd. Salzsäure ansäuern --\> Ausfallen von Fe(OH)3 verhindern
- nach Zusatz von 0,2 ml Eisen(III)-chlorid-Lösung R 1, die 1 : 10 verdünnt ist, tritt eine bläulich- rote oder rote Färbung auf
Reaktionsschema: Hydroxamsäurereaktion
R-OOR --\> + H2N-OH - R-OH --\> +Fe3+ --\> [R-ONHO-FE]3
104
„Racemisches Methionin“ Ph. Eur. - Gehaltsbestimmung In der von der Ph. Eur. gegeben Vorschrift heißt es:
„0,140 g Substanz, in 3 ml wasserfreier Ameisensäure R gelöst, werden nach Zusatz von 30 ml Essigsäure 99 % R sofort mit Perchlorsäure (0,1 M) titriert. Der Endpunkt wird mit Hilfe der Potentiometrie (2.2.20) bestimmt.“
a) Innerhalb welcher Grenzen muss die Einwaage von racemischem Methionin erfolgen (Werte angeben)?
Begründen Sie!
Die Einwaage muss zwischen 0,126 g und 0,154 g liegen, denn laut AB darf die Abweichung bei einer Wägung maximal 10% von der vorgeschriebenen Masse/Volumen abweichen.
105
„Racemisches Methionin“ Ph. Eur.
Gehaltsbestimmung
In der von der Ph. Eur. gegeben Vorschrift heißt es: „0,140 g Substanz, in 3 ml wasserfreier Ameisensäure R gelöst, werden nach Zusatz von 30 ml Essigsäure 99 % R sofort mit Perchlorsäure (0,1 M) titriert. Der Endpunkt wird mit Hilfe der Potentiometrie (2.2.20) bestimmt.“
b) Skizzieren Sie den schematischen Aufbau der (im Praktikum verwendeten) Einstabmesskette!
106
„Racemisches Methionin“ Ph. Eur.
Gehaltsbestimmung
In der von der Ph. Eur. gegeben Vorschrift heißt es: „0,140 g Substanz, in 3 ml wasserfreier Ameisensäure R gelöst, werden nach Zusatz von 30 ml Essigsäure 99 % R sofort mit Perchlorsäure (0,1 M) titriert. Der Endpunkt wird mit Hilfe der Potentiometrie (2.2.20) bestimmt.“
c) Bei der Titration einer indifferent verschnittenen Analysenprobe racemischen Methionins (genaue Einwaage 140 mg) werden 5,32 ml Perchlorsäure (0,1 M), für die ein Faktor F = 0,969 ermittelt wurde, verbraucht.
Wie groß ist der Gehalt (Angabe in mg und %) an racemischem Methionin in der Probe, wenn der Trocknungsverlust 0,4 % beträgt?
Verwenden Sie zur Berechnung der relativen Molmasse von racemischem Methionin auf ganze Zahlen gerundete relative Atommassen!
C5H11NO2S
Mr = 5∙12 + 11∙1 + 14 + 2∙16 + 32 = 149
• Berechnung und Ergebnis:
- Masse nach Trocknungsverlust:
140 mg ≙ 100 %
x ≙ 99,6 %
x = 139,44 mg
- Gehalt:
m = VPerchlorsäure ∙ fPerchlorsäure ∙ cPerchlorsäure ∙ MMethionin
= 5,32 ml ∙ 0,969 ∙ 0,1 mmol/ml ∙ 149 mg/mmol = 76,81 mg
139,44 mg ≙ 100 %
76, 81 mg ≙ y
y = 55,08 %
- Der Gehalt beträgt 76,81 mg bzw. 55,08 %.
107
Monograpie „Isoniazid“
a) Welche Bedeutung besitzt die über dem Monographie-Titel angegebene Nummer?
Ausgabe des Ph.Eur., welches die gültige Fassung enthält/ Nummer der Monographie (in jedem Ph.Eur. gleich)
108
Monographie „Isoniazid“
b) Wie lautet der systematische Name für Isoniazid?
Pyridin-4-carbohydrazid
109
Monographie „Isoniazid“
c) Welche Bedeutung kommt den unter „Eigenschaften“ gemachten Angaben zu?
