Innate immuniteit Flashcards
PAMPs
= Pathogen associated molecular patterns
Exogene signalen geproduceerd door indringende microorganismen.
Herkend door PRRs op Sentinelcellen.
DAMPs
= Damage associated molecular patterns
Endogene signalen geproduceerd door dode en stervende cellen en door gestimuleerde sentinelcellen.
Herkend door PRRs op Sentinelcellen
Directe antimicrobiële functie. Activeren innate immuunsysteem.
Extracellulair = BW-componenten Intracellulair = eiwitten en moleculen die normaal intracellulair voorkomen --> bij beschadiging extracellulair. Voorbeeld HMGB1
PRRs
= Pattern recognition receptors
4 typen:
- Membraangebonden: op het oppervlak van Sentinelcellen
- In vesikels: herkennen gefagocyteerde en behandelde pathogenen
- Cytoplasmatisch
- Opgelost: niet geassocieerd met cellen
Belangrijke PRRs:
- TLRs: membraangebonden of intracellulair
- RIG-1-like receptors (RLRs)
- NOD-like receptors (NLRs)
- C-type lectin receptors
TLRs
Examenvraag: Wat zijn TLRs? Geef een aantal concrete voorbeelden en wat ze specifiek herkennen.
= Toll-like receptors
Type van PRR op oppervlak van sentinel cellen, maar ook intracellulair.
Membraangebonden TLRs:
- 1 > bacteriën: triacyl lipoproteïnen
- 2 > bacteriën, virussen en parasieten: lipoproteïnen
- 4 > bacteriën en virussen: lipopolysachariden
- 5 > bacteriën: flagelline
- 6 > bacteriën en virussen: diacyl lipoproteïnen
- 11 > protozoa: toxoplasma profilin-like molecule
Intracellulair TLRs:
- 3 > virussen: dsRNA
- 7 en 8 > virussen en bacteriën: enkelstrengig RNA
- 9 > virussen, bacteriën en protozoa: CpG DNA en dsDNA
RIG-1-like receptors (RLRs)
Type van PRR
Herkennen dsRNA van virussen.
Activeert interferon.
NOD-like receptors (NLRs)
Type van PRR
Herkennen pathogenen in cytosol. Werken samen met TLRs om immuunreactie te activeren.
NOD1 herkent peptidoglycanen van bacteriën
NOD2 herkent muramyl dipeptide en fungeert als algemene sensor voor intracellulaire bacteriën
C-type lectin receptors
Type van PRR
Herkennen carbohydraten op bacteriën, fungi en virussen.
Microbiële PAMPs
- Bacterieel lipopolysacharide: herkend door TLR4, maar alleen activatie van macrofaag als 3 andere eiwitten zijn gebonden. Activeert macrofaag en triggert cytokine productie
- Bacteriële peptidoglycanen: polymeren van N-acetyl glucosamine en N-acetyl muraminic acid. Herkend door verschillende PRRs, waaronder peptidoglycaan-recognition proteïns (PGRPs). Activeert productie van proinflammatoire en antimicrobiele peptiden
- Bacterieel DNA: herkend door TLR9 door aanwezigheid unmethylated CpG en deoxyguanoside nucleotiden. Activeert productie van cytokines (TNFalfa, IL6 en IL12)
- Virale nucleïnezuren
HMGB1
= High mobility group box protein 1
Belangrijke intracellulaire DAMP. Komt vrij uit kapotte cellen en gesecreteerd door geactiveerde macrofagen.
Fysiologische functie: opvouwen DNA.
Extracellulair herkend door TLR2 en 4, waardoor versterking inflammatie
Sentinel cellen
Functie = herkennen van en reageren op pathogenen.
= macrofagen, dendritische cellen, mast cellen, epitheelcellen, endotheelcellen en fibroblasten.
Bevatten meerdere PRRs waardoor snelle reactie op PAMPs en DAMPs.
