Introducción al Diseño de Fármacos Asistido por Computadora Flashcards
Etapas del desarrollo de un fármaco
Descubrimiento del fármaco
Desarrollo preclínico
Desarrollo clínico
Aprobación por las autoridades sanitarias
Fase IV
Descubrimiento del fármaco
Selección de la diana
Busqueda de la molécula de partida
Optimización de la molécula de partida
Evaluación de características farmacológicas
Desarrollo preclínico
Farmacocinética (prueba con animales)
Toxicología a cortoplazo
Formulación
Síntesis a gran escala
Desarollo clínico
Contiene Fase 1, 2 y 3
Fase 1
Farmacocinética (ADME), tolerabilidad, efectos secundarias en voluntarios sanos.
Fase 2
Ensayos a pequeña escala en pacientes para valorar eficacia y dosis. Estudios toxicológicos a largo plazo
Fase 3
Ensayos clínicos controlados a gran escala
Fase IV
Vigilancia tras la comercialización
Diana
El proceso de enzima-sustrato.
Hits
Molécula que muestra actividad biológica en un ensayo dado
Métodos para la busqueda de la molécula de partida
Métodos tradicionales y ensayos biológicos
u otras estrategias con ensayos de alto rendimiento
Métodos tradicionales
Síntesis orgánica
Productos naturales
Otras estrategias
Química combinatoria
Métodos computacionales
Química combinatoria
Sintesis de una gran cantidad de compuesto estructuralmente relacionados mediante la combinación sistemática de estructuras más pequeñas
High throghput screening (HTS) Cribado de alto rendimiento
Es el proceso de probar compuestos químicos y otras sustancias para observar su interacción con materiales biológicos. El equipo de laboratorio puede analizar muchas muestras diferentes a la vez, con el objetivo de encontrar una reacción para estudiar más a fondo.
Diseño de fármacos asistidos por computadora
Aplicación de procesos realizados por las computadores para relacionar la actividad biológica de un compuestos con su estructura química
Como se divide el CADD
-CADD basado en estructura
-CADD basado en ligando
Entre las opciones que hay ¿Cómo se elige la más adecuada?
Considerando que el enfoque debe ser basado en la resolución de un problema y no en la aplicación de una técnica
Polifarmacología
Un fármaco puede modular múltiples blancos terapéuticos haciendo que su efecto terapéutico sea mayor que al modular uno solo de los blancos
¿Cuál etapa es la apropiada para acortar el desarrollo de un fármaco?
El desarrollo clínico
El reproposicionamiento de fármacos fue una de las estrategias utilizadas contra el COVID ¿A que se refiere esto?
Se hizo uso de la polifarmacología para poder encontrar nuevos compuestos que puedan ir contra el COVID
¿Por qué se suele utilizar DIFAC?
-Disminuir el número de experimentos
-Disminuir los costos asociados
-Priorizar la realización de experimentos
¿Qué otras disciplinas son parte de DIFAC?
Modelado molecular, quimioinformática, bioinformática, química teórica
Nombra alguna de las herramientas útiles para el descubrimiento de fármacos
DiFAC
Farmacología
Química combinatoria
HTS
¿En qué se basan los métodos basados en la estructura del receptor?
Conocer donde se puede unir una molécula pequeña
Menciona los tres métodos usados en el método basado en la estructura del receptor
Acoplamiento molecular
Modelado de farmacóforo
Diseño de novo
Acoplamiento molecular
Modelar el proceso de reconocimiento molecular entre una molécula pequeña y una macromolécula biológica para poder predecir su modo de unión y afinidad
¿Qué se debe considerar en el acoplamiento molecular?
Modelar las conformaciones de los ligandos
Modelar conformaciones del receptor
Modelar la interacción entre ellas (Función de evaluación)
Implementar un algoritmo para encontrar la mejor solución posible
farmacóforo
Conjutno de rasgos estructurales en una molécula que es reconocido por un receptor y responsable de la actividad biológica de esa molécula
Aspectos a considerar del modelado de farmacóforo
Un sitio de unión puede dar lugar a múltiples farmacóforos
Modelar conformaciones de los ligandos (moléculas pequeñas)
Evaluar el ajuste del ligando al farmacóforo
Diseño de novo
Diseño de moléculas de cero, para esto es necesario concoer el sitio de unión
¿Cuáles son los métodos utilizados para el diseño de novo?
Cambiar el grupo R, crecimiento, unión, evolución, con una plantilla o síntesis
Aspectos a considerar en el diseño de novo
La factibilidad sintética de los compuestos no está garantizada
La diversidad de los compuestos está limitada por los fragmentos iniciales y las reglas de combinación usadas
Propiedades fisicoquímicas desconocidas
Métodos basados en la estructura del ligando
Se necesita conocer la estructura de al menos un ligando con actividad.
Menciona los métodos basados en la estructura del ligando
Similitud molecular, modelado de farmacóforo, diseño de novo, QSAR
Similitud molecular
Moleculas similares tendrán propiedades similares. Se tiene un ligando específico y una serie de compuestos (base de datos molecular), se ordenan de mayor a menor y los que se parezcan más son los primeros en hacer las pruebas
Aspectos a considerar de similitud molecular
-Depende de la representación empleada
-Depende del método de comparación
-La diversidad de las moléculas seleccionada no suele ser muy grande
Modelado de farmacóforo en ligandos, aspectos a considerar
-Generar hipótesis sobre los modos de unión de los ligandos
-Suponer que distintos ligandos actúan sobre el mismo sitio de unión
-Múltiples farmacóforos posibles
Diseño de novo en ligandos
Para hacerlo se necesita conocer al menos un ligando con actividad, y se realiza una retrosíntesis
Aspectos a considerar del diseño de novo
-Modo de unión desconocido
-La diversidad de los compuestos esta limitada por los fragmentos iniciales y las reglas de combinación usadas
-Propiedades fisicoquímicas desconocidas
Relaciones cuantitativas estructura-actividad (QSAR)
Construcción de un modelo de regresión que establezca la relación entre la estructura de las moléculas con actividad biológica conocida y la actividad experimental de las mismas
Aspectos a considerar de QSAR
-Dependientes de la descripción de las moléculas
-Dominio de aplicación limitado
-NO es exacto aunque es un método cuantitativo