* Angaben dort sind nicht als analytische Anforderungen zu betrachten und sind nicht verbindlich, sondern nur informativ.
* Löslichkeitsangaben beziehen sich auf eine Temperatur zwischen 15 und 25 °C.
110
Monographie „Isoniazid“
d) Was versteht man unter „leicht löslich“ im Sinne der Ph. Eur.? Worauf ist die gute Wasserlöslichkeit zurückzuführen?
* „Leicht löslich“ bedeutet nach Ph. Eur., dass sich ein Masseteil Substanz in 1-10 Teilen Volumen Lösungsmittel (in diesem Fall Wasser) löst.
* Isoniazid ist aufgrund der Hydrazid-Struktur gut wasserlöslich; die NH-Gruppen sind polar und es können sich Wasserstoffbrückenbindungen bilden.
111
Monographie „Isoniazid“
e) Unter welchen Bedingungen dürfen die Prüfungen auf Identität der Reihe 2: A, C nur durchgeführt werden?
Die Prüfungen der Reihe 2 dürfen nur durchgeführt werden, wenn für die zu prüfende Substanz ein Prüfzertifikat vorliegt.
112
Monographie „Isoniazid“
f) Identitätsprüfung C: Formulieren Sie die Struktur des sich bildenden Reaktionsproduktes!
Isoniazid + Vanillin (warme Vanillin-Lsg.) -\>Phtivazid (gelber NS)
113
Monographie „Isoniazid“
g) Beurteilen Sie die Aussagekraft der Identitätsprüfung C!
Allein für sich keine große Aussagekraft, da ähnliche Stoffe ähnlich reagieren können, aber in Kombination mit der Ident A (Schmelztemperatur) ist sie aussagekräftig
Mit Ident C wird ausgeschlossen, dass es sich um Nicotinsäurehydrazid handelt
114
Monographie „Isoniazid“
h) Weshalb ist für die Bereitung der Prüflösung kohlendioxidfreies Wasser R zu verwenden?
Prüflösung u.a. für pH-Messung, daher Verfälschung durch Kohlensäuredissoziation vermeiden
CO2 + H2O --\> H2CO3 --\> HCO3- + H+
115
Monographie „Isoniazid“
i) Reinheit?
k.A.
116
Monographie „Isoniazid“
j) ?
k.A.
117
Monographie „Isoniazid“
k) Welchem Zweck dient die Bestimmung der Sulfatasche?
Mit der Bestimmung der Sulfatasche werden anorganische Verunreinigungen in organischen Reinsubstanzen erfasst.
118
Aufgaben zur Monographie „Isoniazid“ des Europäischen Arzneibuchs
l) Formulieren Sie die Umsetzungsgleichung der Gehaltsbestimmung (ohne Indikatorreaktion)!
119
Monographie „Isoniazid“
m) Worauf ist die Entfärbung des Indikators zurückzuführen?
Der Indikator Methylrot wird irreversibel zerstört.(Doppelbindung zerstört)
120
Wie ist der Begriff „Arzneimittelqualität“ im Arzneimittelgesetz definiert?
§ 4 (15): Qualität ist die Beschaffenheit eines Arzneimittels, die nach Identität, Gehalt, Reinheit, sonstigen chemischen, physikalischen, biologischen Eigenschaften oder durch das Herstellungsverfahren bestimmt wird.
121
In welchem Dokument sind die allgemeinen Grundsätze für die Erarbeitung von Monographien von Substanzen zur pharmazeutischen Verwendung des Europäischen Arzneibuchs niedergelegt?
**Name:** Technical Guide for the Elaboration of Monographs
**Aktuelle Version:** 6. Ausgabe (2011)
**Herausgeber:** Europarat --\> European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare
122
Welche allgemeinen Prinzipien der Auswertung finden sich bei den Reinheitsprüfungen des Arzneibuches?
Geben Sie jeweils ein Beispiel!
123
Ermitteln sie die Minimaleinwaage SQmin nach US-Pharmacopeia für eine Waage (Forderung Messunsicherheit µ bezogen auf die Einwaage höchstens 0,1 %), für die bei einer Prüflast von 15 mg eine Standardabweichung von 0,0057 mg ermittelt wurde!