Mediator moleculen
= cytokines, chemokines, inflammatie moleculen, antimicrobiële moleculen.
Vrijgesteld door geactiveerde sentinel cellen.
Cytokines
TNFalfa, IL1, IL6
TNFalfa
= Tumor necrosis factor alfa
Type van cytokine
Geproduceerd door gestimuleerde sentinel, endotheel, T, B cellen en fibroblasten.
Functies:
- Triggert vrijstelling chemokines en cytokines door nabijgelegen cellen
- Promoot aanhechting, migratie, aantrekking en activatie van leukocyten
- Triggert verandering in endotheel. lokaal: roodheid en zwelling. circulerend: inductie van microvascuaire trombose en lekken van capillairen.
- Stimuleert neutrofielen tot doden van microben + aantrekking naar geinfecteerde weefsels
- Overgang van innate naar adaptief faciliteren door stimulatie van antigen-presentatie en T-cel activatie
EXAMENVRAAG: Geef 4 mogelijke effecten van TNFalfa en bespreek de cellen die TNFalfa produceren
IL-1
Type van proinflammatoire cytokines.
Functies:
- Dood tumorcellen
- Hersenen Geeft depressief gevoel
- Promoot inflammatie
- Bloedvloei: Stimuleert IFNgamma synthese en integrine expressie
- Celgroei: Stimuleert groei van fibroblasten, keratinocyten, mesangeale cellen en gladde spiercellen in bloedvaten
- Leukocyten: Stimuleert Th2 cel cytokine productie, degranulatie van eosinofielen en basofielen
IL-6
Type van cytokine
Getriggerd door bacteriële endotoxines, IL-1 en TNFalfa.
Geproduceerd door macrofagen, T- en mast cellen.
Effect op inflammatie en adaptief immuunstelsel.
Chemokines
Kleine chemotactische cytokines. Bouwen concentratiegradiënt op.
Geproduceerd door sentinel cellen.
Inflammatoire/ vasoactieve moleculen
NOS2 en COX2 werken vasodilaterend en werken in op pathogenen.
Antimicrobiële moleculen
- Antimicrobiële peptiden; defensines, cathelicidines, serprocidine, granulysines, BPIs en calprotectines.
- Lysosomen
- Complement
Werking/migratie neutrofielen
Neutrofielen opgeslagen in lever, milt, longen en beenmerg. Vrijstelling tijdens bacteriële infectie.
- Endotheel cellen tonen P-selectine (CD62P) op membraan in aanwezigheid van LPS of DAMPs. L-selectine wordt getoond op membraan van neutrofielen en kan binden aan P-selectine.
- Neutrofielen gaan rollen tegen endotheel tot ze stil staan.
- Endotheel cellen stimuleren (dmv PAF) neutrofielen tot presentatie van (LFA-1), wat kan binden aan ICAM-1 op endotheelcellen
- Migratie door endotheel o.i.v. chemokines; Productie proteasen door neutrofielen om door endotheel te komen
- Kruipen naar microben
- Fagocyteren en vernietigen microbe.
Fagocytose
5 stappen:
- Activatie van neutrofielen door binding aan endotheel en stimulatie door TNFalfa, CXCL8 of C5a. neutrofiel secreteert elastase, defensines en oxidanten
- Chemotaxis via concentratiegradient van chemoattractanten (C5a, fibrinopeptide B, waterstofperoxide, chemokines, leukotriene B4)
- Aanhechting aan microbe, welke is geopsoniseerd door opsonines (mannose binding lectin, complement onderdelen, antilichamen)
- Opname: Lamellipod wikkelt rond microbe –> fagocyteert
- Vernietiging: productie oxidanten door activatie van NOX en fusie van vesikels met lytische enzymen en antimicrobiele peptiden tot fagolysosoom –> vrijstelling elastase en cathepsine G –> verteren bacteriele celmembraan