Lösungsweg: M = ±3s
M ≤ SQmin ∙ 0,1 % = SQmin ∙ 0,001
3s ≤ SQmin ∙ 0,001 |∙1000
3000s ≤ SQmin
3000 ∙ 0,0057 mg ≤ 17,1 mg
Ergebnis: Die Minimaleinwaage SQmin beträgt 17,1 mg.
124
Wie prüft man entsprechend Arzneibuch die Eignung einer UV-Analysenlampe, die für Qualitätsprüfungen von Arzneimitteln eingesetzt werden soll?
125
Identitätsprüfungen von Substanzen mit Ester-Gruppe
In welchem Absorptionsbereich (Angabe in cm-1) ist die IR-Valenzschwingung einer Estercarbonyl-Gruppe zu erwarten?
von 1700 bis 1800 cm-1
126
Identitätsprüfungen von Substanzen mit Ester-Gruppe
Wie erfolgt nach Ph. Eur. die (chemische) Identitätsprüfung auf einen Ester?
Vorgehen/Beobachtung:
127
„Racemisches Methionin“ Ph. Eur. - Gehaltsbestimmung
In der von der Ph. Eur. gegeben Vorschrift heißt es: „0,140 g Substanz, in 3 ml wasserfreier Ameisensäure R gelöst, werden nach Zusatz von 30 ml Essigsäure 99 % R sofort mit Perchlorsäure (0,1 M) titriert. Der Endpunkt wird mit Hilfe der Potentiometrie (2.2.20) bestimmt.“
Innerhalb welcher Grenzen muss die Einwaage von racemischem Methionin erfolgen (Werte angeben)? Begründen Sie!
128
„Racemisches Methionin“ Ph. Eur. - Gehaltsbestimmung
In der von der Ph. Eur. gegeben Vorschrift heißt es: „0,140 g Substanz, in 3 ml wasserfreier Ameisensäure R gelöst, werden nach Zusatz von 30 ml Essigsäure 99 % R sofort mit Perchlorsäure (0,1 M) titriert. Der Endpunkt wird mit Hilfe der Potentiometrie (2.2.20) bestimmt.“
Skizzieren Sie den schematischen Aufbau der (im Praktikum verwendeten) Einstabmesskette!
129
Bei der Titration einer indifferent verschnittenen Analysenprobe racemischen Methionins (genaue Einwaage 140 mg) werden 5,32 ml Perchlorsäure (0,1 M), für die ein Faktor F = 0,969 ermittelt wurde, verbraucht. Wie groß ist der Gehalt (Angabe in mg und %) an racemischem Methionin in der Probe, wenn der Trocknungsverlust 0,4 % beträgt? Verwenden Sie zur Berechnung der relativen Molmasse von racemischem Methionin auf ganze Zahlen gerundete relative Atommassen!
Berechnung und Ergebnis:
Masse nach Trocknungsverlust: 140 mg ≙ 100 %
x ≙ 99,6 %
x = 139,44 mg
Gehalt:
m = VPerchlorsäure ∙ fPerchlorsäure ∙ cPerchlorsäure ∙ MMethionin
= 5,32 ml ∙ 0,969 ∙ 0,1 mmol/ml ∙ 149 mg/mmol = 76,81 mg
139,44 mg ≙ 100 %
76, 81 mg ≙ y
y = 55,08 %
Der Gehalt beträgt 76,81 mg bzw. 55,08 %.
130
Monographie „Isoniazid“ des Europäischen Arzneibuchs
Welche Bedeutung besitzt die über dem Monographie-Titel angegebene Nummer?
Ausgabe des Ph.Eur., welches die gültige Fassung enthält/ Nummer der Monographie (in jedem Ph.Eur. gleich)
131
Monographie „Isoniazid“ des Europäischen Arzneibuchs
Wie lautet der systematische Name für Isoniazid?
Pyridin-4-carbohydrazid
132
Monographie „Isoniazid“ des Europäischen Arzneibuchs
Welche Bedeutung kommt den unter „Eigenschaften“ gemachten Angaben zu?
Die Angaben dort sind nicht als analytische Anforderungen zu betrachten und sind nicht verbindlich, sondern nur informativ. Die Löslichkeitsangaben beziehen sich auf eine Temperatur zwischen 15 und 25 °C.
133
Monographie „Isoniazid“
Was versteht man unter „leicht löslich“ im Sinne der Ph. Eur.? Worauf ist die gute Wasserlöslichkeit zurückzuführen?
„Leicht löslich“ bedeutet nach Ph. Eur., dass sich ein Masseteil Substanz in 1-10 Teilen Volumen Lösungsmittel (in diesem Fall Wasser) löst. Isoniazid ist aufgrund der Hydrazid-Struktur gut wasserlöslich; die NH-Gruppen sind polar und es können sich Wasserstoffbrückenbindungen bilden.
134
Monographie „Isoniazid“
Unter welchen Bedingungen dürfen die Prüfungen auf Identität der Reihe 2: A, C nur durchgeführt werden?
Die Prüfungen der Reihe 2 dürfen nur durchgeführt werden, wenn für die zu prüfende Substanz ein Prüfzertifikat vorliegt.
135
Monographie „Isoniazid“ des Europäischen Arzneibuchs
Identitätsprüfung C: Formulieren Sie die Struktur des sich bildenden Reaktionsproduktes!
136
Monographie „Isoniazid“ des Europäischen Arzneibuchs
Beurteilen Sie die Aussagekraft der Identitätsprüfung C!
137
Monographie „Isoniazid“
Weshalb ist für die Bereitung der Prüflösung kohlendioxidfreies Wasser R zu verwenden?
138
Monographie „Isoniazid“
Reinheit
139
Monographie „Isoniazid“
Welchem Zweck dient die Bestimmung der Sulfatasche?
Mit der Bestimmung der Sulfatasche werden anorganische Verunreinigungen in organischen Reinsubstanzen erfasst.
140
Monographie „Isoniazid“ des Europäischen Arzneibuchs
Formulieren Sie die Umsetzungsgleichung der Gehaltsbestimmung (ohne Indikatorreaktion)!
141
Monographie „Isoniazid“ des Europäischen Arzneibuchs
Worauf ist die Entfärbung des Indikators zurückzuführen?
Der Indikator Methylrot wird irreversibel zerstört.
(Auflösung Doppelbindung)
142
Was sagt das "Qualitätsminderungsverbot" für Arzneimittel nach Par. 8 Arzneimittelgesetz?
Weshalb dürfen auch perfekt gefälschte Arzneimittel nicht in den Verkehr gebracht werden?
Qualitätsminderungsverbot:
Im Arzneimittelgesetz heißt es: Par. 8 "Es ist verboten, Arzneimittel oder Wirkstoffe herzustellen oder in den Verkehr zu bringen, die
1. durch Abweichung von den anerkannten pharmazeutischen Regeln in ihrer Qualität nicht unerheblich gemindert sind..."
Eine Qualitätsminderung ist dann nicht unerheblich, wenn die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Arzneimittels so herabgesetzt ist, dass die vorgesehene Zweckbestimmung und Sicherheit unter Berücksichtigung der vorgesehenen Art der Anwendung nicht erwartet werden kann.
Verbot des in Verkehr Bringens gefälschter Arzneimittel:
Im Arzneimittelgesetz Par.8 heißt es weiter: "Es ist verboten, Arzneimittel oder Wirkstoffe in den Verkehr zu bringen, die ... hinsichtlich ihrer Identität oder Herkunft falsch gekennzeichnet sind (gefälschte Arzneimittel, gefälschte Wirkstoffe)..."
Für diese Arzneimittel - auch wenn sie perfekt gefälscht sind - wurde der erforderliche Nachweis der pharmazeutischen Qualität, Unbedenklichkeit und Wirksamkeit (Beschaffenheit des Zulassungsmuster) gegenüber der Zulassungsbehörde nicht erbracht. Sie sind deshalb nicht verkehrsfähig.
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Monographie Isoniazid
Berechnung Grenzgehalt verwandte Substanzen
RL: 1,0 g/10 ml --\> davon 0,2 ml: 10 ml = 1 g--\> 0,2 ml = 0,02 g
0,02 g auf 100 ml, davon 5 mikroliter = 1 mikrogramm
UL: 1g / 10 ml --\> 5 mikroliter = 5 mikrogramm
500 mikrogramm = 100% --\> 1 mikrogramm= 0,2%
